Zdravljenje juvenilnega kroničnega artritisa

Indikacije za posvetovanje z drugimi specialisti

• Vsem bolnikom s poškodbo sklepov in zmanjšano ostrino vida je priporočljiv posvet z oftalmologom.
• Pri Cushingovem sindromu in motnjah rasti je indiciran posvet z endokrinologom.
• Posvetovanje z otorinolaringologom je indicirano v prisotnosti žarišč kronične okužbe v nazofarinksu.
• V primeru kariesa, motenj rasti čeljusti, zob in ugriza je priporočljiv posvet z zobozdravnikom ali ortodontom.
• V primeru pozitivne Mantouxove reakcije in limfadenopatije je indiciran posvet s ftiziatrom.
• Posvet s hematologom ali onkologom je indiciran pri osalgiji, vztrajni artralgiji, hudem splošnem stanju ob prisotnosti oligoartritisa, hudih sistemskih manifestacijah s hematološkimi motnjami.
• Posvetovanje z ortopedom je indicirano v primerih funkcionalne insuficience sklepov, motene rasti kosti v dolžino, subluksacij in za razvoj rehabilitacijskih ukrepov.
• Genetski posvet je indiciran pri večkratnih manjših razvojnih anomalijah in sindromu displazije vezivnega tkiva.

Indikacije za hospitalizacijo

Indikacije za hospitalizacijo so navedene spodaj:

• razvoj sistemskih manifestacij (vročina, okvara srca in pljuč);
• hudo poslabšanje artikularnega sindroma;
• izbira imunosupresivnih zdravil;
• pomanjkanje učinka pri ambulantnem zdravljenju poslabšanja;
• dodatek sočasne okužbe;
• prisotnost dvomov o pravilnosti ugotovljene diagnoze;
• izvajanje rehabilitacijskih ukrepov v obdobjih poslabšanja sklepnega sindroma (zlasti v primerih poškodb kolčnih sklepov).

Potrditev diagnoze in izbira taktike zdravljenja se izvajata v specializiranem oddelku za pediatrično revmatologijo.

Cilji zdravljenja juvenilnega revmatoidnega artritisa

• Zatiranje vnetne in imunološke aktivnosti procesa.
• Lajšanje sistemskih manifestacij in artikularnega sindroma.
• Ohranjanje funkcionalne zmogljivosti sklepov.
• Preprečevanje ali upočasnitev uničenja sklepov in invalidnosti bolnika.
• Doseganje remisije.
• Izboljšanje kakovosti življenja bolnikov.
• Zmanjšanje stranskih učinkov terapije.

Zdravljenje juvenilnega revmatoidnega artritisa brez zdravil

V obdobjih poslabšanja juvenilnega revmatoidnega artritisa je treba otrokov motorični režim omejiti. Popolna imobilizacija sklepov z uporabo opornic je kontraindicirana, saj to prispeva k razvoju kontraktur, mišične atrofije, poslabšanju osteoporoze in hitremu razvoju ankiloze. Telesna vadba pomaga ohranjati funkcionalno aktivnost sklepov. Koristni so kolesarjenje, plavanje in hoja. Tek, skakanje in aktivne igre so nezaželeni. Pri hoji in sedenju je priporočljivo ohranjati ravno držo ter spati na trdi vzmetnici in tanki blazini. Izogibajte se psihoemocionalnemu stresu in izpostavljanju soncu.

Pri bolnikih s Cushingovim sindromom je priporočljivo omejiti vnos ogljikovih hidratov in maščob, prednostna je beljakovinska dieta. Za preprečevanje osteoporoze je priporočljivo uživati hrano z visoko vsebnostjo kalcija in vitamina D.

Fizioterapija je najpomembnejši del zdravljenja juvenilnega artritisa. Dnevne vaje so potrebne za povečanje obsega gibanja v sklepih, odpravo fleksijske kontrakture in obnovitev mišične mase. V primeru poškodbe kolčnih sklepov se po predhodnem posvetovanju z ortopedom priporočajo trakcijski postopki na prizadetem udu in hoja z berglami. V obdobju razvoja koksitisa in aseptične nekroze kolčnih sklepov je gibanje bolnika brez bergel kontraindicirano. Fizioterapijo je treba izvajati v skladu z individualnimi zmožnostmi bolnika.

Uporabljajo se statične ortoze (opornice, longueti, vložki) in dinamični odseki (lahki snemljivi pripomočki). Statične ortoze zahtevajo občasno imobilizacijo: nositi ali namestiti jih je treba v prostem času, čez dan pa jih je treba odstraniti, da se stimulira mišični sistem med telesnimi vajami, poukom, delovno terapijo in uporabo stranišča. V primeru hude osteoporoze v prsnem in ledvenem delu hrbtenice je priporočljivo nošenje steznika ali sistema za nagibanje; v primeru poškodbe sklepov vratne hrbtenice - opornice za glavo (mehke ali trde).

Zdravljenje juvenilnega revmatoidnega artritisa z zdravili

Za zdravljenje juvenilnega artritisa se uporablja več skupin zdravil: nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), kortikosteroidi, imunosupresivi in gensko spremenjeni biološki dejavniki. Uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) in glukokortikosteroidov pomaga hitro zmanjšati bolečino in vnetje v sklepih, izboljšati delovanje, vendar ne prepreči napredovanja uničenja sklepov. Imunosupresivna in biološka terapija ustavi razvoj uničenja in invalidnosti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Zdravljenje sistemskega juvenilnega revmatoidnega artritisa

V primeru življenjsko nevarnih sistemskih manifestacij se pulzna terapija z metilprednizolonom daje v odmerku 10–15 mg/kg, po potrebi pa 20–30 mg/kg na odmerek 3 zaporedne dni.

Pulzno terapijo z metilprednizolonom kombiniramo z imunosupresivno terapijo. Pri zgodnjem juvenilnem artritisu s sistemskim začetkom (trajanje manj kot 2 leti) se pulzno terapijo z metotreksatom izvaja v odmerku 50 mg/m2 ^telesne površine enkrat na teden v obliki intravenskih infuzij 8 tednov. Nato se metotreksat daje subkutano ali intramuskularno v odmerku 20–25 mg/m2 ^telesne površine na teden. Praviloma se hude sistemske manifestacije ublažijo v 4 tednih po začetku kombinirane uporabe metotreksata z metilprednizolonom, zato večina bolnikov ne potrebuje peroralnega prednizolona. Če sistemske manifestacije vztrajajo in se po 4-tedenskem zdravljenju pojavijo visoki laboratorijski kazalniki aktivnosti bolezni, se lahko terapiji doda ciklosporin v odmerku 4,5–5,0 mg/kg na dan za peroralno uporabo.

Za zmanjšanje neželenih učinkov metotreksata je treba predpisati folno kislino v odmerku 1-5 mg na dni brez jemanja zdravila.

V primeru dolgotrajnega, neprekinjeno ponavljajočega se poteka bolezni, generaliziranega sklepnega sindroma, visoke aktivnosti, hormonske odvisnosti se po zaključku 8-tedenskega cikla pulzne terapije z metotreksatom takoj predpiše kombinirano zdravljenje z metotreksatom v odmerku 20–25 mg/m2 telesne površine na teden (subkutano ali intramuskularno) in ciklosporinom v odmerku 4,5–5 mg/kg na ^dan.

Za koksitis z aseptično nekrozo ali brez nje se uporablja kombinirano zdravljenje: metotreksat v odmerku 20–25 mg/m2 ^telesne površine na teden (subkutano ali intramuskularno) in ciklosporin v odmerku 4,5–5,0 mg/kg na dan.

Če metotreksat v odmerku 20–25 mg/m2 telesne površine na teden (subkutano ali intramuskularno) 3 mesece ni učinkovit, ^je priporočljivo izvajati kombinirano zdravljenje z metotreksatom in ciklosporinom. Metotreksat se predpisuje v odmerku 20–25 mg/m2 ^telesne površine na teden (subkutano ali intramuskularno), ciklosporin pa v odmerku 4,5–5,0 mg/kg na dan.

Če standardno zdravljenje z imunosupresivi in kortikosteroidi ni učinkovito, je indicirano zdravljenje z biološkim sredstvom rituksimabom, ki ga je treba izvajati na specializiranem revmatološkem oddelku. Enkratni odmerek zdravila je 375 mg/m2 ^telesne površine. Rituksimab se daje intravensko enkrat na teden 4 tedne. Premedikacija s kortikosteroidi (metilprednizolon v odmerku 100 mg intravensko), analgetiki in antihistaminiki (npr. paracetamol in difenhidramin) je priporočljiva 30–60 minut pred vsako infuzijo. Za zmanjšanje tveganja za neželene učinke se rituksimab infundira z infuzijsko črpalko.

Če imunosupresivna terapija, parenteralna uporaba kortikosteroidov in biološka sredstva niso učinkovita, se kortikosteroidi predpišejo peroralno v odmerku 0,2–0,5 mg/kg na dan v kombinaciji z zgoraj navedenimi metodami zdravljenja.

Indikacija za uporabo normalnega humanega imunoglobulina je prisotnost sočasne okužbe. Zaželeno je uporabiti imunoglobulin, ki vsebuje protitelesa razredov IgG, IgA in IgM. Odmerki in režim dajanja: 0,3–0,5 g/kg na cikel. Zdravilo se daje intravensko vsak dan, ne več kot 5 g na infuzijo. Če je indicirano, se lahko normalni humani imunoglobulin uporablja vzporedno s pulzno terapijo z metilprednizolonom in metotreksatom ali takoj po njej.

Indikacije za predpisovanje antibakterijske terapije: bakterijska okužba, sepsa, splošna vnetna sistemska reakcija (vročina, levkocitoza z nevtrofilnim premikom levkocitne formule v levo, odpoved več organov), ki jo spremlja vprašljiva (0,5-2 ng/ml) ali pozitivna (>2 ng/ml) vrednost prokalcitoninski test tudi brez žarišča okužbe, potrjenega z bakteriološkimi in/ali serološkimi metodami.

Potrebno je predpisati zdravila s širokim spektrom delovanja (aminoglikozidi tretje in četrte generacije, cefalosporini tretje in četrte generacije, karbapenemi itd.). V primeru očitnih znakov sepse je indicirana kombinirana uporaba 2-3 antibiotikov različnih skupin, da se zavira aktivnost grampozitivne, gramnegativne, anaerobne in glivične flore.

Zdravila se dajejo intravensko ali intramuskularno. Trajanje zdravljenja je 7-14 dni. Po potrebi se antibiotiki nadomestijo in potek zdravljenja se podaljša.

Indikacije za dajanje antitrombotikov, antikoagulantov in aktivatorjev fibrinolize so spremembe v koagulogramu, ki kažejo na nagnjenost k trombozi ali koagulopatijo zaradi porabe.

Cilj terapije je popraviti parametre vaskularno-trombocitne povezave hemostaze.

Predpisati je treba kombinacijo antikoagulantov (natrijev heparin ali kalcijev nadroparin), antitrombotikov (pentoksifilin, dipiridamol) in aktivatorjev fibrinolize (nikotinska kislina).

Natrijev heparin se daje intravensko ali subkutano (4-krat na dan) s hitrostjo 100–150 enot/kg pod nadzorom vrednosti APTT. Kalcijev nadroparin se daje subkutano enkrat na dan s hitrostjo 80–150 anti-Xa enot/kg. Zdravljenje z neposrednimi antikoagulanti traja 21–24 dni, sledi pa dajanje posrednih antikoagulantov (varfarin).

Pentoksifilin se daje intravensko v odmerku 20 mg/kg 2-krat na dan 21-30 dni.

Dipiridamol se predpisuje peroralno v odmerku 5–7 mg/kg na dan, razdeljenem na 4 odmerke. Trajanje zdravljenja je vsaj 3 mesece.

Nikotinska kislina se daje intravensko v dnevnem odmerku 5-10 mg, razdeljenem na 2 odmerka.

Zaporedje dajanja zdravil za infuzijsko terapijo:

• metilprednizolon se raztopi v 200 ml 5% raztopine glukoze ali 0,9% raztopine natrijevega klorida (trajanje dajanja je 30-40 minut);
• antibiotiki se dajejo v skladu s splošno sprejetimi pravili za vsako zdravilo;
• simptomatska terapija (razstrupljanje, kardiotropna) po potrebi;
• pentoksifilin se raztopi v 0,9% raztopini natrijevega klorida (dnevni odmerek se razdeli na 2 odmerka);
• normalni humani imunoglobulin se daje intravensko v skladu z navodili za uporabo;
• natrijev heparin se daje intravensko (24 ur na dan) ali subkutano 4-krat na dan, subkutane injekcije kalcijevega nadroparina se dajejo enkrat na dan;
• Nikotinsko kislino v dnevnem odmerku 5-10 mg raztopimo v 0,9% raztopini natrijevega klorida in jo dajemo intravensko 2-krat na dan.

V prisotnosti hudega izliva v sklepih se izvajajo intraartikularne injekcije kortikosteroidov (metilprednizolon, betametazon, triamcinolon).

Odmerki glukokortikoidov za intraartikularno dajanje

Sklepi	Zdravilo in njegov odmerek
Velika (koleno, rama, gleženj)	Metiprednizolon (1,0 ml - 40 mg); betametazon (1,0 ml - 7 mg)
Srednji del (komolec, zapestje)	Metilprednizolon (0,5–0,7 ml – 20–28 mg); betametazon (0,5–0,7 ml – 3,5–4,9 mg)
Majhna (interfalangealna, metakarpofalangealna)	Metilprednizolon (0,1–0,2 ml – 4–8 mg); betametazon (0,1–0,2 ml – 0,7–1,4 mg)

Indikacije za lokalno zdravljenje z glukokortikoidi pri juvenilnem revmatoidnem artritisu

Indikacije in pogoji uporabe	Pogoji za predpisovanje metilprednizolona	Pogoji za predpisovanje betametazona
Sinovitis s prevladujočo eksudacijo	Majhni, srednji, veliki sklepi	Artritis velikih in srednje velikih sklepov; tendovaginitis; burzitis
Sinovitis in sistemske manifestacije	Limfadenopatija, hepatosplenomegalija, nizka vročina, izpuščaj	Febrilna, hektična vročina, izpuščaj, karditis, poliserozitis
Sinovitis, Cushingov sindrom s sočasnim zdravljenjem s prednizolonom	Indicirano (ne poveča insuficience nadledvične žleze)	Neželeno (poveča nadledvično insuficienco)
Vrsta ustave	Prikazano za vse tipe konstitucije	Ni priporočljivo za limfatično-hipoplastično konstitucijo
Sindrom bolečine v sklepih s prevladujočo proliferacijo	Indicirano (ne povzroča atrofije mehkih tkiv)	Nezaželeno (povzroča atrofijo mehkih tkiv)

Od nesteroidnih protivnetnih zdravil se najpogosteje uporablja diklofenak v odmerku 2-3 mg/kg na dan. V primeru hudih sistemskih manifestacij se je treba nesteroidnim protivnetnim zdravilom izogibati, saj lahko izzovejo razvoj sindroma aktivacije makrofagov.

Odmerki nesteroidnih protivnetnih zdravil, ki se uporabljajo v pediatrični revmatološki praksi

Priprava	Odmerek, mg/kg na dan	Največji odmerek, mg/dan	Število sprejemov
Diklofenak	2–3	100	2–3
Indometacin	1–2	100	2–3
Naproksen	15–20	750	2
Piroksicam	0,3–0,6	20	2
Acetilsalicilna kislina	75–90	4000	3–4
Ibuprofen	35–40	800–1200	2–4
Nimesulid	5	250	2–3
Meloksikam	0,3–0,5	15	1
Sulindak	4–6	300	2–3
Tolmetin	25–30	1200	2–3
Surgam	-	450	1–4
Flugalin	4	200	2–4

Simptomatsko zdravljenje vključuje zdravila, ki normalizirajo delovanje srčno-žilnega in dihalnega sistema, antihipertenzivna zdravila itd.

Zdravljenje juvenilnega revmatoidnega artritisa (seropozitivnega in seronegativnega)

Med nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID) se daje prednost diklofenaku v odmerku 2-3 mg/kg, selektivnim zaviralcem ciklooksigenaze-2 - nimesulidu v odmerku 5-10 mg/kg na dan, meloksikamu pri otrocih, starejših od 12 let, v odmerku 7,5-15 mg na dan.

Intraartikularno dajanje PS se izvaja v prisotnosti hudega izliva v sklepih.

Imunosupresivno zdravljenje: indicirano je zgodnje dajanje (v prvih 3 mesecih bolezni) metotreksata v odmerku 12–15 mg/m2 ^{telesne površine na teden subkutano ali intramuskularno.}

Če metotreksat v navedenem odmerku 3–6 mesecev ni dovolj učinkovit, je priporočljivo, da odmerek povečate na 20–25 mg/m2 ^telesne površine na teden, če ga bolnik dobro prenaša.

Če visoki odmerki metotreksata niso učinkoviti 3–6 mesecev in/ali se pojavijo neželeni učinki, se predpiše kombinirano imunosupresivno zdravljenje z leflunomidom. Leflunomid se predpisuje po naslednji shemi:

• za otroke, ki tehtajo več kot 30 kg - 100 mg enkrat na dan 3 dni, nato v odmerku 20 mg enkrat na dan;
• za otroke, ki tehtajo < 30 kg - 50 mg na dan 3 dni, nato ne več kot 10 mg na dan.

Zdravljenje z leflunomidom se lahko izvaja brez 3-dnevnega nakladalnega odmerka v odmerku 0,6 mg/kg na dan, pa tudi kot monoterapija z leflunomidom v primeru intolerance na metotreksat in razvoja neželenih učinkov.

Če kombinirano zdravljenje ni učinkovito 3-6 mesecev, je priporočljivo uporabiti biološko sredstvo - infliksimab. Zdravilo se daje intravensko po naslednji shemi: 0., 2., 6. teden in nato vsakih 8 tednov v odmerku 3-20 mg/kg na injekcijo. Povprečni učinkoviti odmerek infliksimaba je 6 mg/kg. V primeru nezadostne učinkovitosti se lahko infliksimab daje po zgornji shemi, vendar se odmerek zdravila lahko poveča in/ali se interval med infuzijami skrajša na 4-5 tednov. Zdravljenje z infliksimabom se izvaja v kombinaciji z metotreksatom v odmerku 7,5-15 mg/m2 ^telesne površine na teden.

Če imunosupresivno in biološko zdravljenje nista učinkovita, se lahko kortikosteroidi dajo parenteralno peroralno v odmerku največ 0,25 mg/kg na dan v kombinaciji z zgoraj navedenimi metodami zdravljenja.

Zdravljenje oligoartikularnega (pauciartikularnega) juvenilnega revmatoidnega artritisa

Med nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID) se daje prednost diklofenaku v odmerku 2–3 mg/kg, selektivnim zaviralcem ciklooksigenaze-2 – nimesulidu v odmerku 5–10 mg/kg na dan, meloksikamu pri otrocih, starejših od 12 let, v odmerku 7,5–15 mg na dan.

V prisotnosti hudega izliva v sklepih se dajejo intraartikularne injekcije kortikosteroidov: metilprednizolon, betametazon, triamcinolon.

Imunosupresivna terapija je odvisna od podtipa oligoartikularnega juvenilnega revmatoidnega artritisa.

Pri podtipu z zgodnjim nastopom je priporočljiva zgodnja uporaba (v prvih 3 mesecih bolezni) metotreksata v odmerku 7,5–10 mg/m2 ^telesne površine na teden.

Če standardni odmerki metotreksata niso učinkoviti, je mogoče odmerek povečati na 15 mg/m2 ^telesne površine na teden ali predpisati infliksimab v kombinaciji z metotreksatom po zgoraj opisani shemi.

V primeru razvoja uveitisa je priporočljivo uporabljati ciklosporin v odmerku 3,5–5 mg/kg na dan.

V primeru vztrajanja aktivnosti sklepnega sindroma in razvoja remisije uveitisa na ozadju zdravljenja s ciklosporinom je priporočljivo uporabiti kombinirano imunosupresivno zdravljenje z metotreksatom in ciklosporinom. Metotreksat se predpisuje v odmerku 10-15 mg/m2 ^telesne površine na teden (subkutano ali intramuskularno), ciklosporin - 4,5-5,0 mg/kg na dan.

Če kombinirano zdravljenje ni učinkovito in je uveitis zelo aktiven, je indiciran infliksimab v kombinaciji z metotreksatom ali ciklosporinom. Infliksimab se daje intravensko po naslednjem razporedu: v 0., 2., 6. tednu in nato vsakih 8 tednov v odmerku 3–20 mg/kg na odmerek. Povprečni učinkovit odmerek infliksimaba je 6 mg/kg. Če ni učinkovit, se lahko infliksimab nadaljuje po zgornjem razporedu, vendar se odmerek zdravila lahko poveča in/ali se interval med infuzijami skrajša na 4–5 tednov. Zdravljenje z infliksimabom se izvaja v kombinaciji z metotreksatom v odmerku 7,5–15 mg/m2 ^telesne površine na teden ali ciklosporinom v odmerku 4,5 mg/kg.

Pri podtipu s poznim nastopom je indicirano zgodnje dajanje (v prvih 3 mesecih bolezni) sulfasalazina v odmerku 30–40 mg/kg na dan. Zdravljenje je treba začeti z odmerkom 125–250 mg na dan (odvisno od otrokove teže). Odmerek sulfasalazina se poveča na izračunani odmerek za 125 mg enkrat na 5–7 dni pod nadzorom kliničnih in laboratorijskih parametrov (klinični krvni izvid, raven sečnine, kreatinina, aktivnost transaminaz in koncentracija skupnega bilirubina v krvnem serumu).

Če je sulfasalazin neučinkovit, se zdravljenje z biološkim sredstvom, infliksimabom, izvaja 3-6 mesecev.

Pri uveitisu se kapljice deksametazona in betametazona uporabljajo lokalno, subkonjunktivalno, retrobulbarno, uporabljajo pa se tudi kapljice z protivnetnimi zdravili in midriatiki (zdravljenje uveitisa mora izvajati oftalmolog).

Kirurško zdravljenje juvenilnega revmatoidnega artritisa

Glavne vrste kirurškega zdravljenja so zamenjava sklepa, tenotomija in kapsulotomija.

Indikacije za kirurško zdravljenje juvenilnega revmatoidnega artritisa:

• hude deformacije sklepov, znatna omejitev gibanja v sklepih;
• ankiloza sklepov (izvajajo se sklepne proteze);
• razvoj aseptične nekroze glav stegnenic (izvaja se endoprotetika kolčnega sklepa);
• hude sklepne kontrakture, ki se ne odzivajo na zdravila in konzervativno ortopedsko zdravljenje (izvajajo se tenotomije in kapsulotomije).