Bolezen Wilson-Conovalov - Zdravljenje

Zdravilo izbire za zdravljenje Wilson-Konovalove bolezni je penicilamin. Veže baker in poveča njegovo dnevno izločanje z urinom na 1000–3000 mcg. Zdravljenje se začne s peroralnim dajanjem penicilamin hidroklorida v odmerku 1,5 g/dan v 4 odmerkih pred obroki. Izboljšanje se razvija počasi; potrebno je vsaj 6 mesecev neprekinjenega jemanja zdravila v tem odmerku. Če ni izboljšanja, se lahko odmerek poveča na 2 g/dan. Pri 25 % bolnikov z okvaro osrednjega živčevja se lahko stanje sprva poslabša in šele nato se pojavijo znaki izboljšanja. Kayser-Fleischerjev obroč se zmanjša ali izgine. Govor postane jasnejši, tremor in okorelost se zmanjšata. Duševno stanje se normalizira. Rokopis se obnovi, kar je dober prognostični znak. Izboljšajo se biokemični parametri delovanja jeter. Biopsija razkrije zmanjšanje aktivnosti ciroze. Izboljšanja ni opaziti v primeru nepopravljive poškodbe tkiva, ki se je razvila pred začetkom zdravljenja, ali če bolnik ne upošteva priporočenega režima zdravljenja. Neučinkovitost zdravljenja je mogoče oceniti šele po 2 letih rednega jemanja optimalnih odmerkov zdravila. To je minimalno obdobje, potrebno za ustrezno začetno zdravljenje.

Učinkovitost takšne terapije se ocenjuje po izboljšanju klinične slike, znižanju ravni prostega bakra v serumu pod 1,58 μmol/l (10 μg%) (skupna količina bakra v serumu minus količina bakra, vezanega na ceruloplazmin) in znižanju vsebnosti bakra v telesnih tkivih, kar se ocenjuje po zmanjšanju njegovega dnevnega izločanja z urinom na 500 μg ali manj. Podatki o tem, ali se vsebnost bakra v jetrih zniža na normalne vrednosti, so protislovni, če pa se to zgodi, je to šele po več letih zdravljenja. Natančna določitev vsebnosti bakra je težka, ker je neenakomerno porazdeljen v jetrih. Če so rezultati začetnega zdravljenja pozitivni, se odmerek penicilamina zmanjša na 0,75–1 g/dan. Za presojo trajnosti doseženega izboljšanja je pri bolnikih z dobrim odzivom na zdravljenje potrebno redno določati raven prostega bakra v serumu in dnevno izločanje bakra z urinom. Prekinitev zdravljenja s penicilaminom lahko povzroči poslabšanje bolezni s fulminantnim potekom.

Zdravljenje Wilsonove bolezni

• Začetni odmerek penicilamina 1,5 g/dan
• Spremljanje kliničnega poteka, ravni prostega bakra v serumu, ravni bakra v urinu
• Vzdrževalno zdravljenje: zmanjšajte odmerek na 0,75–1 g/dan

Neželeni učinki zdravljenja Wilsonove bolezni s penicilaminom se pojavijo pri približno 20 % bolnikov. Pojavijo se lahko v prvih nekaj tednih zdravljenja kot alergijska reakcija z vročino in izpuščajem, levkopenijo, trombocitopenijo in limfadenopatijo. Ti učinki izginejo po prekinitvi zdravljenja s penicilaminom. Po odpravi alergijske reakcije se penicilamin lahko ponovno uvede v postopoma naraščajočih odmerkih v kombinaciji s prednizolonom. Prednizolon se postopoma ukine po približno 2 tednih. Poleg tega lahko penicilamin povzroči tudi proteinurijo in lupusu podoben sindrom. Lahko se razvije serpiginozna perforirajoča elastoza in ohlapnost kože (prezgodnje staranje kože). Slednji zaplet je odvisen od odmerka zdravila, zato dolgotrajno zdravljenje z odmerki, ki presegajo 1 g/dan, ni priporočljivo. Če se razvijejo hudi ali vztrajni neželeni učinki penicilamina, ga nadomestimo z drugim kelatorjem bakra, trientinom.

Število levkocitov in trombocitov v prvih dveh mesecih zdravljenja s penicilaminom se določa 2-krat na teden, nato 6 mesecev enkrat na mesec; nato se lahko študija izvaja manj pogosto. Hkrati se proteinurija preučuje po isti shemi. Klinične manifestacije pomanjkanja piridoksina med zdravljenjem s penicilaminom so, čeprav teoretično možne, izjemno redke. Pri predpisovanju velikih odmerkov penicilamina se lahko zdravljenju doda piridoksin.

Če zdravljenje s penicilaminom ni mogoče, se uporabi trientin (tetraetilentetramin hidroklorid), ki je pri odstranjevanju bakra z urinom manj učinkovit kot penicilamin, vendar zagotavlja klinični učinek.

Absorpcijo bakra v prebavilih zavira cink, ki se daje v obliki acetata 50 mg 3-krat na dan med obroki. Kljub nabranim izkušnjam njegova klinična učinkovitost in vrednost pri dolgotrajnem zdravljenju nista bili dovolj raziskani. Možni so neželeni učinki, vključno s prebavnimi motnjami, vendar ti učinki niso tako izraziti kot pri penicilaminu. To zdravilo se sme uporabljati le, če je dolgotrajna uporaba penicilamina neučinkovita ali če so se med zdravljenjem s penicilaminom in trientinom v anamnezi pojavili neželeni učinki.

Fizioterapija se lahko uporablja za obnovitev hoje, pisnih sposobnosti in splošne motorične aktivnosti.

Čeprav dieta z nizko vsebnostjo bakra ni nujna, se morate vseeno izogibati živilom z visoko vsebnostjo bakra (čokolada, arašidi, gobe, jetra, školjke).

Načela zdravljenja Wilson-Konovalove bolezni

Ko je diagnoza postavljena, je treba bolniku predpisati zdravilo za zniževanje bakra. Poleg tega se mora bolnik izogibati hrani z visoko vsebnostjo bakra, kot so rdeče meso, jetra, čokolada, oreški, gobe in školjke. Pomembno je preverjati vsebnost bakra v bolnikovem primarnem viru vode. Bolnike je treba v prvih mesecih zdravljenja redno spremljati, da se odkrijejo neželeni učinki zdravila ali poslabšanje simptomov. Za odstranjevanje bakra iz telesa se najpogosteje uporablja D-penicilamin. Zdravljenje se pogosto začne z odmerkom 250 mg štirikrat na dan. Vendar pa se v 10–30 % primerov pri bolnikih, ki razvijejo nevrološke manifestacije, stanje v prvih nekaj mesecih zdravljenja poslabša. To poslabšanje je lahko posledica začetnega zvišanja ravni bakra v serumu zaradi mobilizacije zalog bakra v jetrih in perifernih tkivih, kar lahko povzroči dodatno poškodbo možganov. Zato je zdravljenje najbolje začeti z nižjim odmerkom D-penicilamina – 250 mg 1–2-krat na dan pod nadzorom vsebnosti prostega bakra v serumu in dnevnega izločanja bakra z urinom. Zdravilo je treba jemati 30–60 minut pred obroki. Dnevno izločanje bakra z urinom je treba vzdrževati na ravni 125 mcg. Nato se odmerek D-penicilamina poveča na 1 g/dan, takoj ko se raven prostega bakra v serumu in dnevno izločanje bakra z urinom začneta zmanjševati. Med zdravljenjem je treba redno spremljati vsebnost bakra in ceruloplazmina v serumu ter dnevno izločanje bakra z urinom (za preverjanje rednosti jemanja zdravila s strani bolnika). Za oceno učinkovitosti zdravljenja se opravi letni pregled roženice s špranjsko svetilko.

Ker je za D-penicilamin značilna visoka pogostost neželenih učinkov, je treba v prvem mesecu 2-3-krat na teden opraviti klinične krvne preiskave, vključno s številom retikulocitov, številom belih krvničk, številom trombocitov, in vsaj enkrat na teden - analizo urina. D-penicilamin lahko povzroči lupusni sindrom, dermatitis, stomatitis, limfadenopatijo, trombocitopenijo, agranulocitozo in druge zaplete.

Za odstranjevanje odvečnega bakra iz telesa se uporabljata tudi britanski anti-lewisit, trietilen-tetramin (trien, trientin), za omejitev vnosa bakra v telo pa cinkovi pripravki. Odmerjanje triena je običajno 1-1,5 g/dan. Spremljanje med zdravljenjem s trienom se izvaja na enak način kot pri jemanju D-penicilamina. Zdravilo lahko povzroči disfunkcijo ledvic, zaviranje delovanja kostnega mozga, dermatološke zaplete.

Cinkov acetat (150 mg/dan) se še posebej pogosto uporablja v primerih intolerance na D-penicilamin ali trien. Cinkov acetat se dobro prenaša, redko povzroča neželene učinke in je učinkovit kot vzdrževalno zdravljenje, vendar se ne priporoča za začetno zdravljenje. Vendar pa lahko cinkov acetat povzroči draženje želodca, zaradi česar je včasih treba to zdravilo opustiti. Mehanizem delovanja cinkovih pripravkov je povezan z indukcijo metalotioneina v jetrih, ki v tankem črevesu tvori kelate z bakrom, ki prihaja iz hrane ali žolča, poveča izločanje bakra z blatom in s tem zmanjša stopnjo njegove absorpcije.

Tetratiomolibdat se uporablja tudi za začetno zdravljenje bolnikov s hudimi nevrološkimi ali duševnimi motnjami. Za razliko od D-penicilamina ne predstavlja tveganja za poslabšanje simptomov. Tetratiomolibdat blokira absorpcijo bakra v črevesju (če ga zaužijemo s hrano) in ko prodre v kri, z bakrom tvori netoksičen kompleks, s katerim se izloči iz telesa.

Kljub optimalnemu zdravljenju imajo mnogi bolniki še vedno nevrološke motnje, kot so dizartrija, distonija, parkinsonizem, horeja ali kombinacija teh. Simptomatsko zdravljenje je v teh primerih enako kot pri primarnih ekstrapiramidnih motnjah.

Presaditev jeter je indicirana pri fulminantni obliki Wilsonove bolezni (ki običajno vodi v smrt bolnikov), v primeru neučinkovitosti 2-3 mesecev zdravljenja s penicilaminom pri mladih bolnikih z jetrno cirozo s hudo hepatocelularno odpovedjo ali v primeru razvoja hude jetrne odpovedi s hemolizo po spontani prekinitvi zdravljenja. Preživetje ob koncu prvega leta po presaditvi jeter je 79 %. Pri nekaterih, vendar ne pri vseh bolnikih, se resnost nevroloških motenj zmanjša. Presaditev odpravi presnovno okvaro, lokalizirano v jetrih. Pred presaditvijo jeter lahko ledvično odpoved zdravimo s postdilucijsko in kontinuirano arteriovensko hemofiltracijo, ki odstrani velike količine bakra v kompleksih s penicilaminom.