Nevroleptiki ali antipsihotiki

Antipsihotiki (nevroleptiki) so razred psihotropnih zdravil, ki se uporabljajo predvsem za zdravljenje shizofrenije. Trenutno je običajno razlikovati med dvema skupinama (ali kategorijama) zdravil: tipičnimi in atipičnimi antipsihotiki. Spodaj so navedene informacije o farmakoloških lastnostih, indikacijah za uporabo in stranskih učinkih zdravljenja za vsako od teh skupin zdravil.

[ 1 ], [ 2 ]

Indikacije za uporabo tipičnih antipsihotikov

Trenutno so glavne indikacije za predpisovanje tradicionalnih nevroleptikov, v skladu s priporočili avtoritativnih raziskovalcev na področju psihofarmakoterapije, naslednje.

• Lajšanje psihomotorične vznemirjenosti in vedenjskih motenj, ki jih povzročajo hudi psihotični simptomi. V teh primerih je indicirana uporaba peroralnih ali parenteralnih oblik zdravil z antipsihotičnim delovanjem, tako globalnih (klopromazin, levomepromazin, tioproperazin, zuklopentiksol) kot selektivnih - v obliki učinka na halucinometrično-paranoidne motnje (haloperidol, trifluoperazin).
• Protirecidivna (preventivna) terapija. V ta namen se predpisujejo depo oblike zdravil, zlasti pri bolnikih s slabo komplianco pri jemanju zdravil (haloperidol dekanoat, podaljšana oblika flupentiksola), ali majhni ali srednji odmerki zdravil za doseganje dezinhibitornega (antinegativnega) učinka, izmed tistih zdravil, katerih visoki odmerki se uporabljajo za lajšanje akutnih psihotičnih motenj (flupentiksol, zuklopentiksol). Pri tej vrsti terapije je priporočljivo tudi predpisati tako imenovane majhne nevroleptike (tioridazin, klorprotiksen, sulpirid), katerih psihotropno delovanje sestoji iz vpliva na manifestacije depresivnega pola in nespečnih motenj.
• Premagovanje terapevtske odpornosti na atipične antipsihotike pri zdravljenju akutnih psihotičnih stanj. V ta namen se običajno uporabljajo parenteralne oblike tradicionalnih antipsihotikov z globalnim (klorpromazin, levomepromazin itd.) in selektivnim (haloperidol) antipsihotičnim delovanjem.

Ta zdravila povzročajo različne neželene učinke, katerih narava je odvisna od značilnosti farmakološkega profila posameznega zdravila. Antipsihotiki z izrazitejšim holinolitičnim učinkom pogosteje povzročajo motnje akomodacije, zaprtje, suha usta in zastajanje urina. Sedativni učinek je bolj značilen za antipsihotike z izrazitim antihistaminskim učinkom, ortostatska hipotenzija pa je značilna za zdravila, ki blokirajo a1-adrenergične receptorje. Blokada holinergičnega, nordrenergičnega in dopaminergičnega prenosa s strani tipičnih nevroleptikov lahko povzroči številne motnje v spolni sferi, kot so amenoreja ali dismenoreja, anorgazmija, galaktoreja, otekanje in bolečina v mlečnih žlezah ter zmanjšana potenca. Neželeni učinki v spolni sferi so povezani predvsem s holinolitičnimi in adrenoblokirnimi lastnostmi teh zdravil, pa tudi s povečanim izločanjem prolaktina zaradi blokade presnove dopamina. Najresnejši neželeni učinki tipičnih nevroleptikov so motorične motnje. So najpogostejši razlog, da bolniki prenehajo jemati zdravila. Trije glavni stranski učinki terapije, povezani z vplivom na motorično sfero, vključujejo zgodnje ekstrapiramidne sindrome, tardivno diskinezijo in NMS.

Domneva se, da so ekstrapiramidni sindromi povezani z blokado receptorjev D2 v bazalnih ganglijih. Mednje spadajo distonija, nevroleptični parkinsonizem in akatizija. Med manifestacije akutne distonične reakcije (zgodnje diskinezije) spadajo nenadoma razvita hiperkineza, okulogirne krize, krčenje mišic obraza in trupa ter opistotonus. Te motnje so odvisne od odmerka in se pogosto pojavijo po 2–5 dneh zdravljenja z zelo močnimi nevroleptiki, kot sta haloperidol in flufenazin. Za lajšanje zgodnje diskinezije se odmerek nevroleptika zmanjša in predpišejo antiholinergična zdravila (biperiden, triheksifenidil). Tardivna diskinezija običajno prizadene vratne mišice in se za razliko od akutne distonične reakcije manj odziva na zdravljenje z antiholinergiki. Za nevroleptični parkinsonizem so značilne zmanjšane spontane motorične sposobnosti, hipo- in amimija, tremor v mirovanju in okorelost. Pomembno je razlikovati te simptome od navzven podobnih negativnih motenj pri shizofreniji, ki jih predstavljajo čustvena odtujenost, utrujenost afekta in anergija. Za odpravo teh stranskih učinkov je indicirana uporaba antiholinergikov, zmanjšanje odmerka nevroleptika ali njegova zamenjava z atipičnim antipsihotikom. Akatizija se kaže z notranjo tesnobo, nezmožnostjo dolgotrajnega bivanja na enem mestu in potrebo po nenehnem premikanju rok ali nog. Za njeno lajšanje se uporabljajo antiholinergiki in centralni zaviralci beta (propranolol).

Pozna diskinezija se kaže z nehotnimi gibi katere koli mišične skupine, najpogosteje mišic jezika in ust. Klinično ločimo več njenih oblik: diskinezija mišic lic, jezika, ust (periodične kontrakcije žvečilnih mišic, ki ustvarjajo vtis grimase osebe, jezik lahko nehote štrli iz bolnikovih ust); tardivna distonija in tardivna akatizija; (bolnik izvaja horeoatetoidne gibe glave, trupa, zgornjih in spodnjih okončin). Ta oblika motnje se pojavlja predvsem med dolgotrajnim zdravljenjem s tradicionalnimi nevroleptiki in se odkrije pri približno 15–20 % bolnikov, ki jih jemljejo kot vzdrževalno zdravljenje. Verjetno je pri nekaterih bolnikih tveganje za razvoj simptomov diskinezije povečano, saj so nekatere od njih opazili v kliniki shizofrenije že pred "nevroleptično dobo". Poleg tega je bila tardivna diskinezija opisana pri starejših ženskah in bolnikih z afektivnimi motnjami. Domneva se, da je tardivna diskinezija povezana s povečanjem števila dopaminskih receptorjev v striatumu, čeprav so v njeno patogenezo verjetno vključeni tudi GABAergični in drugi nevrotransmiterski sistemi. Za takšne neželene učinke ni učinkovitega univerzalnega zdravljenja. Domneva se, da imajo lahko nizki odmerki visoko učinkovitih nevroleptikov z zaviralnim delovanjem dopamina ali vitamina E zmeren koristen učinek pri teh motnjah. Najučinkovitejši ukrep za tardivno diskinezijo je zmanjšanje odmerka tipičnega nevroleptika ali njegova zamenjava z atipičnim antipsihotikom.

Po trenutnih podatkih se nevroleptični maligni sindrom pojavlja v približno 0,5 % primerov psihofarmakoterapije. Verjetno je redek pojav tako življenjsko nevarnega zapleta trenutno mogoče pojasniti s široko uvedbo atipičnih antipsihotikov v prakso, saj je tveganje za razvoj NMS med zdravljenjem s temi zdravili zanemarljivo. Na splošno velja, da je glavni vzrok za razvoj NMS prekomerna blokada dopaminergičnega sistema med zdravljenjem z nevroleptiki, zlasti po povečanju odmerka zelo močnega antipsihotika. Glavni simptomi NMS so hipertermija, povečan tonus skeletnih mišic in tetivnih refleksov, oslabljena zavest s prehodom v komo. Krvne preiskave razkrijejo levkocitozo, povečano hitrost sedimentacije eritrocitov, aktivnost jetrnih transaminaz; preiskave urina razkrijejo prisotnost albuminurije. Motnje ravnovesja vode in elektrolitov se pojavijo hitro, kar ustvarja predpogoje za nastanek možganskega edema. NMS je akutno stanje, ki zahteva nujno hospitalizacijo bolnika za intenzivno infuzijsko terapijo. Pri zdravljenju NMS sta najpomembnejši hidracija in simptomatsko zdravljenje. V tej situaciji je treba vse predpisane nevroleptike takoj ukiniti. V nekaterih primerih imajo agonisti dopaminskih receptorjev (na primer bromokriptin) ali mišični relaksanti pozitiven učinek, čeprav njihova učinkovitost ni bila preučena. Po odpravi NMS se nevroleptika ne sme ponovno jemati vsaj dva tedna. Nato se lahko predpiše nizko učinkovit antipsihotik, po možnosti zdravilo nove generacije. Odmerek na novo predpisanega zdravila je treba zelo previdno povečevati, pri čemer je treba spremljati stanje vitalnih funkcij in laboratorijske podatke (preiskave krvi in urina).

Tipični nevroleptiki redko povzročajo nevarne smrtne zaplete. Preveliko odmerjanje je v glavnem povezano z individualnim profilom antiadrenergičnega in antiholinergičnega delovanja zdravila. Ker imajo ta zdravila močan antiemetični učinek, je za njihovo izločanje iz telesa indicirano izpiranje želodca, ne pa dajanje emetikov. Arterijska hipotenzija je praviloma posledica blokade adrenergičnih receptorjev in jo je treba odpraviti z dajanjem dopamina in noradrenalina. V primeru srčne aritmije je indicirana uporaba lidokaina.

Mehanizem delovanja in farmakološki učinki tipičnih antipsihotikov

Z razvojem psihofarmakologije so bile predlagane različne možnosti za učinek antipsihotikov na nevroreceptorje. Glavna hipoteza ostaja, da vplivajo na dopaminske nevrostrukture (predvsem D2 receptorje), kar temelji na podatkih o motnjah normalne presnove dopamina v možganskih strukturah pri psihozah. Dopaminski D2 receptorji se nahajajo v bazalnih ganglijih, nucleus accumbens in frontalnem korteksu; igrajo vodilno vlogo pri uravnavanju pretoka informacij med možgansko skorjo in talamusom.

Slika prikazuje podrobnejše razumevanje motenj v prenosu dopamina v kortikalnih in subkortikalnih področjih možganov ter vlogo teh motenj pri razvoju simptomov shizofrenije (prirejeno po monografiji Jones RB, Buckley PF, 2006).

Del A odraža klasično, zgodnjo teorijo dopamina, ki predpostavlja presežek dopamina v subkortikalnih področjih in hiperstimulacijo D2 receptorjev, kar vodi do pojava produktivnih simptomov. Del B prikazuje kasnejšo posodobitev teorije v zgodnjih devetdesetih letih prejšnjega stoletja. Podatki, pridobljeni do takrat, so pokazali, da pomanjkanje dopamina v D receptorjih, skupaj z nezadostno stimulacijo teh receptorjev v prefrontalnem korteksu, vodi do pojava negativnih simptomov in kognitivnih primanjkljajev. Zato sta po sodobnem razumevanju obe vrsti motenj dopaminergičnega prenosa - presežek subkortičnega dopamina in njegovo pomanjkanje v prefrontalnem korteksu - skupna posledica motnje sinaptičnega prenosa v prefrontalnem področju in sta povezani s hipofunkcijo N-metil-N-aspartata. Poleg prvotno izoliranega dopamina so bili kasneje identificirani tudi drugi nevrotransmiterji, ki sodelujejo pri patogenezi shizofrenije, kot so serotonin, gama-aminomaslena kislina, glutamat, norepinefrin, acetilholin in različni nevropeptidi. Čeprav vloga teh mediatorjev ni bila v celoti raziskana, pa kljub temu z razvojem znanja postaja jasno, da se v telesu pojavljajo številni nevrokemični premiki. Zato je klinični učinek antipsihotika seštevek učinkov na različne receptorske formacije in vodi do odprave motenj homeostaze.

V zadnjih letih je bil zaradi pojava novih raziskovalnih metod, kot sta vezava radioizotopskih ligandov in PET skeniranje, dosežen pomemben napredek pri pojasnjevanju finega biokemičnega mehanizma delovanja nevroleptikov. Zlasti je bila določena primerjalna moč in tropizem zdravil za vezavo na posamezne nevroreceptorje v različnih področjih in strukturah možganov. Dokazana je bila neposredna odvisnost resnosti antipsihotičnega učinka zdravila od moči njegovega blokirnega učinka na različne dopaminergične receptorje. Nedavno so bile identificirane štiri vrste takšnih receptorjev:

• D1 se nahajajo pretežno v območju črne substance in striatuma (tako imenovana nigrostriatalna regija), pa tudi v prefrontalni regiji;
• D2 - v nigrostriatalni, mezolimbični regiji in sprednji hipofizi (izločanje prolaktina);
• D3 (presinaptični) - v različnih možganskih strukturah nadzorujejo dopaminergično aktivnost v skladu z zakonom negativne povratne zveze;
• D4 (presinaptični) - pretežno v nigrostriatalnem in mezolimbičnem območju.

Hkrati se lahko zdaj šteje za dokazano, da blokada D2 receptorjev povzroča razvoj antipsihotičnih, sekundarnih sedativnih učinkov, pa tudi ekstrapiramidnih stranskih učinkov. Druge klinične manifestacije blokade te vrste receptorjev so analgetični in antiemetični učinek nevroleptikov (zmanjšanje slabosti in bruhanja zaradi zaviranja centra za bruhanje), pa tudi zmanjšanje vsebnosti rastnega hormona in povečanje proizvodnje prolaktina (nevroendokrini stranski učinki, vključno z galaktorejo in menstrualnimi nepravilnostmi). Dolgotrajna blokada nigrostriatalnih D2 receptorjev vodi do pojava njihove preobčutljivosti, ki je odgovorna za razvoj tardivnih diskinezij in "preobčutljivostnih psihoz". Verjetne klinične manifestacije blokade presinaptičnih D3 in D4 receptorjev so povezane predvsem s stimulativnim učinkom nevroleptikov. Zaradi delne blokade teh receptorjev v nigrostriatalnem in mezolimbokortikalnem področju lahko aktivirajoči in incizivni (močni, zelo aktivni) nevroleptiki v majhnih odmerkih spodbujajo, v velikih odmerkih pa zavirajo dopaminergični prenos.

V zadnjih letih se je zanimanje za delovanje serotonergičnih sistemov možganov, vključno s serotoninskim receptorjem, močno povečalo. Dejstvo je, da ima serotonergični sistem v različnih delih možganov modulirajoči učinek na dopaminergične strukture. Zlasti v mezokortikalni regiji serotonin zavira sproščanje dopamina, zato blokada postsinaptičnih 5-HT receptorjev vodi do povečanja vsebnosti dopamina. Kot je znano, je razvoj negativnih simptomov pri shizofreniji povezan s hipofunkcijo dopaminskih nevronov v prefrontalnih strukturah možganske skorje. Trenutno je znanih približno 15 vrst centralnih 5-HT receptorjev. Eksperimentalno je bilo ugotovljeno, da se nevroleptiki vežejo predvsem na 5-HT receptorje prvih treh vrst.

Ta zdravila imajo predvsem stimulativni (agonistični) učinek na receptorje 5-HT1a. Verjetne klinične posledice: povečana antipsihotična aktivnost, zmanjšana resnost kognitivnih motenj, korekcija negativnih simptomov, antidepresivni učinek in zmanjšana incidenca ekstrapiramidnih stranskih učinkov.

Učinek nevroleptikov na receptorje 5-HT2, zlasti na podtipe 5-HT2a, je bistvenega pomena. Nahajajo se predvsem v možganski skorji in njihova občutljivost je pri bolnikih s shizofrenijo povečana. Sposobnost nevroleptikov nove generacije, da zmanjšajo resnost negativnih simptomov, izboljšajo kognitivne funkcije, uravnavajo spanec s povečanjem skupnega trajanja počasnih valov (D-val) faz spanja, zmanjšajo agresijo in lajšajo depresivne simptome ter migrenske (ki izhajajo iz cerebrovaskularnih motenj) glavobole, je povezana z blokado receptorjev 5-HT2a. Po drugi strani pa so z blokado receptorjev 5-HT2a možni hipotenzivni učinki in motnje ejakulacije pri moških.

Domneva se, da učinek nevroleptikov na receptorje 5-HT2c povzroča sedativni (anksiolitični) učinek, povečan apetit (ki ga spremlja povečanje telesne teže) in zmanjšanje proizvodnje prolaktina.

Receptorji 5-HT3 se nahajajo pretežno v limbični regiji, in ko so blokirani, se najprej razvije antiemetični učinek, okrepijo pa se tudi antipsihotični in anksiolitični učinki.

Pojav simptomov, podobnih parkinsonizmu, je odvisen tudi od blokirne moči zdravila na muskarinske holinergične receptorje. Holinolitični in dopamin-blokirni učinki so do neke mere v recipročnih odnosih. Znano je na primer, da v nigrostriatalni regiji D2 receptorji zavirajo sproščanje acetilholina. Ko je blokiranih več kot 75 % D2 receptorjev v nigrostriatalni regiji, se ravnovesje poruši v korist holinergičnega sistema. To je razlog za korektivni učinek antiholinergičnih zdravil (korektorjev) na nevroleptične ekstrapiramidne stranske učinke. Klorprotiksen, klozapin in olanzapin imajo visoko afiniteto za muskarinske receptorje in praktično ne povzročajo ekstrapiramidnih stranskih učinkov, saj hkrati blokirajo holinergične in dopaminergične receptorje. Derivati haloperidola in piperazina fenotiazina imajo izrazit učinek na dopaminske receptorje, vendar zelo šibek učinek na holinske receptorje. To je posledica njihove sposobnosti povzročanja izrazitih ekstrapiramidalnih stranskih učinkov, ki se zmanjšajo pri uporabi zelo visokih odmerkov, ko postane opazen holinolitični učinek. Poleg zmanjšanja učinka blokiranja dopamina na D2 receptorje nigrostriatalne regije in izravnave ekstrapiramidalnih stranskih učinkov lahko močan holinergični učinek povzroči poslabšanje kognitivnih funkcij, vključno z motnjami spomina, pa tudi periferne stranske učinke (suhe sluznice, oslabljena vidna akomodacija, zaprtje, zastajanje urina, zmedenost itd.). Nevroleptiki imajo dokaj močan blokirni učinek na histaminske receptorje tipa I, kar je povezano predvsem z resnostjo sedativnega učinka, pa tudi s povečanjem telesne teže zaradi povečanega apetita. Antialergijski in antipruritični učinki nevroleptikov so povezani tudi z njihovimi antihistaminskim lastnostmi.

Poleg blokiranja dopamina, antiserotonergičnih, holinolitičnih in antihistaminskih učinkov ima večina nevroleptikov tudi adrenolitične lastnosti, tj. blokirajo tako centralne kot periferne a1-adrenoreceptorje. Adrenoblokatorji, kot sta klorpromazin in klorprotiksen, imajo izrazit sedativni učinek. Poleg tega lahko blokirni učinek teh zdravil povzroči nevrovegetativne stranske učinke (arterijska hipotenzija, tahikardija itd.), pa tudi povečanje hipotenzivnega učinka adrenoblokatorjev.

Dela velikega števila avtorjev ponujajo podatke o vezavni moči (afiniteti) posameznih nevroleptikov z različnimi tipi nevroreceptorjev. 

Tipične in atipične antipsihotike, ki se pretežno uporabljajo v klinični praksi, lahko glede na njihov nevrokemični profil delovanja pogojno razdelimo v šest skupin.

Prvo skupino sestavljajo selektivni blokatorji receptorjev D2 in D4 (sulpirid, amisudprid, haloperidol itd.) iz skupin derivatov benzamida in butirofenona. V majhnih odmerkih, predvsem zaradi blokade presinaptičnih receptorjev D4, aktivirajo dopaminergični prenos živčnih impulzov in imajo stimulativni (dezinhibitorni) učinek, v velikih odmerkih pa blokirajo receptorje D2 v vseh možganskih predelih, kar se klinično kaže z izrazitim antipsihotičnim učinkom, pa tudi z ekstrapiramidnimi in endokrinimi (zaradi prolaktinemije) stranskimi učinki.

V drugo skupino spadajo visoko aktivni zaviralci D2-receptorjev, pa tudi zdravila, ki šibko ali zmerno blokirajo 5-HT2a- in 5-HT1a-receptorje (flupentiksol, flufenazin, zuklopentiksol itd.), torej predvsem piperazinske derivate fenotiazina ali tioksantenov, ki so jim po stereokemijski strukturi blizu. Tako kot zdravila iz prve skupine imajo tudi ti nevroleptiki najprej izrazit antipsihotični (antipsihotični) učinek, povzročajo pa tudi ekstrapiramidne učinke in prolaktinemijo. V majhnih odmerkih imajo zmerno aktivirajoči (psihostimulacijski) učinek.

Tretjo skupino sestavljajo polivalentni sedativni nevroleptiki, ki nediferencirano blokirajo večino nevroreceptorjev. Ta zdravila imajo jasno izražen blokirni učinek na dopaminske receptorje in povzročajo tudi močne adrenolitične in holinolitične učinke. Sem spada večina sedativnih nevroleptikov, predvsem alifatski in piperidinski derivati fenotiazina, pa tudi tioksanteni, ki so jim po stereokemični strukturi blizu (klorpromazin, levomepromazin, klorprotiksen itd.). V spektru psihotropnega delovanja teh zdravil prevladuje predvsem izrazit primarni sedativni učinek, ki se razvije ne glede na uporabljeni odmerek, in zmeren antipsihotični učinek. Poleg tega zdravila te skupine zaradi izrazitega antiholinergičnega učinka povzročajo šibke ali zmerne ekstrapiramidne in nevroendokrine stranske učinke, vendar pogosto vodijo do razvoja ortostatske hipotenzije in drugih avtonomnih reakcij zaradi izrazite blokade a1-adrenergičnih receptorjev.

V četrto skupino spadajo nevroleptiki, ki uravnoteženo, torej v enaki meri (slednji v nekoliko večji meri), blokirajo receptorje D2 in 5-HT2a, adrenoreceptorje a1 pa v zmerni meri. V to skupino spadajo predstavniki nove generacije atipičnih antipsihotikov (risperidon, ziprasidon, sertindol), ki imajo različne kemijske strukture. Nevrokemični mehanizem delovanja določa njihov selektivni vpliv predvsem na mezolimbična in mezokortikalna področja možganov. Poleg izrazitega antipsihotičnega učinka, odsotnosti ali šibke izraženosti ekstrapiramidnih stranskih učinkov (pri uporabi terapevtskih odmerkov), šibke ali zmerne prolaktinemije in zmernih adrenolitičnih lastnosti (hipotenzivne reakcije) je ta skupina nevroleptikov sposobna odpraviti negativne simptome s posredno stimulacijo dopaminergičnega prenosa v možganski skorji.

Peto skupino sestavljajo polivalentni atipični antipsihotiki tricikličnega dibenzodiazepina ali podobne strukture (klozapin, olanzapin in kvetiapin). Tako kot zdravila tretje skupine tudi ti blokirajo večino nevroreceptorjev na nediferenciran način. Vendar pa so receptorji 5-HT2a blokirani močneje kot receptorji D2 in D4, zlasti tisti, ki se nahajajo v nigrostriatalni regiji. To določa dejansko odsotnost ali šibek ekstrapiramidni učinek in odsotnost nevroendokrinih stranskih učinkov, povezanih s povečano proizvodnjo prolaktina z izrazitim antipsihotičnim učinkom in sposobnostjo zmanjšanja resnosti negativnih simptomov. Poleg tega imajo vsa zdravila te skupine izrazite adrenolitične in antihistaminske lastnosti, kar določa sedativne in hipotenzivne učinke. Klozapin in olanzapin imata tudi precej izrazit blokirni učinek na muskarinske receptorje in vodita do razvoja holinolitičnih stranskih učinkov.

Tako je sposobnost blokiranja postsinaptičnih dopaminergičnih receptorjev s kompenzacijskim povečanjem sinteze in presnove dopamina edina skupna biokemijska lastnost vseh nevroleptikov, ki jih obravnavamo v teh skupinah.

Šesta skupina vključuje edini atipični antipsihotik, aripiprazol, ki se je na domačem psihofarmakološkem trgu pojavil relativno pred kratkim. To zdravilo je delni agonist D2-dopaminskih receptorjev in deluje kot funkcionalni antagonist v hiperdopaminergičnem stanju ter kot funkcionalni agonist v hipodopaminergičnem profilu. Takšen edinstven receptorski profil aripiprazola omogoča zmanjšanje tveganja za ekstrapiramidne motnje in hiperprolaktinemijo pri njegovi uporabi. Poleg tega aripiprazol deluje kot delni agonist receptorjev 5-HT1a in hkrati kot antagonist receptorjev 5-HT2a. Domneva se, da takšna interakcija z receptorji vodi do splošno uravnoteženega delovanja serotoninskega in dopaminskega sistema, zato lahko mehanizem delovanja aripiprazola označimo kot stabilizacijo dopaminsko-serotoninski sistem.

Trenutna raven znanja o nevrokemičnih mehanizmih delovanja nevroleptikov nam torej omogoča, da predlagamo novo, patogenetično bolj utemeljeno farmakodinamično klasifikacijo te skupine psihotropnih zdravil. Uporaba te klasifikacije nam omogoča, da v veliki meri napovemo spekter psihotropne aktivnosti, toleranco in verjetne interakcije zdravil določenega zdravila. Z drugimi besedami, značilnosti nevrokemične aktivnosti zdravila v veliki meri določajo značilnosti njegove klinične aktivnosti, kar je treba upoštevati pri izbiri določenega antipsihotika za določenega bolnika.

Učinkovitost globalnega antipsihotičnega učinka katerega koli nevroleptika se ocenjuje z uporabo tako imenovanega klorpromazinijevega ekvivalenta, ki se vzame kot 1. Na primer, klorpromazinijev ekvivalent haloperidola = 50. To pomeni, da je antipsihotična učinkovitost 1 mg haloperidola primerljiva s 50 mg klorpromazina. Na podlagi tega kazalnika je bila razvita klasifikacija, ki predvideva dodelitev nevroleptikov z visoko (klorpromazinijev ekvivalent > 10,0), srednjo (klorpromazinijev ekvivalent = 1,0–10,0) in nizko (klorpromazinijev ekvivalent = 1,0) antipsihotično aktivnostjo, imenovano patentnost. Tipični nevroleptiki (antipsihotiki prve generacije) se v klinični psihofarmakoterapiji pogosto uporabljajo že skoraj pol stoletja. Spekter njihove terapevtske aktivnosti vključuje:

• globalno antipsihotično delovanje v obliki sposobnosti enakomernega in diferencialnega zmanjševanja različnih manifestacij psihoze:
• primarni sedativni (inhibitorni) učinek - sposobnost zdravil, da hitro lajšajo psihomotorno vznemirjenost;
• selektivno, selektivno antipsihotično delovanje, ki se kaže v sposobnosti vplivanja na posamezne simptome: delirij, halucinacije, dezinhibicija nagonov itd.;
• aktivirajoče (dezinhibitorno, dezinhibitorno, antiavtistično) nevrotropno delovanje, ki se kaže v razvoju ekstrapiramidnih simptomov;
• somatotropno delovanje v obliki razvoja nevroendokrinih in vegetativnih stranskih učinkov;
• depresivni učinek, ki se izraža v sposobnosti nekaterih antipsihotikov, da povzročijo depresivne simptome.

Učinkovitost antipsihotikov prve generacije pri zdravljenju ne le psihotičnih motenj, temveč tudi motenj znotraj mejne psihiatrije je bila že večkrat dokazana in je nesporna. Zato se kljub visoki pogostosti neželenih učinkov terapije ob njihovem predpisovanju še naprej uporabljajo v medicinski praksi.

Atipični antipsihotiki

Sodobne smernice vsebujejo podatke o prednostih uporabe antipsihotikov druge generacije v farmakoterapiji. Izraz "atipični" (sinonim - antipsihotiki druge generacije) je pogojen in se uporablja predvsem zaradi lažjega označevanja nove generacije. V primerjavi s tradicionalnimi nevroleptiki so zdravila te skupine učinkovitejša pri odpravljanju negativnih, afektivnih in kognitivnih motenj, kar je povezano z boljšo prenašalnostjo in manjšim tveganjem za ekstrapiramidne simptome. Razlike v naravi terapevtskega učinka enega ali drugega zdravila iz serije atipičnih antipsihotikov so pojasnjene, tako kot v skupini tipičnih nevroleptikov, z njegovim individualnim profilom farmakološkega delovanja.

Za razjasnitev možnosti psihofarmakoterapije z atipičnimi antipsihotiki je priporočljivo, da se osredotočimo na zdravila te skupine, registrirana v Rusiji.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Klozapin (dibenzodiazepin)

Ustanovitelj skupine atipičnih antipsihotikov. Mehanizem delovanja klozapina je značilen po rahli blokadi receptorjev D2 s hkratnim visokim antagonizmom na receptorje 5-HT2a, a1, a2-adrenergične in H1-histaminske receptorje. Dokazal se je kot učinkovit antipsihotik v primerih odpornosti na druge antipsihotike (zdravilo rezervne skupine) in je indiciran tudi za zdravljenje kronične manije, psihotične agitacije, agresije. V domači praksi se klozapin pogosto predpisuje za doseganje sedacije in kot hipnotik pri psihotičnih bolnikih. Treba je priznati, da takšna uporaba klozapina ne ustreza njegovemu glavnemu profilu indikacij za uporabo v terapiji. Verjetno bi bilo treba spremeniti odnos do tega antipsihotika kot zdravila sekundarnega pomena, saj je danes edino zdravilo z dokazano učinkovitostjo pri odpornih bolnikih.

Klozapin, za razliko od tipičnih nevroleptikov, zaradi že omenjene nizke afinitete za receptorje O2 ne povzroča resnih ekstrapiramidnih motenj. Izkazalo se je tudi, da se lahko uporablja za zdravljenje pozne distonije in hude akatizije. Zaradi nizkega tveganja za razvoj NMS lahko klozapin velja za zdravilo izbire pri bolnikih, ki so že prej trpeli zaradi tega zapleta.

Vendar pa se med zdravljenjem s klozapinom lahko razvijejo številni resni neželeni učinki. Najnevarnejši med njimi (tudi pri predpisovanju majhnih odmerkov) je agranulocitoza, ki se pojavi pri 0,5–1,0 % bolnikov. Drugi pomembni neželeni učinki, ki se lahko pojavijo pri uporabi zdravila, vključujejo zaspanost, hipersalivacijo in povečanje telesne mase, ki je pogosto že povišana ob predpisovanju klozapina pod vplivom predhodne antipsihotične terapije. Pozornost je treba nameniti tudi možnosti razvoja tahikardije, arterijske hipotenzije in epileptičnih napadov med jemanjem zdravila. Verjetnost napadov je odvisna od odmerka. Njihovo tveganje se znatno poveča, če odmerek klozapina preseže 600 mg/dan. Razvoj napadov ni kontraindikacija za nadaljnjo uporabo zdravila, vendar zahteva prepolovitev odmerka in predpisovanje antikonvulzivov, kot je valprojska kislina. Preprečevanje neželenih učinkov zdravljenja s klozapinom vključuje skrbno spremljanje števila belih krvničk, pa tudi EKG in endokrinih parametrov.

Preveliko odmerjanje klozapina lahko povzroči depresijo zavesti do razvoja kome, pa tudi simptome, povezane s holinolitičnim učinkom (tahikardija, delirij), epileptične napade, depresijo dihanja, ekstrapiramidne sindrome. Pri jemanju odmerka, ki presega 2500 mg zdravila, se lahko pojavi smrtni izid.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Risperidon

Derivat benzizoksazola z visoko afiniteto za serotoninske in dopaminske Dj receptorje s prevladujočim učinkom na serotoninski sistem. Zdravilo ima širok spekter indikacij za uporabo, vključno z lajšanjem poslabšanj, zdravljenjem proti recidivom, terapijo za prvo psihotično epizodo in odpravljanjem negativnih simptomov shizofrenije. Dokazano je, da zdravilo izboljšuje kognitivno delovanje pri bolnikih s shizofrenijo. Pridobljeni so bili predhodni podatki, da risperidon zmanjšuje tudi komorbidne afektivne simptome pri bolnikih s shizofrenijo in je lahko zdravilo izbire pri zdravljenju bipolarnih afektivnih motenj.

Neželeni učinki zdravljenja z risperidonom, zlasti ekstrapiramidne motnje, so odvisni od odmerka in se pogosteje pojavljajo pri odmerkih, ki presegajo 6 mg/dan. Drugi neželeni učinki vključujejo slabost, bruhanje, tesnobo, zaspanost in zvišane ravni prolaktina v serumu. Dolgotrajna uporaba risperidona lahko povzroči povečanje telesne mase in razvoj sladkorne bolezni tipa 2, vendar z manjšo verjetnostjo v primerjavi s klozapinom in olanzapinom.

Preveliko odmerjanje lahko povzroči zaspanost, epileptične napade, podaljšanje intervala QT in razširitev kompleksa QRS ter arterijsko hipotenzijo. Opisani so bili primeri smrtnega izida zaradi prevelikega odmerjanja risperidona.

Nedvomna prednost zdravila je razpoložljivost tekoče in hitro raztapljoče (sublingualne) oblike, katerih uporaba pospeši vstop zdravila v bolnikovo telo in olajša nadzor nad njegovim vnosom. Obstaja tudi podaljšana oblika zdravila - prašek za pripravo suspenzije za intramuskularno dajanje (consta-risperidon v mikrosferah). Priporočljiva je za vzdrževalno zdravljenje bolnikov s shizofrenijo, zlasti pri bolnikih s slabo komplianco. Upoštevati je treba dejstvo, da zdravilo potrebuje približno tri tedne, da vstopi v krvni obtok, zato mora bolnik ob začetku zdravljenja s consta-risperidonom dodatno jemati peroralno obliko risperidona vsaj 3 tedne po prvi injekciji.

Olanzapin

Glede farmakološkega delovanja je blizu klozapinu, saj ima pleiomorfen receptorski profil s pomembno afiniteto za serotoninske, muskarinske, α1-adrenergične in histaminske receptorje. Terapevtska aktivnost olanzapina ima značilnosti, podobne učinkovitosti klozapina in risperidona glede vpliva na pozitivne, negativne in depresivne simptome shizofrenije. Hkrati so bili pridobljeni podatki o večji učinkovitosti olanzapina v primerjavi z drugimi atipičnimi antipsihotiki pri bolnikih s prvo psihotično epizodo in pri korekciji kazalnikov kognitivnega delovanja. Upoštevati je treba, da se na začetku zdravljenja z uporabo tabletne oblike zdravila lahko pojavi hiter dezinhibitorni učinek s povečano psihomotorno vznemirjenostjo in anksioznostjo. Zato je pri zdravljenju napadov, ki jih spremlja huda psihomotorna vznemirjenost, indicirana uporaba injekcijske oblike zdravila.

Olanzapin redko povzroča ekstrapiramidne motnje ali tardivno diskinezijo, najpogostejši neželeni učinki pri njegovi uporabi pa so presnovne motnje in povečanje telesne mase. Ugotovljeno je bilo, da bolniki, ki prejemajo olanzapin, pogosto doživljajo povišane ravni holesterola, lipidov v plazmi in nagnjenost k sladkorni bolezni tipa 2, vendar so bili ti učinki enako pogosti pri bolnikih, ki so prejemali tako olanzapin kot klozapin. Hkrati so bili pridobljeni podatki, ki kažejo, da povečanje telesne mase korelira s pozitivnim odzivom na olanzapin (tj. služi kot pomemben prognostični kazalnik zdravljenja) in se razvije v debelost le pri 20–30 % bolnikov, ki so med zdravljenjem pridobili prekomerno telesno težo.

Preveliko odmerjanje lahko povzroči sedacijo, toksične antiholinergične učinke, epileptične napade in arterijsko hipotenzijo. Trenutno ni prepričljivih podatkov za oceno tveganja smrti zaradi prevelikega odmerjanja.

Kvetiapin

Razvrščen je kot dibenzotiazepinska spojina. Njegov receptorski profil je v veliki meri podoben profilu klozapina. Stopnja vezave kvetiapina na receptorje D2 je nizka (manj kot 50 %) in kratkotrajna, tudi pri uporabi visokih odmerkov. Zdravilo je učinkovito pri zdravljenju pozitivnih, negativnih in splošnih simptomov shizofrenije. Obstajajo dokazi o njegovi uspešni uporabi tako v primerih visoke odpornosti na zdravljenje kot za izboljšanje kognitivnega delovanja bolnikov, kar daje pravico, da ga priporočimo kot antipsihotik prve izbire za vzdrževalno zdravljenje shizofrenije. Nenazadnje ima kvetiapin zmeren antidepresivni, aktivacijski učinek. Zato je indiciran pri zdravljenju depresivno-blodnjavih napadov in motenj senesto-hipohondričnega kroga.

Ugotovljena visoka timotropna aktivnost kvetiapina pojasnjuje dejstvo, da je registriran kot sredstvo za lajšanje in sekundarno preprečevanje depresivnih motenj. Za zdravljenje maničnih epizod pri bipolarnih motnjah tipa I in II se kvetiapin uporablja kot dodatno sredstvo. Odsotnost injekcijskih oblik nekoliko omejuje njegovo uporabo pri bolnikih z agitacijo in agresivnim vedenjem.

Kvetiapin se dobro prenaša, praktično ne povzroča ekstrapiramidnih sindromov, razen v primerih, ko se uporabljajo največji odmerki. Kvetiapin ne povzroča hiperprolaktinemije, manj pogosto kot olanzapin in klozapin pa vodi do povečanja telesne mase in motene tolerance za glukozo.

Ziprasidon

Ima edinstven profil receptorske aktivnosti. Ker je močan antagonist receptorjev 5HT2a in D2, je tudi aktivni zaviralec ponovnega privzema serotonina in noradrenalina. Klinične študije so pokazale znatno superiornost ziprasidona v njegovem učinku na psihotične simptome in manifestacije agresije v primerjavi s haloperidolom. Obstajajo tudi podatki o pozitivnem učinku ziprasidona na kognitivne funkcije bolnikov s shizofrenijo, pa tudi na komorbidne afektivne simptome, kazalnike socialnega delovanja. Ziprasidon se običajno dobro prenaša in zelo redko povzroča ekstrapiramidne sindrome, povečanje telesne mase in presnovne motnje. Pogosteje pride do podaljšanja intervala QT nad 460 ms, zato je priporočljivo, da bolniki, ki prejemajo to zdravilo, opravijo EKG pregled tako pred predpisovanjem zdravila kot tudi med zdravljenjem. Posebno pozornost je treba nameniti sočasnemu zdravljenju (jemanju antiaritmikov), ki lahko poslabša podaljšanje intervala QT in povzroči razvoj srčne aritmije, ventrikularne fibrilacije.

Sertindol

Spada med derivate fenilindola. Ima visok funkcionalni antagonizem v odnosu do D2-, serotoninskih (zlasti 5-HT2a-receptorjev) in a1-adrenergičnih receptorjev. Glede na elektronevrokemijske študije sertindol selektivno zavira dopaminske receptorje v ventralni segmentni regiji. Takšna selektivnost najverjetneje zagotavlja nizko tveganje za ekstrapiramidne sindrome in hiperprolaktinemijo pri uporabi zdravila. Rezultati primerjalnih študij so pokazali, da je sertindol po antipsihotičnem delovanju primerljiv s haloperidolom. Zdravilo ima izrazit dezinhibitorni učinek pri bolnikih z negativnimi in depresivnimi simptomi, ki je boljši od podobnega učinka rispolepta. Obstajajo tudi dokazi, ki potrjujejo učinkovitost sertindola za odpravo kognitivnih motenj pri bolnikih s shizofrenijo. Sertindol bolniki na splošno dobro prenašajo, redko povzroča sedacijo in se zato priporoča kot nadomestno zdravilo, kadar se med zdravljenjem z drugimi sodobnimi antipsihotiki pojavijo neželeni učinki.

Med resnimi neželenimi učinki je sposobnost zdravila, da podaljša interval QT, kar lahko povzroči srčno aritmijo. Pri analizi študij po prihodu zdravila na trg je postalo jasno, da se srčni profil sertindola ne razlikuje od profila drugih antipsihotikov nove generacije.

Aripiprazol

Ima antipsihotično aktivnost, primerljivo z drugimi atipičnimi učinkovinami, vendar ima večji učinek na parametre kognitivnega delovanja bolnikov s shizofrenijo. Zgoraj omenjeno edinstveno farmakološko delovanje zdravila - delni agonist receptorjev D2 - omogoča zmanjšanje tveganja za ekstrapiramidne sindrome in hiperprolaktinemijo pri njegovi uporabi.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]

Amisulprid

Spada v razred substituiranih benzamidov. Zdravilo se selektivno veže na podtipe dopaminergičnih receptorjev D2 in D3, nima afinitete za podtipe D1, D4 in D5, pa tudi za serotoninske, H1-histaminske, a1-adrenergične in holinergične receptorje. Pri uporabi v visokih odmerkih blokira postsinaptične receptorje D2. Pri nizkih odmerkih se njegov dezinhibitorni učinek kaže zaradi blokade presinaptičnih receptorjev D2 in D3, zaradi česar je njegova uporaba učinkovita tudi pri zdravljenju negativnih simptomov, čeprav ni kombinirani antagonist receptorjev D2 in serotoninskih receptorjev. Rezultati številnih študij kažejo na izrazito antipsihotično aktivnost zdravila pri uporabi v visokih odmerkih, ki je boljša od tradicionalnih zdravil.

[ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Stranski učinki antipsihotične terapije

V tabeli so navedeni glavni neželeni učinki atipične antipsihotične terapije.

Priprava	Ekstrapiramidni sindromi	Motnje prevodnosti na EKG	Presnovne motnje (povečanje telesne teže, povišane ravni glukoze, holesterola, trigliceridov v krvi)
Klozapin	.	++		++	++-
Risperidon	++	+/-	++	+/-
Olanzapin	+	+/-	+++	++	+++
Kvetiapin		+/-	+	+/-	---
Ziprasidon	+	++	+/-	+/-	+/-
Sertindol		++	--	+/-	--
Ariliprazol	--	---	+/-	--	--
Amisulprid	++				+/-

Opomba. Resnost neželenih učinkov: "+++" - visoka; "++" - povprečna; "+" - nizka; "+/-" - vprašljiva; "-" - odsotna.

Ekstrapiramidni sindromi

Ena glavnih značilnosti atipičnih antipsihotikov, v nasprotju s tradicionalnimi, je njihova nizka sposobnost povzročanja ekstrapiramidalnih sindromov, kar je postalo preboj v vzdrževalni farmakoterapiji shizofrenije. Vendar pa se, kot je razvidno iz podatkov v tabeli, pri uporabi posameznih zdravil te serije (risperidon, amisulprid) lahko pojavijo takšni simptomi, kar zahteva posebno pozornost pri njihovem predpisovanju.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Nenormalnosti EKG-ja

Možnost razvoja stranskih učinkov na srce je resen problem pri uporabi nekaterih sodobnih antipsihotikov v terapiji. V teh primerih govorimo o podaljšanju intervala QT, kar lahko privede do razvoja aritmije. Motnje prevodnosti, predvsem podaljšanje intervala QT, se najpogosteje opazijo med zdravljenjem s klozapinom, sertindolom in ziprasidonom. Sočasna patologija v obliki bradikardije, atrioventrikularnega bloka in hipotiroidizma lahko prispeva k pojavu tega zapleta med zdravljenjem z zgoraj omenjenimi zdravili. Trenutno je pri bolnikih, ki prejemajo vzdrževalno zdravljenje z atipičnimi antipsihotiki, priporočljivo spremljanje EKG približno enkrat na 3 mesece.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Endokrine motnje

Trenutno največjo zaskrbljenost povzroča sposobnost atipičnih antipsihotičnih zdravil, da povzročijo povečanje telesne teže. Povečana telesna teža, raven glukoze in trigliceridov v krvi lahko vodi do presnovnih motenj in razvoja sladkorne bolezni tipa 2. Med zdravljenjem s klozapinom in olanzapinom sta potrebna posebna previdnost in tedensko spremljanje biokemijskih parametrov. Po mnenju J. Geddesa in sodelavcev (2000), PB Jonesa, PF Buckleyja (2006) je treba pred predpisovanjem določenega antipsihotika sodobne generacije upoštevati temeljit pregled bolnikov, saj je znano, da se presnovne motnje pogosteje pojavljajo pri bolnikih, ki so imeli pred začetkom zdravljenja dedno predispozicijo, prekomerno telesno težo, motnje lipidnega spektra in hiperglikemijo. Algoritem spremljanja, ki ga predlagata PB Jones in PF Buckley (2006), vključuje več točk.

• Zbiranje zdravstvene anamneze in družinskih dejavnikov glede tveganja za presnovne motnje.
• Pred začetkom zdravljenja je treba izmeriti indeks telesne mase, EKG, krvni tlak in pulz.
• Zbiranje laboratorijskih podatkov (glukoza, lipidni profil, holesterol) pred začetkom zdravljenja.
• Redno spremljanje indeksa telesne mase in vitalnih znakov med zdravljenjem.
• Spremljanje laboratorijskih podatkov med zdravljenjem.

Pojav hiperprolaktinemije med antipsihotičnim zdravljenjem je posledica centralne blokade dopaminskih receptorjev v hipotalamusu, kar vodi do sproščanja prolaktina iz anteriorne hipofize. Hiperprolaktinemija se najpogosteje pojavi pri zdravljenju z olanzapinom, risperidonom in amisulpridom.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Agranulocitoza

Še en resen zaplet antipsihotičnega zdravljenja. Opazimo ga lahko med zdravljenjem s klozapinom in olanzapinom. Po J. Geddesu in sodelavcih (2000) je bil diagnosticiran v prvih 3 mesecih pri 1-2 % bolnikov, ki so jemali ta zdravila. V zvezi s tem se bolnikom, ki jemljejo ta zdravila v prvih 18 tednih zdravljenja, priporočajo tedenske krvne preiskave in nato mesečno spremljanje. Dokazano je, da se klinični krvni test po zmanjšanju odmerka zgoraj omenjenih nevroleptikov vrne v normalno stanje. Hkrati je treba priznati, da do danes ni jasne strategije za bolnike, ki imajo zgoraj omenjene neželene učinke, povezane s presnovnimi motnjami. Najpogosteje se en atipični antipsihotik nadomesti z drugim. Druga obetavna smer je imenovanje posebne korektivne terapije, zlasti uporaba bromokriptina za odpravo hiperprolaktinemije. Idealna situacija je tista, v kateri se oskrba bolnika s takimi motnjami izvaja s periodičnim sodelovanjem internistov, zlasti endokrinologov, kardiologov in drugih specialistov.

Skratka, treba je opozoriti, da je uporaba zdravil druge generacije varnejša od tipičnih nevroleptikov, če se upoštevajo dani algoritmi za predpisovanje in spremljanje ne le duševnega, temveč tudi fizičnega stanja bolnikov.

Številni drugi antipsihotiki so trenutno v fazi razvoja. Zdravila naslednje generacije bodo verjetno imela drugačen mehanizem delovanja (na primer GABAergični profil) in bodo lahko vplivala na različne manifestacije shizofrenije, vključno s samimi deficitarnimi motnjami.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]