Zdravljenje bronhialne astme pri otrocih

Zdravljenje bronhialne astme je sestavljeno iz:

• Izvajanje eliminacijskih ukrepov, katerih cilj je zmanjšanje ali odprava vpliva vzročnih alergenov.
• Farmakoterapija.
• Alergeno-specifična imunoterapija.
• Izobraževanje pacientov in njihovih družin.

Indikacije za hospitalizacijo zaradi bronhialne astme

• Hudo poslabšanje:
  • težave z dihanjem v mirovanju, prisilni položaj, zavračanje hrane pri dojenčkih, vznemirjenost, zaspanost ali zmedenost, bradikardija ali dispneja (frekvenca dihanja več kot 30 na minuto);
  • glasno piskanje ali odsotnost piskanja;
  • srčni utrip (HR) nad 120 utripov na minuto (pri dojenčkih nad 160 utripov na minuto);
  • PSV manj kot 60 % predvidene ali najboljše individualne vrednosti, tudi po začetnem zdravljenju;
  • izčrpanost otroka.
• Odsotnost hitrega in vsaj 3 ure trajajočega očitnega odziva na bronhodilatator.
• Po začetku zdravljenja z glukokortikosteroidi ni izboljšanja v 2–6 urah.
• Nadaljnje poslabšanje stanja.
• Anamneza življenjsko nevarnih poslabšanj bronhialne astme ali hospitalizacija na oddelku za intenzivno nego, intubacija zaradi poslabšanja bronhialne astme.
• Socialna prikrajšanost.

Farmakoterapija za bronhialno astmo

Za zdravljenje astme pri otrocih se uporabljata dve veliki skupini zdravil:

• sredstva za osnovno (podporno, protivnetno) zdravljenje;
• simptomatsko.

Osnovna zdravila za zdravljenje bronhialne astme vključujejo:

• Zdravila s protivnetnim in/ali profilaktičnim učinkom (glukokortikosteroidi, antilevkotrienska zdravila, kromoni, anti-IgE-peptidi);
• bronhodilatatorji z dolgim delovanjem (agonisti beta2-adrenergičnih receptorjev z dolgim delovanjem, pripravki teofilina s počasnim sproščanjem).

Najvišja klinična in patogenetska učinkovitost je trenutno dokazana pri uporabi ICS. Vsa zdravila osnovnega protivnetnega zdravljenja se jemljejo dnevno in dolgotrajno. To načelo uporabe protivnetnih zdravil (osnovnih) omogoča doseganje nadzora nad boleznijo in njeno vzdrževanje na ustrezni ravni. Treba je opozoriti, da se na ozemlju Ruske federacije za osnovno zdravljenje astme pri otrocih uporabljajo kombinirana zdravila, ki vsebujejo ICS (salmeterol + flutikazon (seretid) in budezonid + formoterol (symbicort)) z 12-urnim premorom. Registriran je le stabilen režim odmerjanja. Druge sheme pri otrocih niso dovoljene.

Zdravila, ki lajšajo simptome bronhialne astme:

• inhalacijski kratkodelujoči agonisti beta2-adrenergičnih receptorjev (najučinkovitejši bronhodilatatorji);
• antiholinergična zdravila;
• pripravki teofilina s takojšnjim sproščanjem;
• Peroralni kratkodelujoči beta2-adrenergični agonisti.

Ta zdravila imenujemo tudi zdravila za "prvo pomoč"; uporabljajo se za odpravo bronhoobstrukcije in spremljajočih akutnih simptomov (sopenje, tiščanje v prsih, kašelj). Ta režim uporabe zdravil (tj. le, kadar je treba odpraviti simptome astme, ki so se pojavili) se imenuje "režim po potrebi".

Zdravila za zdravljenje bronhialne astme se dajejo na različne načine: peroralno, parenteralno in z inhalacijo. Slednje je bolj zaželeno. Pri izbiri inhalacijske naprave se upoštevajo učinkovitost dajanja zdravila, razmerje med stroški in učinkovitostjo, enostavnost uporabe in starost bolnika. Pri otrocih se uporabljajo tri vrste inhalacijskih naprav: nebulatorji, aerosolni inhalatorji z odmerjenim odmerkom in praškasti inhalatorji.

Sistemi za dostavo zdravil za bronhialno astmo (starostne prioritete)

Sredstva	Priporočena starostna skupina	Komentarji
Inhalator z odmerjenim odmerkom (MDI)	>5 let	Težko je uskladiti trenutek vdiha in pritiska na ventil posode, zlasti za otroke. Približno 80 % odmerka se usede v orofarinksu, zato je po vsakem vdihu potrebno izprati usta.
BAI, aktiviran z dihanjem	>5 let	Uporaba te naprave za dajanje je indicirana za bolnike, ki ne morejo uskladiti trenutka vdiha in pritiska na ventil običajnih MDI-jev. Ni je mogoče uporabljati z nobenim od obstoječih distančnikov, razen z "optimizerjem" za to vrsto inhalatorja.
Inhalator za prašek	>5 let	Z ustrezno tehniko je lahko inhalacija učinkovitejša od MDI. Po vsaki uporabi sperite usta, da zmanjšate sistemsko absorpcijo.
Distančnik	>4 leta <4 leta ob uporabi Obrazna maska	Uporaba distančnika zmanjša odlaganje zdravila v orofarinksu, omogoča uporabo MDI z večjo učinkovitostjo, ob prisotnosti maske (priložena distančniku) pa se lahko uporablja pri otrocih, mlajših od 4 let.
Nebulizator	<2 leti Bolniki vseh starosti, ki ne morejo uporabljati distančnika ali distančnika/obrazne maske	Optimalen sistem za uporabo v specialističnih in intenzivnih oddelkih ter v nujnih primerih, saj zahteva najmanj truda pacienta in zdravnika.

Protivnetna (osnovna) zdravila za zdravljenje bronhialne astme

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Inhalacijski glukokortikoidi in kombinirani izdelki, ki jih vsebujejo

Trenutno so inhalacijski glukokortikosteroidi najučinkovitejša zdravila za nadzor bronhialne astme, zato jih priporočamo za zdravljenje persistentne bronhialne astme katere koli stopnje. Pri šoloobveznih otrocih vzdrževalno zdravljenje z ICS omogoča nadzor simptomov bronhialne astme, zmanjšuje pogostost poslabšanj in število hospitalizacij, izboljšuje kakovost življenja, izboljšuje funkcijo zunanjega dihanja, zmanjšuje bronhialno hiperreaktivnost in zmanjšuje bronhokonstrikcijo med telesno aktivnostjo. Uporaba ICS pri predšolskih otrocih, ki trpijo za bronhialno astmo, vodi do klinično pomembnega izboljšanja stanja, vključno z oceno za dnevni in nočni kašelj, piskanje in težko dihanje, telesno aktivnostjo, uporabo zdravil za nujne primere in uporabo zdravstvenih sredstev. Pri otrocih se uporabljajo beklometazon, flutikazon, budezonid. Uporaba teh zdravil v nizkih odmerkih je varna: pri predpisovanju višjih odmerkov je treba upoštevati možnost neželenih učinkov. Za osnovno zdravljenje se uporabljajo nizki, srednji in visoki odmerki zdravil.

Izračunani ekvipotentni dnevni odmerki inhalacijskih glukokortikoidov

Priprava

Nizki dnevni odmerki, mcg

Povprečni dnevni odmerki, mcg

Visoki dnevni odmerki, mcg

Odmerki za otroke, mlajše od 12 let

Beklometazon dipropionat 1 '	100–200	>200–400	>400
Budezonid	100–200	>200–400	>400
Flutikazon	100–200	>200–500	>500

Odmerki za otroke, starejše od 12 let

Beklometazon dipropionat	200 500	>500–1000	>1000–2000
Budezonid	200–400	>400–800	>800–1600
Flutikazon	100–250	>250–500	>500–1000

Inhalacijski kortikosteroidi (IKS) so vključeni v kombinirana zdravila za zdravljenje astme [salmeterol + flutikazon (seretid) in formoterol + budezonid (symbicort)]. Veliko število kliničnih študij je pokazalo, da je kombinacija dolgodelujočih agonistov beta2-adrenergičnih receptorjev in nizkih odmerkov IKS učinkovitejša od povečanja odmerka slednjih. Kombinirano zdravljenje s salmeterolom in flutikazonom (v enem inhalatorju) spodbuja boljši nadzor nad bronhialno astmo kot dolgodelujoči agonist beta2-adrenergičnih receptorjev in IKS v ločenih inhalatorjih. Z dolgotrajnim zdravljenjem s salmeterolom in flutikazonom lahko skoraj vsak drugi bolnik doseže popoln nadzor nad bronhialno astmo (po študiji, ki je vključevala bolnike, stare 12 let in več). Opaženo je znatno izboljšanje kazalnikov učinkovitosti zdravljenja: PSV, FEV1, pogostost poslabšanj, kakovost življenja. V primeru, da uporaba nizkih odmerkov IKS pri otrocih ne omogoča doseganja nadzora nad bronhialno astmo, je priporočljivo preiti na uporabo kombiniranega zdravila, ki je lahko dobra alternativa povečanju odmerka IKS. To je bilo dokazano v novi prospektivni multicentrični dvojno slepi randomizirani študiji v vzporednih skupinah, ki je trajala 12 tednov, v kateri so primerjali učinkovitost kombinacije salmeterola in flutikazona v odmerku 50/100 mcg 2-krat na dan in 2-krat višjega odmerka flutikazonpropionata (200 mcg 2-krat na dan pri 303 otrocih, starih od 4 do 11 let, s persistentnimi simptomi bronhialne astme kljub predhodnemu zdravljenju z nizkimi odmerki ICS). Izkazalo se je, da redna uporaba kombinacije flutikazona/salmeterola (seretida) preprečuje simptome in zagotavlja nadzor nad astmo enako učinkovito kot 2-krat višji odmerek ICS. Zdravljenje s Seretidom je povezano z izrazitejšim izboljšanjem delovanja pljuč in zmanjšanjem potrebe po zdravilih za lajšanje simptomov astme z dobro prenašanjem: v skupini, ki je prejemala Seretid, je bilo povečanje jutranjega PEF za 46 % večje, število otrok s popolno odsotnostjo potrebe po "rešilni terapiji" pa je bilo za 53 % večje kot v skupini, ki je prejemala flutikazonpropionat. Uporaba kombinacije formoterola/budezonida v enem samem inhalatorju zagotavlja boljši nadzor nad simptomi astme v primerjavi z budezonidom samim pri bolnikih, ki predhodno niso imeli nadzora nad simptomi z inhalacijskim kortikosteroidom (IKS).

Vpliv ICS na rast

Nenadzorovana ali huda astma upočasni rast v otroštvu in zmanjša končno odraslo višino. Nobena dolgoročna kontrolirana študija ni pokazala statistično ali klinično pomembnega učinka na rast pri zdravljenju z inhalacijskim kortikosteroidom (IKS) v odmerku 100–200 mcg/dan. Upočasnitev linearne rasti je možna pri dolgotrajnem jemanju katerega koli IKS v visokem odmerku. Vendar pa otroci z astmo, ki prejemajo IKS, dosežejo normalno rast, čeprav včasih pozneje kot drugi otroci.

Vpliv na kostno tkivo

Nobena študija ni pokazala statistično značilnega povečanja tveganja za zlome kosti pri otrocih, ki prejemajo inhalacijski kortikosteroid (IKS).

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Vpliv na hipotalamus-hipofizo-nadledvični sistem

Zdravljenje z ICS v odmerku <200 mcg/dan (glede na budezonid) ni povezano s pomembnim zaviranjem hipotalamo-hipofizno-nadledvičnega sistema. Klinično pomembne spremembe običajno niso značilne za višje odmerke.

Oralna kandidiaza

Klinično očitna kandidoza je redka in je verjetno povezana s sočasnim zdravljenjem z antibiotiki, visokimi odmerki inhalacijskih kortikosteroidov (ICS) in pogostostjo inhalacij. Uporaba podaljškov in ustnih vodic zmanjša pojavnost kandidoze.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Drugi neželeni učinki

Pri rednem osnovnem protivnetnem zdravljenju niso opazili povečanega tveganja za nastanek sive mrene in tuberkuloze.

Antagonisti levkotrienskih receptorjev

Antilevkotrieni zagotavljajo delno zaščito pred bronhospazmom, ki ga povzroča vadba, več ur po dajanju. Dodatek antilevkotrienov k zdravljenju, kadar nizki odmerki inhalacijskih kortikosteroidov (ICS) niso učinkoviti, zagotavlja zmerno klinično izboljšanje, vključno s statistično značilnim zmanjšanjem pogostosti poslabšanj. Klinična učinkovitost zdravljenja z antilevkotrieni je bila dokazana pri otrocih, starejših od 5 let, z vsemi stopnjami resnosti astme, vendar so ta zdravila običajno slabša od nizkih odmerkov ICS. Antilevkotrieni (zafirlukast, montelukast) se lahko uporabljajo za izboljšanje zdravljenja pri otrocih z zmerno astmo, kadar bolezen ni ustrezno nadzorovana z nizkimi odmerki ICS. Kadar se antagonisti levkotrienskih receptorjev uporabljajo kot monoterapija pri bolnikih s hudo in zmerno astmo, opazimo zmerno izboljšanje delovanja pljuč (pri otrocih, starih 6 let in več) in nadzora astme (pri otrocih, starih 2 leti in več). Zafirlukast ima zmerno učinkovitost glede delovanja dihal pri otrocih, starih 12 let in več, z zmerno in hudo astmo.

Kromoni

Kromoni imajo šibek protivnetni učinek in so po učinkovitosti slabši celo od nizkih odmerkov ICS. Kromoglicinska kislina je manj učinkovita od ICS glede kliničnih simptomov, dihalne funkcije, astme, povzročene z vadbo, in hiperreaktivnosti dihalnih poti. Dolgotrajno zdravljenje kromoglicinske kisline pri bronhialni astmi pri otrocih se po učinkovitosti ne razlikuje bistveno od placeba. Nedokromil, predpisan pred telesno aktivnostjo, zmanjša resnost in trajanje bronhokonstrikcije, ki jo povzroča. Nedokromil je, tako kot kromoglicinska kislina, manj učinkovit od ICS. Kromoni so kontraindicirani pri poslabšanjih bronhialne astme, ko je potrebno intenzivno zdravljenje s hitrodelujočimi bronhodilatatorji. Vloga kromonov pri osnovnem zdravljenju bronhialne astme pri otrocih je omejena, zlasti v predšolski starosti, zaradi pomanjkanja dokazov o njihovi učinkovitosti. Metaanaliza, izvedena leta 2000, ni omogočila jasnega sklepa o učinkovitosti kromoglicinske kisline kot sredstva za osnovno zdravljenje bronhialne astme pri otrocih. Zdravila te skupine se ne uporabljajo za začetno zdravljenje zmerne in hude astme. Uporaba kromonov kot osnovnega zdravljenja je možna pri bolnikih s popolnim nadzorom simptomov bronhialne astme. Kromonov se ne sme kombinirati z dolgodelujočimi agonisti beta2-adrenergičnih receptorjev, saj uporaba teh zdravil brez inhalacijskega kortikosteroidnega sistema poveča tveganje za smrt zaradi astme.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Zdravila proti IgE

Protitelesa proti IgE so popolnoma nov razred zdravil, ki se trenutno uporabljajo za izboljšanje nadzora hude persistentne atopijske bronhialne astme. Omalizumab, najbolj raziskano, prvo in edino zdravilo v tej skupini, priporočeno za uporabo, je odobreno za zdravljenje nenadzorovane bronhialne astme pri odraslih in otrocih, starejših od 12 let, v različnih državah po svetu. Visoki stroški zdravljenja z omalizumabom, pa tudi potreba po mesečnih obiskih zdravnika za injiciranje zdravila, so upravičeni pri bolnikih, ki potrebujejo ponavljajoče se hospitalizacije, nujno medicinsko pomoč, ki uporabljajo visoke odmerke inhalacijskih in/ali sistemskih glukokortikoidov.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Dolgodelujoči metilksantini

Teofilin je bistveno učinkovitejši od placeba pri nadzoru simptomov astme in izboljšanju delovanja pljuč, tudi pri odmerkih, nižjih od običajno priporočenega terapevtskega območja. Vendar pa je uporaba teofilinov za zdravljenje astme pri otrocih problematična zaradi možnosti hudih akutnih (srčna aritmija, smrt) in zapoznelih (vedenjske motnje, težave z učenjem itd.) neželenih učinkov. Zato je uporaba teofilinov mogoča le pod strogim farmakodinamičnim nadzorom. (Večina kliničnih smernic za zdravljenje astme v različnih ameriških zveznih državah sploh ne dovoljuje uporabe teofilinov pri otrocih.)

Dolgodelujoči beta2 adrenergični agonisti

Razvrstitev beta2 adrenergičnih agonistov:

• kratkodelujoče, hitrodelujoče (salbutamol);
• dolgodelujoče:
• hitro delujoče (formoterol);
• s počasnejšim začetkom delovanja (salmeterol).

Salbutamol je "zlati standard" za lajšanje simptomov astme "po potrebi".

Dolgodelujoči inhalacijski agonisti beta2-adrenergičnih receptorjev

Zdravila te skupine so učinkovita pri vzdrževanju nadzora nad bronhialno astmo. Uporabljajo se redno le v kombinaciji z inhalacijskimi kortikosteroidi (ICS) in se predpisujejo, kadar standardni začetni odmerki uporabljenih ICS ne omogočajo doseganja nadzora nad boleznijo. Učinek teh zdravil traja 12 ur. Formoterol v obliki inhalacij pokaže svoj terapevtski učinek (sprostitev gladkih mišic bronhijev) po 3 minutah, največji učinek pa se pojavi 30–60 minut po inhalaciji. Salmeterol začne delovati relativno počasi, pomemben učinek se opazi 10–20 minut po inhalaciji enkratnega odmerka 50 mcg, učinek, primerljiv z učinkom salbutamola, pa se pojavi po 30 minutah. Zaradi počasnega začetka delovanja se salmeterola ne sme predpisovati za lajšanje akutnih simptomov bronhialne astme. Ker se učinek formoterola razvije hitreje kot salmeterol, to omogoča uporabo formoterola ne le za preprečevanje, temveč tudi za lajšanje simptomov. Vendar pa se v skladu s priporočili GIN A (2006) dolgodelujoči agonisti beta2-adrenergičnih receptorjev uporabljajo le pri bolnikih, ki že prejemajo redno vzdrževalno zdravljenje z inhalacijskimi kortikosteroidi (IKS).

Otroci dobro prenašajo zdravljenje z dolgodelujočimi inhalacijskimi agonisti beta2-adrenergičnih receptorjev, tudi pri dolgotrajni uporabi, njihovi neželeni učinki pa so primerljivi s stranskimi učinki kratkodelujočih agonistov beta2-adrenergičnih receptorjev (v primeru njihove uporabe po potrebi). Zdravila te skupine se predpisujejo le v kombinaciji z osnovnim zdravljenjem z inhalacijskimi kortikosteroidi (IKS), saj monoterapija z dolgodelujočimi agonisti beta2-adrenergičnih receptorjev brez IKS poveča verjetnost smrti pri bolnikih! Zaradi nasprotujočih si podatkov o učinku na poslabšanja bronhialne astme ta zdravila niso zdravila izbire za bolnike, ki potrebujejo dve ali več vzdrževalnih terapij.

Dolgodelujoči peroralni agonisti beta2-adrenergičnih receptorjev

Zdravila v tej skupini vključujejo dolgodelujoče formulacije salbutamola. Ta zdravila lahko pomagajo nadzorovati nočne simptome astme. Uporabljajo se lahko poleg inhalacijskih kortikosteroidov (ICS), če slednji v standardnih odmerkih ne zagotavljajo zadostnega nadzora nad nočnimi simptomi. Možni neželeni učinki vključujejo kardiovaskularno stimulacijo, tesnobo in tremor. Ta zdravila se redko uporabljajo v pediatrični klinični praksi.

Antiholinergična zdravila

Dolgotrajna uporaba inhalacijskih antiholinergičnih zdravil (osnovno zdravljenje) pri otrocih z bronhialno astmo ni priporočljiva.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Sistemski glukokortikoidi

Čeprav so sistemski GCS učinkoviti proti bronhialni astmi, je treba upoštevati neželene učinke med dolgotrajnim zdravljenjem, kot so zaviranje hipotalamično-hipofizno-nadledvičnega sistema, povečanje telesne mase, steroidna sladkorna bolezen, katarakta, arterijska hipertenzija, zaostanek v rasti, imunosupresija, osteoporoza, duševne motnje. Glede na tveganje za neželene učinke pri dolgotrajni uporabi se peroralni glukokortikoidi pri otrocih z astmo uporabljajo le v primeru hudih poslabšanj, tako ob ozadju virusne okužbe kot tudi brez nje.

Alergeno-specifična imunoterapija

Alergenospecifična imunoterapija zmanjša resnost simptomov in potrebo po zdravilih, zmanjša alergensko specifično in nespecifično bronhialno hiperreaktivnost. Izvaja jo alergolog.

[ 32 ], [ 33 ]

Nujna medicinska pomoč (zdravila za prvo pomoč)

Inhalacijski agonisti beta2-adrenergičnih receptorjev s hitrim (kratkodelujočim) delovanjem so najučinkovitejši od obstoječih bronhodilatatorjev in so zdravila izbire za zdravljenje akutnega bronhospazma. V to skupino zdravil spadajo salbutamol, fenoterol in terbutalin.

Antiholinergiki imajo omejeno vlogo pri zdravljenju astme pri otrocih. Metaanaliza študij ipratropijevega bromida v kombinaciji z agonisti beta2-adrenergičnih receptorjev pri akutni astmi je pokazala, da je bila uporaba antiholinergičnega zdravila povezana s statistično značilnimi, čeprav skromnimi, izboljšavami delovanja pljuč in zmanjšanjem tveganja za hospitalizacijo.

Zdravila za nujno zdravljenje astme

Priprava	Odmerek	Stranski učinki	Komentarji
Beta2-agonisti
Salbutamol (MDI)	1 odmerek - 100 mcg; 1-2 vdiha do 4-krat na dan	Tahikardija, tremor, glavobol, razdražljivost	Priporočeno samo v načinu »na zahtevo«
Salbutamol (nebulator)	2,5 mg/2,5 ml
Fenoterol (DAI)	1 odmerek - 100 mcg; 1-2 vdiha do 4-krat na dan
Fenoterol (raztopina za zdravljenje z nebulatorjem)	1 mg/ml
Antiholinergična zdravila
Ipratropijev bromid (MAI) od 4. leta starosti	1 odmerek - 20 mcg; 2-3 vdihi do 4-krat na dan	Blaga suhost in neprijeten okus v ustih	Uporablja se predvsem pri otrocih, mlajših od 2 let
Ipratropijev bromid (raztopina za zdravljenje z nebulatorjem) od rojstva	250 mcg/ml
Kombinirana zdravila
Fenoterol + ipratropijev bromid (MDI)	2 vdiha do 4-krat na dan	Tahikardija, tremor skeletnih mišic, glavobol, razdražljivost, rahla suhost in neprijeten okus v ustih	Neželeni učinki so značilni in so navedeni za vsako od zdravil, ki so vključena v kombinacijo.
Fenoterol + ipratropijev bromid (raztopina za zdravljenje z nebulatorjem)	1–2 ml
Kratkodelujoči teofilin
Aminofilin (eufilin) v kateri koli farmacevtski obliki	150 mg; >3 leta pri 12–24 mg/kg na dan	Slabost, bruhanje, glavobol, tahikardija, srčna aritmija	Trenutno uporaba aminofilina za lajšanje simptomov astme pri otrocih ni upravičena.

Ocena stopnje nadzora bronhialne astme

Ocena stanja vsakega bolnika vključuje določitev obsega trenutnega zdravljenja, stopnje upoštevanja zdravnikovih priporočil in stopnje nadzora astme.

Nadzor astme je kompleksen koncept, ki v skladu s priporočili GINA vključuje kombinacijo naslednjih kazalnikov:

• minimalni ali brez (manj kot 2 epizodi na teden) dnevnih simptomov astme;
• brez omejitev pri vsakodnevnih dejavnostih in telesni vadbi;
• odsotnost nočnih simptomov in prebujanj zaradi bronhialne astme;
• minimalna ali nobena potreba (manj kot 2 epizodi na teden) za kratkodelujoče bronhodilatatorje;
• normalni ali skoraj normalni testi pljučne funkcije;
• odsotnost poslabšanj bronhialne astme.

Po GINA (2006) ločimo tri stopnje: nadzorovano, delno nadzorovano in nenadzorovano bronhialno astmo.

Trenutno je bilo razvitih več orodij za celostno oceno. Eno od njih je Test nadzora astme pri otrocih, validiran vprašalnik, ki zdravniku in pacientu (staršem) omogoča hitro oceno resnosti manifestacij bronhialne astme in potrebe po povečanju obsega zdravljenja.

Razpoložljivi podatki iz literature o zdravljenju bronhialne astme pri otrocih, starih 5 let in manj, ne omogočajo podrobnih priporočil. Intravenozni kortikosteroidi (IKS) so zdravila z najboljšimi potrjenimi učinki v tej starostni skupini; v drugi fazi se kot začetno vzdrževalno zdravljenje priporočajo nizki odmerki IKS.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Zdravljenje bronhialne astme, namenjeno ohranjanju nadzora

Izbira zdravilne terapije je odvisna od trenutne stopnje nadzora astme in trenutne terapije. Če torej zdravljenje ne zagotavlja nadzora nad bronhialno astmo, je treba povečati obseg terapije (premik na višjo raven), dokler ni dosežen nadzor. Če se ta vzdržuje 3 mesece ali več, je možno zmanjšati obseg vzdrževalnega zdravljenja, da se doseže minimalni volumen in najnižji odmerki zdravil, ki zadostujejo za vzdrževanje nadzora. Če je dosežen delni nadzor nad bronhialno astmo, je treba pretehtati možnost povečanja obsega zdravljenja ob upoštevanju učinkovitejših pristopov k zdravljenju (tj. možnosti povečanja odmerkov ali dodajanja drugih zdravil), njihove varnosti, stroškov in zadovoljstva bolnikov z doseženo stopnjo nadzora.

Koraki zdravljenja, namenjeni doseganju nadzora nad bronhialno astmo (na podlagi smernic GINA, 2006)

Večina zdravil, ki se uporabljajo pri astmi, ima v primerjavi z zdravili, ki se uporabljajo za zdravljenje drugih kroničnih bolezni, dokaj ugodno razmerje med koristmi in tveganji. Vsak korak vključuje možnosti zdravljenja, ki lahko služijo kot alternative pri izbiri vzdrževalnega zdravljenja astme, čeprav niso enako učinkovite. Obseg zdravljenja se povečuje od 2. do 5. koraka; vendar je pri 5. koraku izbira zdravljenja odvisna tudi od razpoložljivosti in varnosti zdravil. Večina bolnikov s simptomatsko persistentno astmo, ki predhodno niso prejemali vzdrževalnega zdravljenja, naj zdravljenje začne pri 2. koraku. Če so klinične manifestacije astme ob začetnem pregledu hude in kažejo na pomanjkanje nadzora, je treba zdravljenje začeti pri 3. koraku.

Ustreznost korakov zdravljenja kliničnim značilnostim bronhialne astme

Koraki zdravljenja	Klinične značilnosti bolnikov
1. korak	Kratkotrajni (do nekaj ur) simptomi bronhialne astme čez dan (kašelj, piskanje, zasoplost, ki se pojavljajo <2-krat na teden) ali njeni redkejši nočni simptomi. V interiktalnem obdobju ni znakov astme ali nočnih prebujanj; pljučna funkcija je v normalnih mejah. PSV <80 % predvidenih vrednosti
2. korak	Simptomi bronhialne astme se pojavljajo več kot enkrat na teden, vendar manj kot enkrat na 8 dni. Poslabšanja lahko motijo bolnikovo aktivnost in nočni spanec. Nočni simptomi več kot 2-krat na mesec. Funkcionalni kazalniki zunanjega dihanja so znotraj starostne norme. V obdobju med napadi ni simptomov bronhialne astme ali nočnih prebujanj, toleranca na telesno aktivnost pa ni zmanjšana. PSV >80 % pričakovanih vrednosti
3. korak	Simptomi bronhialne astme se opažajo dnevno. Poslabšanja motijo otrokovo telesno aktivnost in nočni spanec. Nočni simptomi več kot enkrat na teden. V interiktalnem obdobju opazimo epizodne simptome, spremembe v funkciji zunanjega dihanja pa vztrajajo. Toleranca vadbe se lahko zmanjša. PSV 60–80 % zahtevanih vrednosti
4. korak	Pogost (večkrat na teden ali dnevno, večkrat na dan) pojav simptomov bronhialne astme, pogosti nočni napadi zadušitve. Pogosta poslabšanja bolezni (enkrat na 1-2 meseca). Omejitev telesne aktivnosti in huda okvara zunanje dihalne funkcije. V obdobju remisije vztrajajo klinične in funkcionalne manifestacije bronhialne obstrukcije. PSV <60 % predvidenih vrednosti
5. korak	Dnevni dnevni in nočni simptomi, večkrat na dan. Huda omejitev telesne aktivnosti. Huda okvara pljučne funkcije. Pogosta poslabšanja (enkrat na mesec ali pogosteje). V obdobju remisije vztrajajo izrazite klinične in funkcionalne manifestacije bronhialne obstrukcije. PSV <60 % predvidenih vrednosti

V vsaki fazi zdravljenja morajo bolniki uporabljati zdravila za hitro lajšanje simptomov astme (hitrodelujoči bronhodilatatorji).

Vendar pa je njihova redna uporaba eden od znakov nenadzorovane bronhialne astme, kar kaže na potrebo po povečanju obsega vzdrževalnega zdravljenja. Zato je zmanjšanje ali odprava potrebe po zdravilih za nujno terapijo pomemben cilj in merilo za učinkovitost zdravljenja.

1. korak – uporaba lajšalcev po potrebi je namenjena le bolnikom, ki še niso prejemali vzdrževalnega zdravljenja. V primeru pogostejših simptomov ali epizodnega poslabšanja stanja je bolnikom poleg lajšalcev po potrebi indicirano redno vzdrževalno zdravljenje (glejte 2. korak ali zgoraj).

Koraki 2–5 vključujejo kombinacijo zdravila za lajšanje simptomov po potrebi z rednim vzdrževalnim zdravljenjem. Kot začetno vzdrževalno zdravljenje astme pri bolnikih katere koli starosti v 2. koraku se priporočajo nizki odmerki inhalacijskih antiholinergikov. Alternativna zdravila vključujejo inhalacijske antiholinergike, kratkodelujoče peroralne beta2-agoniste ali kratkodelujoči teofilin. Vendar pa imajo ta zdravila počasnejši začetek delovanja in večjo incidenco neželenih učinkov.

3. korak vključuje kombinacijo nizkega odmerka inhalacijskega kortikosteroidnega zaviralca (ICS) z dolgodelujočim inhalacijskim agonistom beta2 kot fiksno kombinacijo odmerkov. Zaradi aditivnega učinka kombiniranega zdravljenja bolniki običajno potrebujejo nizke odmerke ICS; povečanje odmerka ICS je potrebno le pri bolnikih, pri katerih astma ni bila nadzorovana po 3–4 mesecih zdravljenja. Dolgodelujoči agonist beta2 formoterol, ki ima hiter začetek delovanja, če se uporablja sam ali v fiksni kombinaciji z budezonidom, se je izkazal za vsaj tako učinkovitega kot kratkodelujoči agonisti beta2 pri lajšanju akutne astme. Vendar pa monoterapija s formoterolom ni priporočljiva za lajšanje simptomov in se to zdravilo vedno uporablja v kombinaciji z ICS. Pri vseh otrocih, zlasti tistih, starih 5 let ali manj, je bilo kombinirano zdravljenje preučeno v manjši meri kot pri odraslih. Vendar pa je nedavna študija pokazala, da je dodajanje dolgodelujočega agonista beta2 učinkovitejše od povečanja odmerka ICS. Druga možnost zdravljenja je povečanje odmerka ICS na srednje odmerke. Za bolnike vseh starosti, ki prejemajo srednje ali visoke odmerke inhalatorja inhalacijskega kortikosteroida (ICS) prek inhalatorja z odmerjenim odmerkom, je priporočljiva uporaba podaljška za izboljšanje dostave zdravila v dihalne poti, zmanjšanje tveganja za orofaringealne neželene učinke in zmanjšanje sistemske absorpcije zdravila. Druga alternativna možnost zdravljenja v 3. koraku je kombinacija nizkega odmerka ICS z antilevkotrienskim zdravilom, ki ga je mogoče nadomestiti z nizkim odmerkom teofilina s podaljšanim sproščanjem. Teh možnosti zdravljenja pri otrocih, starih 5 let in manj, niso preučevali.

Izbira zdravil v 4. koraku je odvisna od predhodnih predpisov v 2. in 3. koraku. Vendar pa mora vrstni red dodajanja dodatnih zdravil temeljiti na dokazih o njihovi primerjalni učinkovitosti, pridobljenih v kliničnih preskušanjih. Kadar koli je mogoče, je treba bolnike, pri katerih astma v 3. koraku ni nadzorovana, napotiti k specialistu, da se izključijo alternativne diagnoze in/ali težko ozdravljiva astma. Prednostni pristop k zdravljenju v 4. koraku je kombinacija glukokortikoidov v srednjih do visokih odmerkih z dolgodelujočim inhalacijskim agonistom beta2. Dolgotrajna uporaba visokih odmerkov inhalacijskih kortikosteroidov (ICS) je povezana s povečanim tveganjem za neželene učinke.

Zdravljenje v 5. koraku je potrebno za bolnike, ki se niso odzvali na visoke odmerke inhalacijskih kortikosteroidov (ICS) v kombinaciji z dolgodelujočimi agonisti beta2 in drugim vzdrževalnim zdravljenjem. Dodatek peroralnega glukokortikoida k drugemu vzdrževalnemu zdravljenju lahko poveča odziv, vendar je povezan s hudimi neželenimi učinki. Bolnika je treba opozoriti na tveganje neželenih učinkov in upoštevati je treba vse druge alternative zdravljenja astme.

Če se z osnovnim zdravljenjem s kombinacijo inhalacijskega kortikosteroida (ICS) in dolgodelujočega agonista beta2-adrenergičnih receptorjev doseže nadzor nad bronhialno astmo in se ta vzdržuje vsaj 3 mesece, je možno postopno zmanjševanje njenega volumna. Začeti je treba z zmanjšanjem odmerka ICS za največ 50 % v 3 mesecih, hkrati pa se zdravljenje z dolgodelujočim agonistom beta2-adrenergičnih receptorjev nadaljuje. Če se med uporabo nizkih odmerkov ICS in dolgodelujočih agonistov beta2 dvakrat na dan ohrani popoln nadzor, je treba slednje prekiniti in nadaljevati z uporabo ICS. Za doseganje nadzora s kromoni ni potrebno zmanjšanje njihovega odmerka.

Druga shema za zmanjšanje obsega osnovnega zdravljenja pri bolnikih, ki prejemajo dolgodelujoče beta2-agoniste in inhalacijske kortikosteroide (IKS), vključuje ukinitev prvih v prvi fazi, medtem ko se monoterapija z glukokortikoidom nadaljuje v odmerku, ki je bil v fiksni kombinaciji. Nato se količina IKS postopoma zmanjšuje za največ 50 % v 3 mesecih, pod pogojem, da se ohrani popoln nadzor nad bronhialno astmo.

Monoterapija z dolgodelujočimi beta2-agonisti brez inhalacijskih kortikosteroidov (ICS) je nesprejemljiva, saj lahko poveča tveganje za smrt pri bolnikih z bronhialno astmo. Vzdrževalno zdravljenje se prekine, če se z uporabo minimalnega odmerka protivnetnega zdravila ohrani popoln nadzor nad bronhialno astmo in če se simptomi ne ponovijo v enem letu.

Pri zmanjševanju obsega protivnetnega zdravljenja je treba upoštevati spekter občutljivosti bolnikov na alergene. Na primer, pred cvetenjem bolniki z bronhialno astmo in senzibilizacijo na cvetni prah ne smejo kategorično zmanjšati odmerkov uporabljenih osnovnih zdravil, temveč je treba obseg zdravljenja v tem obdobju povečati.

Stopnjevanje zdravljenja kot odziv na izgubo nadzora astme

Obseg zdravljenja v primeru izgube nadzora nad astmo (povečanje pogostosti in resnosti simptomov astme, potreba po inhalaciji agonistov beta2-adrenergičnih receptorjev 1-2 dni, zmanjšanje vrednosti vršnega pretoka ali poslabšanje tolerance na telesno aktivnost) je treba povečati. Obseg zdravljenja astme se prilagodi za 1 leto v skladu s spektrom senzibilizacije zaradi vzročnih alergenov. Za lajšanje akutne bronhialne obstrukcije pri bolnikih z bronhialno astmo se uporablja kombinacija bronhodilatatorjev (agonisti beta2-adrenergičnih receptorjev, antiholinergiki, metilksantini) in glukokortikoidov. Prednost imajo inhalacijske oblike dajanja, ki omogočajo doseganje hitrega učinka z minimalnim celotnim vplivom na otrokovo telo.

Trenutna priporočila za zmanjšanje odmerkov različnih zdravil osnovnega zdravljenja imajo morda precej visoko stopnjo dokazov (predvsem B), vendar temeljijo na podatkih iz študij, ki so ocenjevale le klinične parametre (simptome, FEV1), ne da bi določile učinek zmanjšanega volumna zdravljenja na vnetno aktivnost in strukturne spremembe pri astmi. Zato priporočila za zmanjšanje volumna zdravljenja zahtevajo nadaljnje študije, namenjene oceni procesov, ki so podlaga za bolezen, in ne le kliničnih manifestacij.

Potreba po dolgotrajnem vzdrževalnem kombiniranem zdravljenju bronhialne astme je bila potrjena v študiji, ki je ocenjevala učinkovitost različnih farmakoloških režimov. V prvem letu je bila izvedena randomizirana, dvojno slepa študija, ki ji je sledilo odprto preskušanje v naslednjih dveh letih, čim bližje rutinski klinični praksi. Bolniki, ki so prejemali salmeterol + flutikazon (seretid, 50/250 mcg 2-krat na dan), so imeli 3-krat manjšo potrebo po povečanju volumna zdravljenja kot bolniki, ki so uporabljali režima flutikazonpropionata (250 mcg 2-krat na dan) in salmeterola (50 mcg 2-krat na dan). Uporaba kombiniranega zdravljenja je v primerjavi s prejšnjimi dvema zdraviloma znatno zmanjšala pogostost poslabšanj astme, izboljšala prehodnost bronhijev in zmanjšala bronhialno hiperreaktivnost v primerjavi z bolniki, ki so prejemali vsako od zdravil posebej. Po 3 letih je bil popoln nadzor astme dosežen pri 71 % bolnikov, zdravljenih s seretidom, in pri 46 % tistih, ki so prejemali flutikazonpropionat. V vseh opazovanjih je bila ugotovljena dobra prenašanost preučevanih zdravil. Ta študija, ki uporablja odrasle bolnike kot primer, prvič kaže, da je z dolgotrajnim zdravljenjem s seretidom mogoče doseči nadzor nad bronhialno astmo pri večini bolnikov.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]

Zdravljenje bolnikov, katerih cilj je doseči nadzor nad bronhialno astmo

Cilj zdravljenja astme je doseči in ohraniti nadzor nad kliničnimi manifestacijami bolezni. Z zdravilno terapijo, ki jo zdravnik razvije v sodelovanju s pacientom in družinskimi člani, je ta cilj mogoče doseči pri večini pacientov. Glede na trenutno raven nadzora se vsakemu pacientu predpiše zdravljenje, ki ustreza enemu od petih "korakov terapije"; med tem procesom se nenehno ocenjuje in prilagaja glede na spremembe v ravni nadzora astme.

Celoten cikel zdravljenja vključuje:

• ocena stopnje nadzora bronhialne astme;
• zdravljenje, namenjeno doseganju tega cilja;
• zdravljenje za ohranjanje nadzora.

Izobraževanje pacientov

Izobraževanje je nujen in pomemben del celovitega programa zdravljenja otrok z astmo, ki vključuje vzpostavitev partnerstva med bolnikom, njegovo družino in zdravstvenim delavcem. Dobro medsebojno razumevanje je zelo pomembno kot osnova za nadaljnje sodelovanje.

Cilji izobraževalnih programov:

• obveščanje o potrebi po ukrepih za odpravo;
• usposabljanje za tehniko uporabe zdravil;
• informacije o osnovah farmakoterapije;
• usposabljanje za spremljanje simptomov bolezni, maksimalnega pretoka (za otroke, starejše od 5 let) in vodenje dnevnika samospremljanja;
• priprava individualnega načrta ukrepov v primeru poslabšanja.

Prognoza za bronhialno astmo

Pri otrocih s ponavljajočimi se epizodami piskanja, povezanimi z akutno virusno okužbo, brez atopičnih značilnosti in brez družinske anamneze atopičnih bolezni, simptomi običajno izzvenijo do predšolske starosti in astma se kasneje ne razvije, čeprav lahko minimalne spremembe v pljučni funkciji in bronhialna hiperreaktivnost vztrajajo. Če se piskanje pojavi v zgodnji starosti (pred 2. letom starosti) brez drugih simptomov družinske atopije, je verjetnost, da bo trajalo v poznejšem življenju, majhna. Pri majhnih otrocih s pogostimi epizodami piskanja, družinsko anamnezo astme in manifestacijami atopije se tveganje za razvoj astme pri starosti 6 let znatno poveča. Moški spol je dejavnik tveganja za razvoj astme v predpubertetnem obdobju, vendar obstaja velika verjetnost, da bo astma do odraslosti izginila. Ženski spol je dejavnik tveganja za persistentno bronhialno astmo v odrasli dobi.