Kronični hepatitis

Kronični hepatitis je polietiološki difuzni vnetni proces v jetrih, ki traja več kot 6 mesecev (Priporočila Evropskega (Rim, 1988) in Svetovnega (Los Angeles, 1994) kongresa gastroenterologov). Za razliko od ciroze jeter kronični hepatitis ne moti arhitekture jeter.

Glavni vzroki so virusni hepatitis B ali C, avtoimunski procesi (avtoimunski hepatitis) in zdravila. Mnogi bolniki nimajo anamneze akutnega hepatitisa, prvi znak kroničnega hepatitisa pa je asimptomatsko zvišanje ravni aminotransferaze. Pri nekaterih bolnikih je prva manifestacija bolezni ciroza jeter ali njeni zapleti (npr. portalna hipertenzija). Za potrditev diagnoze, razvrstitev in določitev resnosti procesa je potrebna biopsija jeter.

Terapija je usmerjena v zdravljenje zapletov in osnovnega vzroka (npr. glukokortikoidi za avtoimunski hepatitis, protivirusno zdravljenje za virusni hepatitis). Presaditev jeter je običajno indicirana v končni fazi bolezni.

Kronični hepatitis je razširjena bolezen. Po podatkih A. F. Blugerja in N. Novitskega (1984) je prevalenca kroničnega hepatitisa 50–60 bolnikov na 100.000 prebivalcev.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Kaj povzroča kronični hepatitis?

Kronični hepatitis je na splošno opredeljen kot bolezen, ki traja več kot 6 mesecev, čeprav je ta časovni okvir poljuben. Virus hepatitisa B (HBV) in virus hepatitisa C (HCV) sta najpogostejša vzroka kroničnega hepatitisa; 5–10 % okužb s HBV (s sočasno okužbo s hepatitisom D ali brez nje) in približno 75 % okužb s HCV postane kroničnih. Virusi hepatitisa A in E ne povzročajo kroničnega hepatitisa. Čeprav mehanizem za razvoj kroničnosti ni povsem razumljen, je poškodba jeter predvsem posledica imunskega odziva telesa na okužbo.

Mnogi primeri so idiopatski. Visok odstotek primerov idiopatskega kroničnega hepatitisa ima izrazite značilnosti imunske poškodbe jetrnih celic (avtoimunski hepatitis), vključno s prisotnostjo seroloških imunskih markerjev; povezavo s haplotipi antigena histokompatibilnosti, značilnimi za avtoimunske bolezni (npr. HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4); prevlado limfocitov T in plazemskih celic v histoloških preparatih jetrnih lezij; oslabljeno celično imunost in imunoregulacijsko funkcijo v študijah in vitro; povezavo z drugimi avtoimunskimi boleznimi (npr. revmatoidni artritis, avtoimunska hemolitična anemija, proliferativni glomerulonefritis) in pozitivnim odzivom na zdravljenje z glukokortikoidi ali imunosupresivi. Včasih ima kronični hepatitis manifestacije tako avtoimunskega hepatitisa kot druge kronične jetrne bolezni (npr. primarna biliarna ciroza, kronični virusni hepatitis). Ta stanja se imenujejo sindromi prekrivanja.

Številna zdravila, vključno z izoniazidom, metildopo, nitrofurani in včasih paracetamolom, lahko povzročijo kronični hepatitis. Mehanizem hepatitisa je odvisen od zdravila in lahko vključuje spremenjen imunski odziv, nastanek citotoksičnih intermediatov ali genetsko določene presnovne motnje.

Drugi vzroki za kronični hepatitis vključujejo alkoholni hepatitis in nealkoholni steatohepatitis. Redkeje kronični hepatitis povzroča pomanjkanje alfa _1- antitripsina ali Wilsonova bolezen.

Prej je bil kronični hepatitis razvrščen na podlagi histoloških značilnosti in je vključeval kronični perzistentni hepatitis, kronični lobularni hepatitis in kronični aktivni hepatitis. Slednja razvrstitev upošteva etiologijo, intenzivnost vnetja in nekroze (resnost) ter stopnjo fibroze (stadij), določeno s histološkim pregledom. Vnetje in nekroza sta potencialno reverzibilna; fibroza je običajno ireverzibilna.

Vzroki kroničnega hepatitisa

Simptomi kroničnega hepatitisa

Klinične manifestacije so spremenljive. V približno tretjini primerov se razvijejo po akutnem hepatitisu, najpogosteje pa postopoma. Mnogi bolniki so asimptomatski, zlasti pri kronični okužbi s HCV. Pogosto se pojavijo znaki, kot so slabo počutje, anoreksija in utrujenost, včasih z nizko telesno temperaturo in nejasnim nelagodjem v zgornjem delu trebuha. Zlatenica je običajno odsotna. Pogosto, zlasti pri okužbi s HCV, so prve klinične manifestacije znaki kronične bolezni jeter (npr. splenomegalija, žilne pajke ali zvezde, palmarni eritem, bolečina na desni strani ). Nekateri bolniki s kroničnim hepatitisom lahko razvijejo holestazo. Pri avtoimunskem procesu, zlasti pri mladih ženskah, lahko manifestacije bolezni prizadenejo praktično kateri koli telesni sistem in vključujejo značilnosti, kot so akne, amenoreja, artralgija, ulcerozni kolitis, pljučna fibroza, tiroiditis, nefritis in hemolitična anemija.

Kronična okužba s HCV je včasih povezana z lichen planusom (Wilsonovim lišajem), mukokutanim vaskulitisom, glomerulonefritisom, porfirijo cutanea tarda in morebiti ne-Hodgkinovim B-celičnim limfomom. Približno 1 % bolnikov razvije krioglobulinemijo z utrujenostjo, mialgijami, artralgijami, nevropatijo, glomerulonefritisom in izpuščaji (urtikarija, purpura ali levkocitoklastični vaskulitis); asimptomatska krioglobulinemija je pogostejša.

Diagnoza kroničnega hepatitisa

Diagnozo je treba upoštevati pri bolnikih s podobnimi simptomi, naključnimi ugotovitvami povišanih aminotransferaz in anamnezo akutnega hepatitisa. Preiskave delovanja jeter (če še niso bile opravljene) morajo vključevati serumske vrednosti ALT in AST, alkalno fosfatazo in bilirubin. Povišane aminotransferaze so najbolj značilna laboratorijska ugotovitev. Čeprav se ravni encimov lahko razlikujejo, so običajno 100–500 ie/l. ALT je običajno višja od AST. Ravni aminotransferaze so lahko pri kroničnem hepatitisu normalne, če je bolezen stabilna, zlasti pri okužbi s HCV.

Alkalna fosfataza je običajno normalna ali rahlo povišana, občasno pa je lahko tudi izrazito povišana. Bilirubin je običajno normalen v blagih primerih in brez napredovanja bolezni. Vendar pa spremembe teh laboratorijskih preiskav niso specifične in so lahko posledica drugih bolezni, kot so alkoholna bolezen jeter, ponavljajoči se akutni virusni hepatitis in primarna biliarna ciroza.

Če rezultati laboratorijskih preiskav potrdijo klinične manifestacije hepatitisa, se opravijo serološki testi za viruse, da se izključi HBV in HCV. Če ti testi ne potrdijo virusne etiologije, so potrebni nadaljnji testi. Začetni testi vključujejo določanje ravni avtoprotiteles, imunoglobulinov in alfa1-antitripsina. Otroci in mladostniki se pregledajo na Wilsonovo bolezen z določanjem ravni ceruloplazmina. Povišani serumski imunoglobulini kažejo na kronični avtoimunski hepatitis, vendar niso dokončni. Avtoimunski hepatitis se običajno diagnosticira s prisotnostjo antinuklearnih protiteles (ANA) v titrih, večjih od 1:80 (pri odraslih) ali 1:20 (pri otrocih), protiteles proti gladkim mišicam ali protiteles proti jetrnim in ledvičnim mikrosomom tipa 1 (anti-LKMI).

Za razliko od akutnega hepatitisa je biopsija jeter potrebna, kadar obstaja sum na kronični hepatitis. Nekateri primeri kroničnega hepatitisa se lahko pojavijo le z blago hepatocelularno nekrozo in infiltracijo vnetnih celic, običajno na področju portalnih venul, z normalno acinarno arhitekturo in malo ali nič fibroze. Takšni primeri so redko klinično očitni in običajno ne napredujejo v cirozo. V hujših primerih biopsija običajno razkrije periportalno nekrozo z infiltracijo mononuklearnih celic, ki jo spremlja periportalna fibroza in proliferacija žolčevoda različne stopnje. Acinarna arhitektura je lahko popačena zaradi področij poškodbe in fibroze, včasih pa je očitna ciroza povezana z značilnostmi tekočega hepatitisa. Biopsija se opravi tudi za oceno resnosti in stadija bolezni.

V večini primerov specifičnega vzroka kroničnega hepatitisa ni mogoče ugotoviti z biopsijo, čeprav je primere zaradi okužbe s HBV mogoče razlikovati po prisotnosti hepatocitov z matiranim steklom in specifičnem obarvanju komponent HBV. Avtoimunski hepatitis ima običajno bolj izrazito limfocitno in plazemsko celično infiltracijo. Bolnike s histološkimi, ne pa serološkimi dokazi o kroničnem avtoimunskem hepatitisu je treba pregledati glede njegovih različnih različic; mnoge od teh lahko ustrezajo sindromom prekrivanja.

Za oceno resnosti procesa je treba izmeriti serumski albumin in PT; nizek albumin in podaljšan PT sta značilna za odpoved jeter. Če se pri kroničnem hepatitisu, zlasti pri kroničnem hepatitisu C, razvijejo simptomi ali znaki krioglobulinemije, je treba izmeriti raven krioglobulina in revmatoidnega faktorja; visoke ravni revmatoidnega faktorja in nizke ravni komplementa prav tako kažejo na krioglobulinemijo.

Bolniki s kroničnim hepatitisom B morajo vsako leto opraviti ultrazvočno preiskavo in testiranje serumskega alfa-fetoproteina za izključitev hepatocelularnega karcinoma, čeprav je stroškovna učinkovitost tega pristopa sporna. Bolnike s kroničnim hepatitisom C je treba presejati na HCC le, če se razvije ciroza.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Zdravljenje kroničnega hepatitisa

Cilj zdravljenja je zdravljenje zapletov (npr. ascitesa, encefalopatije) in osnovnega vzroka. Zdravila, ki lahko povzročajo hepatitis, je treba ukiniti. Zdraviti je treba osnovne bolezni, kot je Wilsonova bolezen. Pri kroničnem virusnem hepatitisu B je lahko koristna kontaktna profilaksa; glukokortikoidom in imunosupresivnim zdravilom se je treba izogibati, ker pospešujejo replikacijo virusa. Kontaktna profilaksa ni potrebna pri okužbi s HCV.

Zdravljenje avtoimunskega hepatitisa

Glukokortikoidi, z azatioprinom ali brez njega, podaljšajo preživetje bolnikov z avtoimunskim hepatitisom. Prednizolon se običajno daje v odmerku 30–40 mg peroralno enkrat na dan, nato pa se odmerek postopoma zmanjša na najnižji odmerek, ki vzdržuje aminotransferaze na normalni ali skoraj normalni ravni. Nekateri raziskovalci sočasno dajejo azatioprin v odmerku 1–1,5 mg/kg peroralno enkrat na dan; drugi dodajo azatioprin le, če nizek odmerek prednizolona ne vzdržuje supresije. Večina bolnikov potrebuje dolgotrajno zdravljenje z nizkimi odmerki. Presaditev jeter je indicirana le v zadnjih fazah bolezni.

Zdravljenje kroničnega hepatitisa B

Zdravljenje je indicirano pri HBeAg-pozitivnih bolnikih s povišanimi ravnmi aminotransferaze. Cilj terapije je odstraniti HBV DNA in pretvoriti bolnika iz HBeAg v anti-HBe; izguba serumskega HBsAg se pojavi pri približno 10 % bolnikov. Za zdravljenje se uporablja interferon (IFN, običajno IFN-a 2b) ali lamivudin.

Interferon se daje subkutano v odmerku 5 milijonov ie na dan ali 10 milijonov ie subkutano trikrat na teden 4 mesece. Pri približno 40 % bolnikov ta režim odpravi HBV DNA in povzroči serokonverzijo v anti-HBe; pozitiven učinek se običajno pokaže s prehodnim zvišanjem ravni aminotransferaze. Interferon se daje z injekcijo in ga bolniki pogosto slabo prenašajo. Prvih 1-2 odmerka povzročita gripi podoben sindrom. Kasneje lahko interferon povzroči utrujenost, slabo počutje, depresijo, zaviranje kostnega mozga in redko bakterijske okužbe ali avtoimunske motnje. Pri bolnikih z napredovalo cirozo lahko interferon pospeši razvoj odpovedi jeter, zato je ciroza kontraindikacija za njegovo uporabo. Druge kontraindikacije vključujejo odpoved ledvic, imunosupresijo, presaditev organov, citopenije in zlorabo substanc. Bolniki z okužbo s HBV in sočasno okužbo z virusom hepatitisa D se običajno slabo odzivajo na zdravljenje. Za razliko od kroničnega hepatitisa C uporaba pegiliranega interferona pri kroničnem hepatitisu B ni bila dobro raziskana, vendar se zdijo zgodnja poročila spodbudna.

Druga možnost je, da se lamivudin da peroralno v odmerku 100 mg enkrat na dan. Čeprav ima lamivudin za razliko od interferona malo stranskih učinkov, zahteva tudi dolgotrajno zdravljenje, pogosto več let. Lamivudin pri skoraj vseh bolnikih zniža raven HBV DNA in aminotransferaze, vendar se po prenehanju jemanja zdravila pred serokonverzijo iz HBeAg v anti-HBeg pojavi recidiv. Serokonverzija se pojavi pri približno 15–20 % bolnikov po enem letu zdravljenja, po 3 letih pa se poveča na približno 40 %. Razvoj odpornosti na zdravilo je pri dolgotrajnem zdravljenju pogost. Za razliko od interferona se lamivudin lahko daje bolnikom z napredovalo cirozo zaradi okužbe s HBV, saj ne izzove razvoja odpovedi jeter. Zdi se, da kombinacija interferona in lamivudina ni uspešnejša od zdravljenja z enim od obeh zdravil posebej.

Adefovir (za peroralno uporabo) bo verjetno postal standardno zdravilo za zdravljenje kroničnega hepatitisa B, vendar so potrebne nadaljnje raziskave. Na splošno je varen in odpornost se redko razvije.

Presaditev jeter pride v poštev le v zadnjih fazah bolezni jeter, ki jo povzroča HBV, vendar okužba agresivno napada presadek in je prognoza manj ugodna kot pri presaditvi jeter, opravljeni zaradi drugih indikacij. Dolgotrajno zdravljenje z lamivudinom po presaditvi izboljša izid.

Zdravljenje kroničnega hepatitisa C

Pri kroničnem hepatitisu C je zdravljenje indicirano, če so ravni aminotransferaze povišane in rezultati biopsije kažejo na aktiven vnetni proces z razvojem fibroze. Terapija je namenjena odpravi HCV RNA (trajni odziv), kar spremlja stalna normalizacija ravni aminotransferaze in zaustavitev histološkega napredovanja procesa.

Kombinirano zdravljenje s pegiliranim interferonom in ribavirinom daje boljše rezultate. Pegilirani interferon-2b v odmerku 1,5 mcg/kg subkutano enkrat na teden in pegilirani interferon-2a v odmerku 180 mcg subkutano enkrat na teden dajeta primerljive rezultate. Ribavirin se običajno daje v odmerku 500–600 mg peroralno dvakrat na dan, čeprav je lahko odmerek 400 mg dvakrat na dan zadosten za genotipa 2 in 3 virusa.

Genotip HCV in virusna obremenitev se določita pred zdravljenjem, saj vplivata na režim zdravljenja. Genotip 1 je najpogostejši in relativno odporen na zdravljenje. Kombinirano zdravljenje se daje 1 leto; trajen odziv opazimo pri približno 45–50 % bolnikov. Izidi so ugodnejši pri bolnikih z zgodnjo boleznijo in manj ugodni pri tistih z napredovalo cirozo. Virusno obremenitev HCV je treba določiti po 3 mesecih; če se raven RNA ne zmanjša za vsaj 2 logaritma v primerjavi z izhodiščem, se zdravljenje prekine.

Manj pogosta genotipa 2 in 3 sta lažje ozdravljiva. Kombinirano zdravljenje traja le 6 mesecev in pri približno 75 % bolnikov doseže popoln, trajen odziv. Daljše zdravljenje ne izboljša izidov.

Pri pegiliranem interferonu so neželeni učinki podobni tistim pri standardnem interferonu, vendar so lahko nekoliko manj hudi. Pri nekaterih bolnikih s hudimi neželenimi učinki je treba zdravljenje prekiniti. Zdravilo je treba uporabljati previdno in se ga ne sme uporabljati pri bolnikih z odvisnostjo od drog ali hudimi psihiatričnimi motnjami. Ribavirin se na splošno dobro prenaša, vendar pogosto povzroča hemolitično anemijo; odmerek je treba zmanjšati, če hemoglobin pade na manj kot 10 g/dl. Ribavirin je teratogen tako pri moških kot pri ženskah; bolniki morajo med zdravljenjem in 6 mesecev po zaključku zdravljenja uporabljati učinkovito kontracepcijo. Bolnikom, ki ne prenašajo ribavirina, je treba dati pegilirani interferon, vendar monoterapija z interferonom ni tako učinkovita kot kombinirana terapija. Monoterapija z ribavirinom nima učinka.

V večini transplantacijskih centrov je najpogostejša indikacija za presaditev jeter pri odraslih bolnikih progresivna ciroza zaradi okužbe s HCV. Čeprav se okužba s HCV v presadku ponovi, je potek okužbe običajno dolgotrajen in dolgoročno preživetje je relativno visoko.

Prognoza kroničnega hepatitisa

Prognoza je zelo spremenljiva. Kronični hepatitis, ki ga povzročijo zdravila, se pogosto popolnoma pozdravi po prekinitvi zdravljenja. Nezdravljeni primeri zaradi okužbe s HBV se lahko pozdravijo (redko), hitro napredujejo ali pa počasi napredujejo v desetletju do ciroze. Odprava bolezni se pogosto začne s prehodnim poslabšanjem bolezni in povzroči serokonverzijo HBeAg v anti-HBe. Sočasna okužba s HDV povzroči najhujšo obliko kroničnega hepatitisa B; brez zdravljenja se ciroza razvije pri 70 % bolnikov. Nezdravljen kronični hepatitis C napreduje v cirozo pri 20–30 % bolnikov, čeprav lahko ta proces traja desetletja. Kronični avtoimunski hepatitis je običajno ozdravljiv, vendar občasno vodi do progresivne fibroze in pogosto do ciroze.

Kronični hepatitis B poveča tveganje za razvoj hepatocelularnega karcinoma; tveganje se poveča tudi pri kroničnem hepatitisu C, vendar le, če se razvije ciroza jeter.