Zdravljenje osteoartritisa: nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID)

Prvo splošno znano nesteroidno protivnetno zdravilo (NSAID) je bila salicilna kislina, prvič sintetizirana leta 1874; njena učinkovitost pri zdravljenju revmatske mrzlice je bila kmalu odkrita. Leta 1875 je bil natrijev salicilat prvič uporabljen za zdravljenje revmatske mrzlice. Sredi osemdesetih let 19. stoletja se je natrijev salicilat pogosto uporabljal kot zdravilo za zdravljenje vročic različnega izvora (malarija, tifus), revmatske mrzlice, revmatoidnega artritisa in protina. Mladi kemik Felix Hoffman, ki je delal v laboratoriju podjetja Bayer v Nemčiji, je salicilni kislini dodal acetilno skupino, da bi izboljšal njene organoleptične lastnosti. Tako je Bayer pred več kot 100 leti prvič na farmacevtski trg lansiral aspirin, acetilsalicilna kislina pa do danes ostaja eno najbolje prodajanih zdravil na svetu (več kot 45 tisoč ton na leto).

Indometacin, ki se je na farmacevtskem trgu pojavil leta 1963, je bil plod dolgotrajnega iskanja novih protivnetnih učinkovin. Kmalu za indometacinom so nastala zdravila, kot sta ibuprofen, naproksen itd.

Več kot stoletje po sintezi acetilsalicilne kisline in 40 let od uvedbe indometacina na farmacevtski trg ostaja skupina nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) predmet zanimanja in številnih polemik, predvsem glede mehanizmov delovanja in stranskih učinkov.

Prva publikacija, ki je beležila negativni učinek acetilsalicilne kisline na sluznico prebavil, se je pojavila leta 1938. Gastroskopija bolnikov, ki so jemali acetilsalicilno kislino, je razkrila erozije in kronične peptične razjede. Drugi stranski učinki tega zdravila so bili opisani nekoliko kasneje. Uspešna uporaba acetilsalicilne kisline pri bolnikih z artritisom je prispevala k iskanju zdravil, ki po učinkovitosti niso bila slabša od nje, vendar so bila varnejša, predvsem glede prebavil. Razvita so bila zdravila, kot so fenilbutazon, indometacin in fenamati. Vendar so vsa ta zdravila, ki imajo podobne antipiretične, analgetične in protivnetne učinke kot acetilsalicilna kislina, povzročila zanjo značilne stranske učinke. Ko imajo različne kemijske skupine zdravil enake terapevtske lastnosti in so značilne za enak spekter stranskih učinkov, postane očitno, da je njihovo delovanje povezano z istim biokemičnim procesom.

Farmakologi in biokemiki so več desetletij iskali mehanizem delovanja nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID). Rešitev problema se je pojavila med študijami prostaglandinov, skupine biološko aktivnih snovi, ki se sproščajo iz vseh tkiv razen eritrocitov in nastanejo pod delovanjem encima ciklooksigenaze (COX) na arahidonsko kislino, mobilizirano iz celičnih membran. JR Vane in soavtorji iz Kraljevega kirurškega kolidža so ugotovili, da acetilsalicilna kislina preprečuje sproščanje prostaglandinov iz senzibiliziranih pljučnih celic morskega prašička. Z uporabo supernatanta homogenata poškodovanih pljučnih celic morskega prašička kot vira COX so JR Vane in soavtorji (1971) ugotovili od odmerka odvisno zaviranje nastajanja prostaglandinov pod delovanjem salicilne in acetilsalicilne kisline ter indometacina.

Nadaljnje študije z različnimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili so pokazale, da ne le zavirajo COX, ampak je njihova aktivnost proti COX povezana s protivnetnim delovanjem. Inhibicija COX in s tem zaviranje nastajanja prostaglandinov je začela veljati za enoten mehanizem delovanja nesteroidnih protivnetnih zdravil.

Analgetično in protivnetno delovanje nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) je torej posledica zaviranja aktivnosti COX, ključnega encima v presnovi arahidonske kisline. Prva faza vnetne kaskade je sproščanje polinenasičenih maščobnih kislin (vključno z arahidonsko kislino), ki so z estrsko vezjo povezane z glicerolom fosfolipidov celičnih membran pod delovanjem fosfolipaz A2 _ali C. Prosta arahidonska kislina je substrat za kompleks PGN sintetaze, ki vključuje aktivna središča COX in peroksidaze. COX pretvori arahidonsko kislino v nrG2 _, ki se nato pod delovanjem peroksidaze pretvori v PGN2 _. Tako NSAID zavirajo pretvorbo arahidonske kisline v PGS2 _. Poleg tega je arahidonska kislina substrat za 5- in 12-lipoksigenaze, kar katalizira njeno pretvorbo v biološko aktivne levkotriene in hidroksi-ikozatetraenojske kisline. PG imajo provnetne lastnosti, povečajo prepustnost žilne stene in sproščanje bradikininov.

Kopičenje PG je povezano z intenzivnostjo vnetja in hiperalgezije. Znano je, da je vsaka periferna bolečina povezana s povečanjem občutljivosti specializiranih nevronov - nociceptorjev, ki ustvarijo signal, ki se prepozna kot bolečina. PG so močan induktor občutljivosti na bolečino. Sami po sebi niso moderatorji bolečine, temveč so sposobni le povečati občutljivost nociceptorjev na različne dražljaje. PG preklopijo normalne ("tihe") nociceptorje v stanje, v katerem se zlahka vzbudijo pod vplivom katerega koli dejavnika.

Posebej zanimivo je odkritje dveh izooblik COX, COX-1 in COX-2, ki imata različni vlogi pri regulaciji sinteze PG. Možnost obstoja dveh oblik COX se je prvič začela razpravljati po tem, ko so JL Masferrer in sodelavci (1990) objavili rezultate študije o vplivu bakterijskega polisaharida na sintezo PG s strani človeških monocitov in vitro. Avtorji so pokazali, da deksametazon blokira povečanje sinteze PG pod delovanjem polisaharida, vendar ni vplival na njegovo bazalno raven. Poleg tega je zaviranje proizvodnje PG z deksametazonom spremljala sinteza novega COX. Obe izoobliki COX so odkrili molekularni biologi, ki so preučevali neoplastično transformacijo celic piščančjih zarodkov. Ugotovili so, da se struktura inducibilne oblike COX razlikuje od konstitutivne oblike in jo kodirajo drugi geni.

Funkcionalna aktivnost COX-1 in COX-2

Funkcija	COX-1	COX-2
Homeostatski/fiziološki	Citoprotekcija Aktivacija trombocitov Delovanje ledvic Diferenciacija makrofagov	Razmnoževanje Delovanje ledvic Preoblikovanje kostnega tkiva Funkcija trebušne slinavke Žilni tonus Popravilo tkiv
Patološko	Vnetje	Vnetje Bolečina Vročina Proliferativna motnja

COX-1 je konstitutivni encim, ki je stalno prisoten v celicah različnih organov in uravnava sintezo PG, ki zagotavljajo normalno funkcionalno aktivnost celic. Raven aktivnosti COX-1 ostaja relativno konstantna, medtem ko se izražanje COX-2 med vnetjem poveča do 80-krat. Vendar pa obstajajo dokazi, da lahko COX-1 igra vlogo tudi pri vnetju, COX-2 pa ima bolj kompleksno vlogo pri uravnavanju fizioloških in patoloških procesov v človeškem telesu. V zadnjih letih se preučuje vloga COX-2 pri razvoju ne le vnetja, temveč tudi drugih patofizioloških procesov, predvsem maligne transformacije celic.

Čeprav imata obe izoobliki COX enako molekulsko maso (71 kDa), je le 60 % njunih aminokislin homolognih. Imata tudi različno celično lokalizacijo: COX-1 se nahaja predvsem v citoplazmi ali endoplazemskem retikulumu, medtem ko se COX-2 nahaja perinuklearno in v endoplazemskem retikulumu.

COX-2 povzroča sintezo PG, ki povzročajo vnetje, mitogenezo, proliferacijo in uničenje celic. Močni induktorji aktivnosti COX-2 so IL-1, TNF, epidermalni in trombocitni rastni faktorji ter drugi, torej ravno tisti biološko aktivni faktorji, ki sodelujejo pri razvoju vnetja.

Nedavno so se pojavili podatki o pomembni vlogi COX-2 pri razvoju hiperalgezije. Po posplošenih podatkih se lahko mRNA COX-2 inducira v hrbtenjači po razvoju perifernega vnetja. Po podatkih Inštituta za revmatologijo Ruske akademije medicinskih znanosti se pri perifernem vnetju poveča raven PG v cerebrospinalni tekočini, ki so zelo občutljive na zaviranje COX-2. Študije v zadnjih letih so pokazale, da je COX-2 naravni (konstitutivni) encim, ki se izraža v hrbtenjači. Tako COX-2 inducira vsa področja prenosa bolečinskih impulzov – lokalno, spinalno in centralno.

Tako rezultati nedavnih študij "izbrisajo" jasno razliko med COX-1 in COX-2 kot konstitutivnima in inducibilnima, pa tudi fiziološkima in patološkima encimoma. Očitno je, da lahko obe izoobliki v nekaterih tkivih povzročita vnetje, v drugih pa podpirata normalno delovanje celic.

Glede na najnovejše podatke je možen obstoj še ene izooblike, COX-3. Avtorji so pri preučevanju učinkov zaviralcev COX pri laboratorijskih podganah z eksperimentalnim plevritisom 48 ur po injiciranju dražilne snovi ugotovili, da selektivni zaviralci COX-2, pa tudi neselektivni zaviralci COX (na primer indometacin), kažejo protivnetno delovanje na začetku vnetnega odziva, kar sovpada z izražanjem proteina COX-2. Vendar pa so po 6 urah selektivni zaviralci COX-2 prenehali delovati, medtem ko so neselektivni še naprej učinkovali. V tem času izražanja proteina COX-2 niso opazili. Najbolj presenetljivo dejstvo je bilo, da se je po 48 urah, ko je bil vnetni proces skoraj popolnoma odpravljen, izražanje COX-2 ponovno pojavilo. Ta protein COX-2 ni povzročil sinteze provnetnega PGE2 _niti v poskusu ex vivo z eksogeno arahidonsko kislino niti in vivo. Nasprotno, v tem času so opazili in vivo nastajanje protivnetnih PG ( _PGO2 in PGR2 ₎, pa tudi predstavnika družine ciklopentenonov (ShsohyD ¹²¹⁴ PP2 _).

Inhibicija nove izooblike COX s selektivnimi in neselektivnimi zaviralci COX-2 med 24 in 48 urami po dajanju dražljaja je povzročila, da vnetje ni izzvenelo (kot pri nezdravljenih živalih), ampak je vztrajalo. Po mnenju DA Willoughbyja in sodelavcev (2000) opisani pojav predstavlja tretjo izoobliko COX, COX-3, ki za razliko od prvih dveh povzroča nastanek protivnetnih prostanoidov.

Dokazano je, da nesteroidna protivnetna zdravila zavirajo aktivnost obeh izooblik COX, vendar je njihovo protivnetno delovanje povezano z zaviranjem COX-2.

Po preučevanju tridimenzionalne strukture COX-1 in COX-2 se je izkazalo, da se izoobliki med seboj razlikujeta predvsem po strukturi vezavne cone s substratom - arahidonsko kislino. Aktivna cona COX-2 je večja od aktivne cone COX-1 in ima sekundarni notranji žep, ki igra pomembno vlogo, saj je z zagotavljanjem farmakološkega sredstva z "repom", ki je komplementaren temu žepu, mogoče dobiti zdravilo, katerega dimenzije so prevelike za aktivno cono COX-1, vendar katerega oblika ustreza aktivni coni COX-2.

Večina znanih nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) primarno zavira aktivnost COX-1, kar pojasnjuje pojav zapletov, kot so gastropatija, ledvična disfunkcija, agregacija trombocitov, encefalopatija, hepatotoksičnost itd.

Neželeni učinki, ki jih povzročajo nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), se lahko pojavijo povsod, kjer se proizvajajo PG, najpogosteje v prebavnem sistemu, ledvicah, jetrih in krvnem sistemu. Pri starejših ljudeh nekatere spremembe (zmanjšana proizvodnja klorovodikove kisline v želodcu, gibljivost želodčnih in črevesnih sten ter pretok krvi v njih, masa celic sluznice, zmanjšan pretok ledvične plazme, glomerularna filtracija, tubularna funkcija; zmanjšan skupni volumen vode v telesu, zmanjšana raven albumina v krvni plazmi; zmanjšan srčni iztis) prispevajo k povečanemu tveganju za razvoj neželenih učinkov NSAID. Sočasna uporaba zdravil iz več skupin (zlasti glukokortikoidov) in prisotnost sočasne patologije ( bolezni srčno-žilnega sistema, ledvic, jeter, bronhialna astma) prav tako povečajo tveganje za razvoj toksičnosti NSAID.

Raziskave so pokazale, da se gastrointestinalni simptomi pojavijo pri do 30 % uporabnikov nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID). Med starejšimi bolniki, ki jemljejo nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), je bila stopnja hospitalizacije zaradi peptičnih razjed štirikrat višja kot v isti starostni skupini bolnikov, ki ne jemljejo NSAID. Po podatkih Medicinskega informacijskega sistema za artritis, revmatizem in staranje (ARAMIS) so resne gastrointestinalne zaplete opazili pri 733 od 1000 bolnikov z osteoartritisom, ki so eno leto jemali NSAID. V Združenih državah Amerike je med bolniki z revmatoidnim artritisom in osteoartritisom zabeleženih 16.500 smrti zaradi NSAID, kar je primerljivo s stopnjo umrljivosti zaradi aidsa in znatno presega stopnjo umrljivosti zaradi Hodgkinovega limfoma, raka materničnega vratu, multiplega mieloma ali astme. Metaanaliza 16 kontroliranih študij je pokazala, da je bilo relativno tveganje za hude neželene učinke v prebavilih (tiste, ki vodijo v hospitalizacijo ali smrt) trikrat večje pri ljudeh, ki jemljejo NSAID, kot pri ljudeh, ki ne jemljejo NSAID. Glede na rezultate te metaanalize so bili dejavniki tveganja za hude neželene učinke starost nad 60 let, anamneza bolezni prebavil (gastritis, peptični ulkus) in sočasna uporaba kortikosteroidov (GCS); največje tveganje za razvoj neželenih učinkov v prebavilih je bilo opaženo v prvih treh mesecih zdravljenja.

Neželeni učinki nesteroidnih protivnetnih zdravil

Neželeni učinki iz prebavnega trakta vključujejo funkcionalne motnje, ezofagitis, strikture požiralnika, gastritis, erozije sluznice, razjede, perforacije, krvavitve v prebavilih in smrt. Poleg dobro znanih učinkov nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) na sluznico želodca in dvanajstnika je vse več dokazov o neželenih učinkih na sluznico tankega in debelega črevesa. Opisane so bile enteropatije, ki jih povzročajo NSAID, in ki jih je spremljal nastanek striktur tankega in debelega črevesa, razjed, perforacij in atrofije sluznih resic. SE Gabriel in sod. (1991) so opisali oslabljeno prepustnost črevesne stene pri bolnikih, ki so jemali NSAID.

Glede na endoskopske študije lahko nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) povzročijo erozije in krvavitve v submukozni plasti v katerem koli delu prebavnega trakta, najpogosteje pa v želodcu v prepiloričnem predelu in antrumu. V večini primerov so erozivni in ulcerativni zapleti zdravljenja z NSAID asimptomatski.

Nedavne študije so pokazale, da mehanizma nastanka razjed, ki jih povzročajo nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), ni mogoče pojasniti zgolj z zaviranjem COX-1. Zelo pomemben je neposreden škodljiv učinek nesteroidnih protivnetnih zdravil na celice želodčne sluznice s poškodbo mitohondrijev in motnjo oksidativne fosforilacije, kar posledično moti energijske procese v celici. Možno je, da nastanek razjed zahteva prisotnost dveh dejavnikov - zaviranje COX-1 in motnjo oksidativne fosforilacije. Zato bolniki verjetno bolje prenašajo flurbiprofen in nabumeton – zdravili, ki ne motita oksidativne fosforilacije – v primerjavi z drugimi neselektivnimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili.

Pri neprekinjeni uporabi nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) je razvoj neželenih učinkov odvisen od odmerka in trajanja zdravljenja. Jemanje NSAID 3 mesece povzroči neželene učinke iz prebavnega trakta pri 1-2 % bolnikov, v enem letu pa pri 2-5 %.

Trenutno se razpravlja o možni vlogi Helicobacter pylori pri razvoju neželenih učinkov prebavil, ki jih povzročajo nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID). Znano je, da je 95 % bolnikov s peptično razjedo dvanajstnika okuženih s Helicobacter pylori, medtem ko se v večini primerov neželeni učinki, ki jih povzročajo NSAID, razvijejo v želodčni sluznici, kjer je stopnja okužbe 60–80 %. Poleg tega mehanizem poškodbe sluznice prebavil s strani Helicobacter pylori ni povezan s sintezo PG. Kljub temu obstajajo dokazi, da NSAID igrajo vlogo pri ponovitvi razjed, zato so bolniki z anamnezo peptične razjede v nevarnosti za razvoj neželenih učinkov med zdravljenjem z NSAID. Trenutno ni znano, ali izkoreninjenje Helicobacter/ry/ori zmanjša tveganje za razvoj neželenih učinkov prebavil pri bolnikih, ki prejemajo NSAID.

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) lahko povzročijo neželene učinke na ledvice, vključno z akutno odpovedjo ledvic/prerenalno azotemijo, ledvično vazokonstrikcijo, alergijskim intersticijskim nefritisom, nefrotskim sindromom, hiperkaliemičnim/hiporeninemičnim hipoaldosteronizmom, zastajanjem natrija in vode, diuretično rezistenco in hiponatremijo. Vendar pa epidemiološki podatki kažejo na majhno tveganje za ledvično disfunkcijo pri uporabi NSAID.

Dejavniki tveganja za razvoj neželenih učinkov na ledvice pri bolnikih, ki jemljejo nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID).

• Prisotnost ledvične patologije
• Sladkorna bolezen
• Arterijska hipertenzija
• Kongestivno srčno popuščanje
• Ciroza
• Zmanjšan volumen krvi v krvnem obtoku (jemanje diuretikov, potenje)

Nefrotoksičnost nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) se uresničuje z dvema mehanizmoma - zaviranjem sinteze PG in idiosinkrazijo na NSAID. V normalnih perfuzijskih pogojih ledvice ne proizvajajo PG, zato pri uporabi NSAID ni stranskih učinkov. Zmanjšanje ledvične perfuzije (pri kronični ledvični odpovedi in kongestivnem srčnem popuščanju, dehidraciji, boleznih jeter, v starosti) spremlja proizvodnja PGE2 _in PP2 _. Ti PG povzročajo lokalno vazodilatacijo za vzdrževanje normalnega glomerularnega pretoka krvi, spodbujajo pa tudi diurezo, natriurezo in sproščanje renina. Če tak bolnik jemlje NSAID, se njegov ledvični pretok krvi in glomerularna filtracija zmanjšata, izločanje antidiuretičnega hormona se poveča, natrijev klorid in voda se zadržita, sproščanje renina pa se zavira. Pojavi se stanje hiporeninemičnega hipoaldosteronizma in lahko se razvije akutna ledvična odpoved. Zaviranje COX z NSAID lahko povzroči tudi hiperkaliemijo, zlasti pri bolnikih s sočasnimi boleznimi, predvsem sladkorno boleznijo, in izravnavo učinkov diuretične in antihipertenzivne terapije.

Alergijski intersticijski nefritis je manifestacija idiosinkrazije na nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), ki jo spremljajo vročina, kožni izpuščaj in eozinofilija, se pojavi 1-2 tedna po začetku zdravljenja z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID) in izzveni po njihovi prekinitvi. Druge manifestacije idiosinkrazije na NSAID vključujejo lipoidno nefrozo in papilarno nekrozo.

Kljub temu, da je hepatotoksičnost redka manifestacija intolerance na nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), se pogostost tega neželenega učinka razlikuje pri uporabi različnih zdravil v tej skupini. Tako je okvara jeter pri jemanju acetilsalicilne kisline odvisna od odmerka zdravila in bolezni – pri sistemskem eritematoznem lupusu in juvenilnem revmatoidnem artritisu se hepatotoksičnost razvije pogosteje kot pri drugih boleznih. Hepatopatija, ki jo povzroča jemanje acetilsalicilne kisline, je pogosto asimptomatska, redko vodi v razvoj kronične odpovedi jeter in zelo redko v smrt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Vrste poškodb jeter, ki jih povzročajo nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID)

Hepatocelularni	Holestatična	Mešano
Acetilsalicilna kislina Diklofenak Ibuprofen	Benoksaprofen Nabumeton	Sulindak Piroksicam Naproksen

Poleg tega obstajajo podatki o poškodbah jeter, ki jih povzroča nimesulid.

Večina bolnikov, ki jemljejo zdravila tega razreda, spada v skupino starejših, ki potrebujejo stalno preprečevanje akutnih srčno-žilnih dogodkov. Na podlagi analize 181.441 anamnez so WA Ray in sodelavci (2002) ugotovili, da kljub kombinirani blokadi COX-1 in COX-2 neselektivna nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) nimajo kardioprotektivnega učinka (v nasprotju z nizkimi odmerki acetilsalicilne kisline), zato jih je po potrebi mogoče predpisati skupaj z acetilsalicilno kislino. Tako ibuprofen blokira zaviralni učinek nizkih odmerkov acetilsalicilne kisline na sproščanje tromboksana in agregacijo trombocitov, počasneje delujoči diklofenak pa ima podobne učinke z zamikom in se zato bolje kombinira z acetilsalicilno kislino. Hkrati je bilo ugotovljeno, da koksibi in paracetamol ne konkurirajo nizkim odmerkom acetilsalicilne kisline v smislu disagregacijske funkcije. Vendar pa lahko acetilsalicilna kislina poslabša prenašanje NSAID, kot je bilo dokazano v študiji CLASS. Zato je pri izbiri nesteroidnega protivnetnega zdravila (NSAID) za bolnika, ki prejema nizke odmerke acetilsalicilne kisline, treba upoštevati naravo njihove interakcije.

NSAID-ji, ki povzročajo neželene učinke na jetra

Zelo redko	Ibuprofen
	Indometacin
	Naproksen
	Oksaprozin
	Piroksicam
Redko	Diklofenak
	Fenilbutazon
	Sulindak

V zadnjih letih je postal aktualen problem interakcije med nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID) in antihipertenzivnimi zdravili, pa tudi uporaba NSAID pri arterijski hipertenziji. Znano je, da lahko NSAID zaradi zaviranja COX-1, ki je potreben za vzdrževanje številnih fizioloških funkcij, vključno z ledvičnim krvnim obtokom, nevtralizirajo učinek številnih antihipertenzivnih zdravil, zlasti zaviralcev ACE in zaviralcev beta-adrenergičnih receptorjev. Poleg tega učinek specifičnih zaviralcev COX-2 na srčno-žilni sistem ni bil dovolj raziskan. V randomizirani primerjalni študiji celekoksiba (200 mg/dan) in rofekoksiba (25 mg/dan) pri več kot 800 bolnikih z osteoartritisom, ki so prejemali antihipertenzivno zdravljenje za esencialno arterijsko hipertenzijo, so Welton in sod. (2001) ugotovili, da se je sistolični krvni tlak zvišal pri 17 % bolnikov, ki so jemali rofekoksib, in 11 % tistih, ki so jemali celekoksib, diastolični krvni tlak pa se je zvišal pri 2,3 oziroma 1,5 %. Po 6 tednih zdravljenja se je sistolični krvni tlak pri bolnikih, ki so prejemali rofekoksib, v povprečju zvišal za 2,5 mm Hg v primerjavi z izhodiščem, v skupini, ki je prejemala celekoksib, pa se je celo znižal za 0,5 mm Hg. Avtorji so zaključili, da so koksibi in antihipertenzivna zdravila združljiva, vendar je bil celekoksib bolje prenašan - sindrom edema in destabilizacija krvnega tlaka sta se razvila manj pogosto. Skoraj polovica bolnikov v obeh skupinah je kot monoterapijo iz antihipertenzivnih zdravil prejemala diuretike, zaviralce ACE, kalcijeve antagoniste, zaviralce beta-adrenergičnih receptorjev, preostali bolniki v vsaki skupini (48,5 oziroma 44,9 % - celekoksib in rofekoksib) so prejemali kombinirano zdravljenje, več kot tretjina (37,9 oziroma 37,1 %) v vsaki skupini pa nizke odmerke acetilsalicilne kisline. Rezultati te študije torej kažejo na združljivost specifičnih zaviralcev COX-2 celekoksiba in rofekoksiba z različnimi antihipertenzivnimi zdravili ali njihovimi kombinacijami, pa tudi na kombinacijo z acetilsalicilno kislino ob prisotnosti tveganja za trombozo.

Poleg delovanja, ki ga posreduje PG, imajo nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) tudi druge učinke, ki niso povezani s PG in COX. Med njimi je neposreden vpliv na različne procese v celicah in celičnih membranah. NSAID tako zavirajo aktivacijo in kemotaksijo nevtrofilnih granulocitov ter zmanjšujejo nastajanje prostih kisikovih radikalov v njih. Ker so lipofilne snovi, so NSAID vgrajeni v lipidni dvosloj celičnih membran in s tem preprečujejo interakcijo med beljakovinami ter zavirajo prenos signalov. Nekatera NSAID in vitro zavirajo vstop fagocitov v območje vnetja.

Poleg zaviranja sinteze PG obstajajo podatki tudi o drugih mehanizmih analgetične aktivnosti nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID). Mednje spadajo: centralno opioidom podobno antinociceptivno delovanje: blokada NMDA receptorjev (povečanje sinteze kinurenske kisline), sprememba konformacije alfa-podenot G-proteina, zaviranje aferentnih bolečinskih signalov (nevrokinini, glutaminska kislina), povečanje vsebnosti 5-hidroksitriptamina. Obstoj mehanizmov, neodvisnih od PG, posredno dokazujejo podatki o disociaciji med protivnetnimi (od COX odvisnimi) in analgetičnimi (antinociceptivnimi) učinki nesteroidnih protivnetnih zdravil.

Klasifikacija nesteroidnih protivnetnih zdravil

Številna nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) vplivajo na sintezo proteoglikanov s strani hondrocitov in vitro. JT Dinger in M. Parker (1997) sta predlagala klasifikacijo NSAID na podlagi njihovega delovanja in vitro na sintezo komponent hrustančnega matriksa pri osteoartritisu:

Inhibitorno:

• indometacin,
• naproksen,
• ibuprofen,
• nimesulid,

Nevtralno:

• piroksikam,
• nabumeton,

Stimulansi:

• tenidap,
• aceklofenak.

Vendar pa je ekstrapolacija rezultatov takšnih študij na človeško telo vprašljiva. GJ Carrol in sodelavci (1992) so mesečno odvzeli sklepno tekočino iz kolenskih sklepov 20 bolnikov z osteoartrozo, ki so jemali piroksikam, in ugotovili rahlo zmanjšanje koncentracije keratan sulfata. Čeprav lahko dobljeni rezultati kažejo na zmanjšanje katabolizma proteoglikanov, kot poudarjajo avtorji, so možne tudi druge interpretacije.

Salicilati zavirajo aktivnost fosfolipaze C v makrofagih. Nekatera nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) in vitro zavirajo nastajanje revmatoidnega faktorja, preprečujejo adhezijo nevtrofilnih granulocitov na endotelijske celice in zmanjšujejo izražanje L-selektinov, s čimer zavirajo migracijo granulocitov v območje vnetja.

Drug pomemben biološki učinek nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID), ki ni povezan s PG, je vpliv na presnovo dušikovega oksida. NSAID tako zavirajo transkripcijo, odvisno od NF-kB, kar vodi do blokiranja inducibilne NO sintaze. Slednja, ki jo inducirajo provnetni citokini, proizvaja veliko količino NO, kar vodi do povečanih znakov vnetja - hiperemije, povečane vaskularne prepustnosti itd. Acetilsalicilna kislina v terapevtskih odmerkih zavira izražanje inducibilne NO sintaze in posledično proizvodnjo NO.

Tako se nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) glede na naravo blokiranja COX delijo na selektivne in neselektivne zaviralce COX. Selektivni zaviralci COX-2 imajo manjši spekter stranskih učinkov in jih bolniki bolje prenašajo. Relativna selektivnost nesteroidnih protivnetnih zdravil za vsak izomer je definirana kot razmerje COX-2/COX-1 in se izračuna iz indeksa 1C ₅₀ zdravila za obe izoobliki, ki izraža koncentracijo zdravila, ki zavira sintezo PG za 50 %. Koeficient selektivnosti pod 1 kaže na relativno selektivnost do COX-2, medtem ko koeficient nad 1 kaže na relativno selektivnost do COX-1.

Razvrstitev nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) glede na njihovo sposobnost selektivnega zaviranja aktivnosti COX-1 ali COX-2

Selektivni zaviralci COX-1	Zaviralci COX-1 in COX-2	Selektivni zaviralci COX-2	Visoko selektivni zaviralci COX-2
Acetilsalicilna kislina v nizkih odmerkih	Večina nesteroidnih protivnetnih zdravil	Meloksikam Nabumeton Etodolak Nimesulid	Celekoksib Rofekoksib Flosulid

Za določanje selektivnosti COX pri nesteroidnih protivnetnih zdravilih se uporabljajo različni eksperimentalni modeli. Treba je opozoriti, da je neposredna primerjava rezultatov študij selektivnosti NSAID, pridobljenih v različnih laboratorijih, nemogoča, saj se vrednosti IC50 _in razmerje COX-2/COX-1 zelo razlikujejo tudi pri uporabi iste tehnike. Takšna variabilnost je lahko odvisna od vrste celic, uporabljenih kot model, vrste encimske priprave, časa inkubacije z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, metode indukcije COX-2, vsebnosti beljakovin v hranilnem mediju itd. Na primer, nabumeton kaže lastnosti selektivnosti COX-2 v modelu z mišjim encimom v mikrosomskih membranah, vendar njegova selektivnost COX-2 ni zadostna, da bi jo dokazali v modelih človeškega encima v celičnih ali mikrosomskih membranah ali v človeških krvnih celicah ex vivo (Patrignani P. et al., 1994).

Za natančnejšo oceno selektivnosti nesteroidnih protivnetnih zdravil je torej potrebno rezultate potrditi na več modelih. Študije s človeškimi krvnimi celicami so se izkazale za najbolj indikativne. Čeprav se absolutna vrednost lahko razlikuje, je vrstni red razmerja COX-2/COX-1 na splošno enak, kadar se spojine testirajo z več metodami.

Neselektivni zaviralci COX zaradi visoke protivnetne aktivnosti in izrazitega analgetičnega učinka niso izgubili svojega pomena, vendar je njihova uporaba povezana z večjo verjetnostjo razvoja neželenih učinkov.

Obstaja več deset nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID), ki so si po kemijskih in farmakoloških lastnostih ter mehanizmu delovanja podobni.

Do danes ni jasnih dokazov o superiornosti enega nesteroidnega protivnetnega zdravila (NSAID) nad drugim glede učinkovitosti. Tudi če multicentrična študija razkrije prednosti zdravila v tej skupini, to v rutinski klinični praksi pogosto ni potrjeno. Vendar pa je mogoče oceniti in primerjati prenašanje NSAID. Varnost je glavna značilnost, po kateri se zdravila v tej skupini razlikujejo.

Multicentrična študija LINK je pokazala, da se pri dolgotrajni uporabi indometacina izguba sklepnega hrustanca podvoji v primerjavi s placebom. Hepatotoksičnost se pogosteje pojavlja pri diklofenaku. Aseptični meningitis je redek, a hud neželeni učinek ibuprofena in sulindaka. Cistitis je zaplet, ki se pojavi med zdravljenjem s tiaprofensko kislino; naproksen lahko povzroči alveolitis, indometacin pa povzroča zaspanost. Pri uporabi vseh nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) se lahko občasno pojavijo spremembe krvne slike in različni kožni izpuščaji. Po podatkih N. Batemana (1994) sta med neselektivnimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili ibuprofen in diklofenak najvarnejša, piroksikam in azapropazon pa najbolj toksična. Vendar pa so D. Henry in sodelavci (1996) ugotovili, da se prenašanje ibuprofena v visokih odmerkih ne razlikuje od prenašanja naproksena in indometacina. Hkrati sta učinkovitost in varnost derivatov propionske kisline služila kot osnova za izdajo farmacevtskih oblik teh zdravil brez recepta (ibuprofen, ketoprofen in naproksen), ki se pogosto uporabljajo za lajšanje bolečin različnih etiologij.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Razvrstitev nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) po kemijski strukturi

I. Kislinski derivati
Arilkarboksilne kisline
A. Derivati salicilne kisline (salicilati)	B. Derivati antranilne kisline (fenamati)
Acetilsalicilna kislina	Flufenaminska kislina
Diflunisal	Mefenaminska kislina
Trisalicilat	Meklofenaminska kislina
Benorilat	Nifluminska kislina
Natrijev salicilat	Tolfenaminska kislina
Arilalkanojske kisline
A. Derivati arilocetne kisline	B. Derivati heteroaril ocetne kisline
Diklofenak	Tolmetin
Fenklofenak	Zomepirac
Alklofenak	Kloperac
Fentiazac	Ketorolak
B. Derivati indola/indolocetne kisline	G. Derivati arilropionske kisline
Indometacin	Ibuprofen
Sulindak	Flurbiprofen
Etodolak	Ketoprofen
Acemetacin	Naproksen
	Fenoprofen
	Fenbufen
	Suprofen
	Indoprofen
	Tiaprofenska kislina
	Pirprofen
Enolne kisline
A. Derivati pirazolona (pirazolidindioni)	B. Oksikam
Fenilbutazon	Piroksicam
Oksifenbutazon	Sudoksikam
Azapropazon	Meloksikam
Feprazon	Feprazon
II. Nekaslinski derivati
Fluorprokvazon	Prokvazon
Flumisol	Tiaramid
Tinoridin	Bufeksamak
Kolhicin	Epirizol
Nabumeton	Nimesulid
III. Kombinirana zdravila
Diklofenak + misoprostol
Fenilbutazon + deksametazon itd.

Ker so resni prebavni neželeni učinki, ki jih povzročajo nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), odvisni od odmerka, je treba bolnikom z osteoartritisom predpisati neselektivna nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), ki vsebujejo COX, za lajšanje bolečin v nizkem, tj. "analgetičnem" odmerku, ki ga je mogoče povečati na "protivnetni" odmerek, če prvi odmerek ni učinkovit. Pri bolnikih s tveganjem je treba neselektivna NSAID, ki vsebujejo COX, tudi v nizkih odmerkih, predpisati v kombinaciji z gastroprotektorji.

V 6-mesečnem s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcomes Safety Assessment) je dodatek sintetičnega analoga PG misoprostola (800 mcg/dan) k nesteroidnim protivnetnim zdravilom (NSAID) povzročil 40-odstotno zmanjšanje pojavnosti resnih neželenih učinkov v prebavilih v primerjavi s placebom. Hkrati pa je kljub velikemu številu pregledanih bolnikov (približno 9.000 tisoč) zmanjšanje tveganja za neželene učinke pri uporabi misoprostola komaj doseglo statistično značilnost (p=0,049). Poleg tega je bila uporaba misoprostola povezana z drugimi od odmerka odvisnimi neželenimi učinki, zlasti z drisko. Misoprostol v odmerku 400 mcg/dan je bil bolje prenašan kot v odmerku 800 mcg/dan, vendar je po podatkih fibrogastroskopije povzročil manjši gastroprotektivni učinek.

Kot alternativa misoprostolu je smiselno uporabiti antagoniste H2-receptorjev ₍ npr. famotidin) ali zaviralce protonske črpalke (npr. omeprazol). Obe skupini zdravil sta v študijah s fibrogastroskopijo pokazali učinkovitost pri zdravljenju in preprečevanju razjed, ki jih povzročajo nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID). Vendar pa so bili pri običajnih terapevtskih odmerkih antagonisti H2 _manj učinkoviti kot misoprostol, medtem ko omeprazol pri zdravljenju razjed, ki jih povzročajo NSAID, ni bil slabši od njega, je bil bolje prenašan in je imel nižjo stopnjo ponovitve.

Meloksikam je selektivni zaviralec COX-2. Varnost meloksikama in vivo in njegova učinkovitost pri bolnikih z osteoartritisom sta bili opisani v številnih publikacijah.

Glavni cilj multicentrične, prospektivne, dvojno slepe, randomizirane študije MEloxicam Large-scale International Study Safety Assessment (MELISSA) je bil preučiti prenašanje meloksikama (zdravilo Movalis, ki ga proizvaja Boehringer Ingelheim, je registrirano in se uporablja v Ukrajini) pri velikih, relativno nerandomiziranih skupinah bolnikov in dopolniti podatke, pridobljene v drugih študijah pod bolj omejenimi pogoji (Hawkey C. et al., 1998). Kot primerjalno zdravilo je bil izbran diklofenak, zdravilo z relativno nizko stopnjo toksičnosti za prebavila. Na podlagi rezultatov študij M. Distel et al. (1996) in J. Hosie et al. (1996) je bil za uporabo v kratkem času med poslabšanjem simptomov osteoartritisa priporočen odmerek meloksikama 7,5 mg/dan. V študijo je bilo vključenih 10.051 bolnikov z osteoartritisom, ki so bili razdeljeni v tri skupine glede na prejeto zdravljenje (meloksikam - 7,5 mg/dan, diklofenak s prirejenim sproščanjem - 100 mg/dan ali placebo 28 dni). V skupini bolnikov, ki so prejemali meloksikam, je bilo zabeleženih bistveno manj neželenih učinkov iz prebavnega sistema kot pri bolnikih, zdravljenih z diklofenakom (slika 99). Resne neželene učinke (ulcerogeni učinek, perforacija razjede, krvavitve v prebavilih) so opazili pri 5 bolnikih v skupini z meloksikamom in pri 7 bolnikih v skupini z diklofenakom (p> 0,05). Endoskopsko so zaplete razjed ugotovili pri 4 bolnikih, ki so prejemali diklofenak, medtem ko v skupini z meloksikamom niso ugotovili nobenega. V skupini z meloksikamom je bilo skupno trajanje hospitalizacije zaradi razvoja neželenih učinkov 5 dni, v skupini z diklofenakom pa 121 dni. Med tistimi, ki so zaradi tega zavrnili zdravljenje, je 254 bolnikov (5,48 %) jemalo meloksikam, 373 bolnikov (7,96 %) pa diklofenak (p < 0,001). Neželeni učinki iz prebavil so bili razlog, da so bolniki zavrnili nadaljevanje zdravljenja v 3,02 % primerov v skupini z meloksikamom in v 6,14 % primerov v skupini z diklofenakom (p < 0,001). Vendar pa je bistveno večje število bolnikov, ki so prejemali meloksikam, zavrnilo nadaljnje zdravljenje zaradi njegove nezadostne učinkovitosti (80 od 4635 v skupini z meloksikamom in 49 od 4688 v skupini z diklofenakom, p < 0,01). V skupini bolnikov, ki so jemali diklofenak, je bila opažena tudi izrazitejša pozitivna dinamika v oceni bolečine VAS kot v skupini z meloksikamom. Rezultati študije torej kažejo, da je profil prenašanja meloksikama bistveno boljši v primerjavi z drugimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID), vključno z diklofenakom, kar je lahko posledica selektivnosti COX-2, pa tudi drugih razlogov (npr. odmerka).

Metaanaliza rezultatov 10 randomiziranih primerjalnih študij o učinkovitosti in/ali prenašanju meloksikama v odmerkih 7,5 mg/dan in 15 mg/dan ter referenčnih nesteroidnih protivnetnih zdravil (piroksikam - 20 mg/dan, diklofenak - 100 mg/dan, naproksen - 750 mg/dan) je pokazala, da je prvi povzročil bistveno manj stranskih učinkov v primerjavi z referenčnimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (relativno razmerje - OR - 0,64, 95 % IZ 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). Zlasti pri bolnikih, ki so jemali meloksikam, je bila manjša verjetnost ulcerogenih učinkov, perforacije razjede in krvavitev v prebavilih (OR = 0,52, 95 % IZ 0,28–0,96), manjša verjetnost zavrnitve nadaljnjega zdravljenja zaradi razvoja neželenih učinkov (OR = 0,59, 95 % IZ 0,52–0,67) in tudi manjša verjetnost pritožb zaradi dispepsije (OR = 0,73, 95 % IZ 0,64–0,84).

Nimesulid je nesteroidno protivnetno zdravilo (NSAID), ki se kemično razlikuje od drugih predstavnikov tega razreda po odsotnosti kislih lastnosti. Nimesulid je predstavnik relativno nove skupine derivatov sulfonanilida (Bennett A., 1996). Zanimivo je, da je bil nimesulid sprva označen kot šibek zaviralec COX, kar so ugotovili v različnih študijah in vitro. Domnevali so, da je za nimesulid pomembnejši "ne-prostaglandinski" mehanizem. Po JR Vaneu in RM Boningu (1996) je koeficient selektivnosti nimesulida, določen in vitro z uporabo intaktnega celičnega sistema, 0,1.

Farmakokinetika zdravila ni povezana le z njegovo selektivnostjo za COX-2, temveč tudi s posebnostjo njegove kemijske strukture (za razliko od drugih nesteroidnih protivnetnih zdravil ima nimesulid šibke kislinske lastnosti) in razpolovnim časom (nimesulid - 1,5-5 ur, piroksikam - približno 2 dni).

Blokiranje encima fosfodiesteraze IV povzroča tudi druge pozitivne učinke nimesulida:

• zaviranje nastajanja prostih kisikovih radikalov,
• blokiranje metaloproteinaz (stromelizin (proteoglikanaza) in kolagenaza)
• antihistaminični učinek.

Rezultati številnih študij kažejo na visoko učinkovitost in varnost nimesulida pri bolnikih z osteoartrozo. V dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji so P. Blardi in sodelavci (1991) preučevali učinkovitost nimesulida pri 40 bolnikih z "osteoartrozo različnih lokalizacij" in ugotovili prednost nimesulida pri zmanjševanju resnosti bolečin v sklepih in jutranje okorelosti. V drugi študiji s podobno zasnovo so RL Dreiser in sodelavci (1991) ugotovili pomembno prednost nimesulida v primerjavi s placebom pri zdravljenju 60 bolnikov z osteoartrozo kolenskih sklepov 2 tedna po lestvici VAS za merjenje bolečine in AFI Leken, medtem ko incidenca neželenih učinkov v skupini bolnikov, ki so prejemali zdravilo, ni presegla incidence v skupini, ki je prejemala placebo.

Tabela povzema rezultate kontroliranih študij, ki so primerjale učinkovitost in varnost nimesulida z referenčnimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID). Trajanje zdravljenja v teh študijah je bilo od 3 tednov do 6 mesecev, nimesulid in primerjalna zdravila pa so bila predpisana v terapevtskih odmerkih, z izjemo študije, ki so jo izvedli V. Fossaluzza in sodelavci (1989), v kateri je bil dnevni odmerek naproksena (500 mg) očitno nezadosten.

Celekoksib je prvi predstavnik skupine koksibov - specifičnih zaviralcev COX-2. Zdravilo izpolnjuje vsa merila za nesteroidno protivnetno zdravilo (NSAID), specifično za COX-2 - zavira COX-2 in vitro in in vivo, pri ljudeh kaže protivnetno in analgetično delovanje, odmerek zdravila, potreben za zaviranje sinteze PG v želodcu in prekinitev agregacije trombocitov in vivo, je večkrat višji od terapevtskega odmerka. Za zaviranje aktivnosti COX-1 mora biti koncentracija celekoksiba 375-krat višja od koncentracije, potrebne za zaviranje aktivnosti COX-2.

Ena prvih obsežnih primerjalnih študij učinkovitosti celekoksiba (Celebrex, zdravilo, ki ga skupaj promovirata podjetji Pfizen in Pharmacia Corp., je registriran v Ukrajini) je bila študija L. Simona in sodelavcev (1999), v kateri je bilo 1149 bolnikov z osteoartritisom razdeljenih v več skupin: celekoksib v odmerku 100, 200 in 400 mg dvakrat na dan (240, 235 oziroma 218 bolnikov), naproksen v odmerku 500 mg dvakrat na dan (225 bolnikov) in placebo (213 bolnikov). Učinkovitost obeh zdravil je bila bistveno višja kot pri placebu. Incidenca razjed na sluznici prebavil, odkritih z endoskopijo, je bila v skupini s placebom 4 %, kar se ni razlikovalo od incidence pri bolnikih, ki so prejemali celekoksib (v odmerku 100 mg dvakrat na dan - 6 %; v odmerku 200 mg dvakrat na dan - 4 %; v odmerku 400 mg dvakrat na dan - 6 %; p > 0,05 v vseh primerih). Incidenca gastrointestinalnih lezij pri bolnikih, ki so prejemali naproksen, je bila bistveno višja - 26 % (p < 0,001 v primerjavi s placebom in vsemi odmerki celekoksiba).

CLASS (The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) je multicentrična (386 centrov), kontrolirana, dvojno slepa, randomizirana študija prenašanja celekoksiba pri 8059 bolnikih z osteoartritisom in revmatoidnim artritisom. Študijsko zdravilo je bilo predpisano v odmerku 400 mg 2- ali 4-krat na dan, torej v odmerku, ki je bil 2- ali 4-krat višji od odmerka, ki ga je FDA odobrila za bolnike z revmatoidnim artritisom in osteoartritisom, medtem ko so bila primerjalna zdravila predpisana v terapevtskih odmerkih: ibuprofen v odmerku 800 mg 3-krat na dan in diklofenak v odmerku 75 mg 2-krat na dan. Poleg tega je bila za preprečevanje akutnih srčno-žilnih dogodkov dovoljena acetilsalicilna kislina v odmerku pod 325 mg/dan. Rezultati študije kažejo, da je pogostost neželenih učinkov iz zgornjih prebavil pri uporabi celekoksiba v odmerku, ki je 2-4-krat višji od največjega terapevtskega odmerka, 6 mesecev manjša kot pri jemanju primerjalnih zdravil (ibuprofen in diklofenak) v standardnih terapevtskih odmerkih. Pri bolnikih, ki so jemali nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), so simptomatske razjede zgornjih prebavil in njihove zaplete (perforacija, stenoza, krvavitev) opazili bistveno pogosteje kot pri zdravljenju s celekoksibom - v skupini, ki je prejemala celekoksib, je bila pogostost teh neželenih učinkov 2,08 %, v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo, pa 3,54 % (p = 0,02). Podrobnejša statistična analiza ni pokazala zanesljivih razlik v pogostosti zapletov razjed na želodcu in dvanajstniku med preučevanimi skupinami (0,76 oziroma 1,45 %, p = 0,09). Po mnenju avtorjev je to posledica jemanja acetilsalicilne kisline pri nekaterih bolnikih (> 20 %) - med to kategorijo bolnikov je bila pogostost zapletov peptičnih razjed v skupini, ki je prejemala celekoksib, in skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo, 2,01 oziroma 2,12 % (p = 0,92), pogostost simptomatskih razjed in njihovih zapletov pa 4,7 oziroma 6 % (p = 0,49). Hkrati je bila pri bolnikih, ki niso jemali acetilsalicilne kisline, ugotovljena statistično pomembna razlika v pogostosti zapletov peptičnih razjed med skupino, ki je prejemala zdravilo Celebrex (0,44 %), in skupino, ki je prejemala nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) (1,27 %, p = 0,04), kot tudi v pogostosti simptomatskih razjed in njihovih zapletov (1,4 oziroma 2,91 %, p = 0,02). Vendar pa je bila pogostost neželenih učinkov s strani srčno-žilnega sistema v skupinah, ki so prejemale celekoksib, in v skupinah, ki so prejemale nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), enaka ne glede na vnos acetilsalicilne kisline. Tako je v skladu s študijo CLASS za celekoksib v odmerkih, višjih od terapevtskega, značilna manjša incidenca simptomatskih razjed zgornjih prebavil v primerjavi z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili v standardnih odmerkih. Sočasno zdravljenje z nizkimi odmerki aspirina je pri bolnikih z osteoartritisom in revmatoidnim artritisom poslabšalo prenašanje celekoksiba.

Glede na to, da celekoksib ne zavira trombocitnega COX-1 in zato za razliko od neselektivnih nesteroidnih protivnetnih zdravil ne vpliva na agregacijo trombocitov, se je v zadnjem času veliko razpravljalo o morebitnem povečanju incidence srčno-žilnih dogodkov zaradi hiperkoagulacije (miokardni infarkt, možganska kap), ki so bili prej opisani pri bolnikih, ki so jemali drug specifični zaviralec COX-2, rofekoksib. Vendar pa analiza baze podatkov, ki vključuje več kot 13.000 bolnikov, zdravljenih s celekoksibom, in rezultati študije CLASS pri bolnikih z osteoartritisom in revmatoidnim artritisom niso pokazali povečanja incidence teh zapletov.

Cilj druge dvojno slepe, s placebom nadzorovane, randomizirane študije je bil primerjati učinkovitost in prenašanje celekoksiba 200 mg/dan in diklofenaka 150 mg/dan pri 600 bolnikih z osteoartritisom kolena. Dinamika primarnih meril učinkovitosti (VAS in WOMAC) v 6 tednih zdravljenja s celekoksibom in diklofenakom je bila bolj izrazita kot v skupini, ki je prejemala placebo. Hkrati ni bilo ugotovljene statistično značilne razlike v učinkovitosti med tistimi, ki so prejemali Celebrex in diklofenak. Neželene učinke so opazili pri 51 % bolnikov (v skupini, ki je prejemala placebo, pri 50 %, v skupini, ki je prejemala celekoksib, pri 50 % in v skupini, ki je prejemala diklofenak, v 54 % primerov).

Pojav perifernih edemov, napenjanja in mialgije so pogosteje opazili v skupinah s celekoksibom in diklofenakom kot v skupini s placebom: Drugi neželeni učinki so bili enako pogosti pri bolnikih, ki so jemali celekoksib in placebo. Pri bolnikih, ki so jemali diklofenak, so bili neželeni učinki s strani prebavnega sistema zabeleženi pogosteje kot v skupinah s celekoksibom in placebom (25, 19 oziroma 18 %), vključno z dispepsijo, drisko, bolečinami v trebuhu, slabostjo in zaprtjem. Poleg tega so v skupini z diklofenakom v primerjavi s placebom opazili statistično značilno zvišanje ravni jetrnih transaminaz, kreatinina v serumu in zmanjšanje koncentracije hemoglobina. V skupini s celekoksibom takšnih pojavov niso odkrili. Sklepamo lahko, da je učinkovitost celekoksiba v odmerku 200 mg/dan pri zmanjševanju simptomov osteoartritisa kolena enakovredna učinkovitosti diklofenaka v odmerku 150 mg/dan, vendar je celekoksib v smislu varnosti in prenašanja boljši od slednjega.

Rezultati nedavnih študij, ki kažejo na sodelovanje COX-2 pri normalnem razvoju ledvic med embriogenezo in vzdrževanju elektrolitskega ravnovesja, zahtevajo poglobljeno študijo nefroloških in kardiovaskularnih stranskih učinkov celekoksiba. Poleg tega so bili pridobljeni podatki o zmanjšanju hipotenzivnega učinka zaviralcev angiotenzinske konvertaze (ACE) z drugim specifičnim zaviralcem COX-2, rofekoksibom, ter o od odmerka odvisnem zvišanju arterijskega tlaka in razvoju perifernega edema. Zato so še posebej zanimivi podatki A. Wheltona in sodelavcev (2000), ki so analizirali rezultate 50 kliničnih preskušanj, v katere je bilo vključenih več kot 13.000 bolnikov, od katerih jih je približno 5.000 jemalo celekoksib vsaj 2 leti.

Najpogostejši neželeni učinki so bili periferni edem (v 2,1 %), arterijska hipertenzija (v 0,8 %), vendar njihov razvoj ni bil odvisen od odmerka in trajanja zdravljenja. Na splošno se pogostost perifernega edema pri bolnikih, ki so prejemali celekoksib, ni razlikovala od pogostnosti pri tistih, ki so prejemali placebo, in je bila manjša kot pri jemanju neselektivnih nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID). Razvoj edema ni povzročil povečanja telesne teže ali zvišanja krvnega tlaka niti v skupini kot celoti niti pri bolnikih z dejavniki tveganja za ta zaplet, na primer pri posameznikih, ki so prejemali diuretike. Med celekoksibom in zaviralci beta-adrenergičnih receptorjev, zaviralci kalcijevih kanalčkov, zaviralci ACE in diuretiki niso opazili negativnih interakcij zdravil. Vsi ti podatki prepričljivo dokazujejo, da ima celekoksib ne le ugoden varnostni profil za prebavila, temveč ga dobro prenašajo tudi bolniki z visokim tveganjem za ledvično okvaro in srčno-žilne bolezni, ki jih povzročajo NSAID. Tako razvoj nefroloških in srčno-žilnih neželenih učinkov ni specifična lastnost zaviralcev COX-2 in je verjetno povezan z idiosinkrazijo na rofekoksib ali njegove presnovke.

Predhodna analiza je pokazala farmakoekonomske prednosti celekoksiba v primerjavi z neselektivnimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID) pri bolnikih s tveganjem za razvoj hudih gastrointestinalnih zapletov, ki jih povzročajo NSAID, ob upoštevanju stroškov njihovega preprečevanja (uporaba misoprostola ali omeprazola). Na primer, pri bolnikih z revmatoidnim artritisom brez tveganja za razvoj gastropatije, ki jo povzročajo NSAID, je incidenca teh zapletov 0,4 %. Če predpostavimo, da celekoksib zmanjša incidenco tega zapleta za 50 %, potem bo preprečevanje enega zapleta opaženo le pri 1 od 500 bolnikov. Hkrati lahko pri starejših bolnikih s 5-odstotnim tveganjem za zaplete, ki jih povzročajo NSAID, zdravljenje s celekoksibom prepreči njihov razvoj pri kar 1 od 40 bolnikov. To je bila podlaga za vključitev zaviralcev COX-2 (in predvsem celekoksiba) v standard zdravljenja osteoartritisa v ZDA (ACR, 2000).

Cilj naše študije je bil optimizirati kakovost zdravljenja na podlagi vključitve zaviralca COX-2 celekoksiba v kompleks zdravljenja osteoartritisa z zdravili in preučiti njegov vpliv na kakovost življenja bolnikov.

Pregledanih je bilo petnajst bolnikov z osteoartritisom, starih od 49 do 65 let; povprečno trajanje bolezni je bilo 5,0 ± 2,3 leta. Prisotnost okvare kolenskega sklepa je bila obvezen vključitveni kriterij. Rentgensko slikanje je diagnosticiralo stadij II pri 10 bolnikih z osteoartritisom, stadij III pa pri 5 bolnikih. Obdobje izpiranja za nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) je bilo vsaj 7 dni pred začetkom študije. Bolniki z osteoartritisom so 3 mesece prejemali celekoksib v odmerku 200 mg/dan.

Za ugotovitev učinkovitosti terapije pri bolnikih z osteoartrozo so ocenili Lequesnejev indeks, bolečino po VAS ter uspešnost zdravljenja po mnenju bolnika in zdravnika. Vsi bolniki z osteoartrozo so pred in po poteku terapije opravili ultrazvočni pregled kolenskih sklepov z napravo SONOLINE Omnia (Siemens) z linearnim senzorjem 7,5L70 (frekvenca 7,5 MHz) v "orto" načinu v vzdolžni in prečni ravnini. Med ultrazvokom je bila opravljena postopna ocena stanja sklepne kapsule in njene sinovialne membrane ter sinovialne tekočine, hialinskega hrustanca, kostnih epifiz in periartikularnih tkiv.

Kakovost življenja je bila ocenjena z vprašalnikom SF-36.

Pri bolnikih z osteoartritisom se je med zdravljenjem s celekoksibom resnost bolečine po VAS zmanjšala za 54 %, po Lequesnejevem indeksu pa za 51 %. Bolniki so učinkovitost zdravljenja s celekoksibom ocenili kot zelo dobro in dobro (9 oziroma 6 oseb).

Glede na analizo lestvice SF-36 je vpliv bolezni na čustveno stanje, telesne funkcije in duševno zdravje bolnikov izražen zanemarljivo. Opaženo je bilo veliko število pozitivnih odzivov na zdravljenje.

Prenašanje zdravljenja je bilo s strani zdravnika in bolnikov ocenjeno kot dobro in zelo dobro. Slabost so opazili pri 1 bolniku, bolečine v epigastričnem predelu in desnem hipohondriju pri 2 bolnikih, ostrina vida pa se je zmanjšala pri 1 bolniku (objektivnih sprememb pri oftalmologu niso ugotovili).

Vsi neželeni učinki so izginili sami od sebe in niso zahtevali prekinitve ali zmanjšanja odmerka zdravila.

Pri 85 % bolnikov z osteoartritisom je predlagani režim zdravljenja omogočil popolno lajšanje bolečin, predhodno opaženega sinovitisa (glede na klinični pregled in ultrazvok) pa pri nobenem od bolnikov niso odkrili.

Pod vplivom kompleksne terapije so bolniki znatno izboljšali večino kazalnikov kakovosti življenja, zlasti vsakodnevno aktivnost in čustveno stanje.

Drug predstavnik skupine koksibov je rofekoksib. Serija kliničnih študij je dokazala učinkovitost rofekoksiba pri bolnikih z osteoartritisom (v odmerku 12,5 mg/dan in 25 mg/dan), revmatoidnim artritisom (25 mg/dan) in sindromom bolečine v križu (25 mg/dan). Glede na dvojno slepo, s placebom nadzorovano, randomizirano primerjalno študijo celekoksiba v odmerku 200 mg/dan (63 bolnikov z osteoartritisom kolena) in rofekoksiba v odmerku 25 mg/dan (59 bolnikov z osteoartritisom kolena) po 6 tednih zdravljenja niso ugotovili statistično značilnih razlik v pozitivni dinamiki glavnih meril učinkovitosti med celekoksibom in rofekoksibom (p> 0,55), medtem ko so bile spremembe kazalnikov bistveno večje kot v skupini s placebom (p<0,05). Skupna incidenca neželenih učinkov je bila v skupinah s celekoksibom in rofekoksibom podobna, vendar je imela prva bistveno manj neželenih učinkov v prebavilih, kar kaže na to, da je bil celekoksib v preučevanih odmerkih bolje prenašan kot rofekoksib.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]