Zdravljenje shizofrenije

Nevroleptiki so glavni razred zdravil za zdravljenje shizofrenije. Razdeljeni so v dve glavni kategoriji: tipični nevroleptiki in atipični antipsihotiki. V nadaljevanju so opisane farmakološke lastnosti, vključno s stranskimi učinki, vsake od teh kategorij zdravil.

Zdravljenje shizofrenije s tipičnimi antipsihotiki

Zdravljenje shizofrenije se je začelo leta 1952 z odkritjem antipsihotičnih lastnosti klorpromazina (Delay in Deniker, 1952). Po učinkovitosti klorpromazina so dokazali multicentrično, dvojno slepoto, s placebom nadzorovano klinično preskušanje, se pojavijo nova zdravila za zdravljenje shizofrenije. Te snovi, povezane s tipičnimi (tradicionalnimi) nevroleptiki, so razdeljene v pet skupin.

Obstajajo naslednji tipični nevroleptiki:

• Fenotiazini
• Alifatski (na primer klorpromazin)
• Piperazin (na primer leverfenazin, trifluoroacetin, flufenazin)
• Piperidinoje (npr. Tioridazin)
• Bugropenoni (na primer haloperidol)
• Tioksanteni (npr. Tiotiken)
• Dibenzoksazepini (npr. Loksapin)
• Dihidroindoloni (npr. Molindon)

Mehanizem delovanja

Antipsihotik učinek nevroleptikov vse razen klozapin, tesno povezana z njihovo sposobnostjo, da blokira dopaminske D2 receptorje. Dopamina D2, receptor lokaliziran v bazalnih ganglijih, jedro accumbens in frontalnem korteksu, kjer igrajo glavno vlogo pri regulaciji pretoka informacij med možganske skorje in talamusu. Tako lahko tipični nevroleptiki pomagajo obnoviti homeostazo tega sistema. Predpostavlja se, da na celičnem nivoju, značilne antipsihotiki deluje tako, da zavira depolarizacijo nigrostriatalnih (skupina A9 celic) in mezolimbičnih (A10 skupino celic) dopaminergičnih nevronov. Toda terapevtski učinek pojavi, preden pride do blokade depolarizacije, saj kažejo, da lahko fiziološki učinek, ovirajo razvoj tolerance do antipsihotiki. Sposobnost dofaminomimeticheskih sredstva, kot so amfetamini, metilfenidat, L-dopa, inducira paranoidno psihozo, podobno simptomov shizofrenije, je dodaten argument v prid domnevi, da ključno vlogo sistema dopaminergične v mehanizmu delovanja antipsihotičnih zdravil. Toda zaradi pomanjkanja povezave med presnovo dopamina in odziv na antipsihotikov, kot tudi odpornost številnih pacientov tipičnih nevroleptikov, je mogoče sklepati, da je aktivnost dopaminergične - le eden od dejavnikov pri patogenezi shizofrenije.

Značilne nevroleptiki v določeni meri in vpliva na druge receptorje: serotonina (5-NT1S in 5-HT2A) muskarinskih, alfa-beta-adrenergičnih receptorjev in dopamina D1-, D3- in D4-receptorje. Klozapin in nova antipsihotiki generacije imajo visoko afiniteto za nekatere od teh receptorjev kot dopaminskih D2 receptorjev.

Neželeni učinki tipičnih nevroleptikov

Tipični antipsihotiki povzročajo širok spekter neželenih učinkov. Pri uporabi z velikim potencialom nevroleptiki kot flufenazin in haloperidol, večjo verjetnost pojava ekstrapiramidnimi boleznimi, medtem ko nizko potencial nevroleptiki, kot so klorpromazin in tioridazinom, pogosto povzročajo zaspanost in ortostatsko hipotenzijo.

Spekter neželenih učinkov pri vsakem zdravilu je odvisen od značilnosti njegovega farmakološkega delovanja. Torej, nevroleptiki z močno antiholinergično ukrep bolj verjetno, da bo povzročil kršitev nastanitev, zaprtje, suha usta, zastajanja urina. Sedacije bolj značilne pripravke z izraženo antihistaminski učinek in ortostatske hipotenzije - zdravil, ki blokirajo alfa1-adrenergičnih receptorjev. S učinkov, povezanih z blokado histamina in alfa 1-adrenergične receptorje, običajno razvije toleranco. Blokado z nevroleptiki holinergične, noradrenergični in prenos dopaminergične lahko povzroči več motenj v genitalnem področju, vključno amenoreje ali dismenoreje, anorgazmija, moteno mazanje, galaktoreja, otekanje in občutljivost dojk, zmanjšane potence. Neželeni učinki v genitalnem področju glavnem pojasnjeno holino- adrenergičnih receptorjev lastnosti in te pripravke, kakor tudi povečano izločanje prolaktina, in sicer zaradi blokado receptorjev dopamina.

Najresnejši neželeni učinki so povezani z učinkom tipičnih nevroleptikov na motorične funkcije. So najpogostejši razlog za zavrnitev uporabe zdravila. Trije glavni neželeni učinki, povezani z vplivom na motorno sfero, so zgodnje ekstrapiramidne motnje, tardivna diskinezija in maligni nevroleptični sindrom.

Glavni neželeni učinki

Centralni živčni sistem

• Kršitev termoregulacije
• Ekstrapiramidne motnje
• Maligni nevroleptični sindrom
• Zaspanost
• Epileptični napadi

Kardiovaskularni sistem

• Spremembe EKG
• Ortostatska hipotenzija
• Tahikardija
• Tahikardija "Pirouette"

Usnje

• Alergijske reakcije
• Povečana občutljivost za kožo

Žleze notranjih izločkov

• Amenoreja
• Galaktoreja
• Seksualna disfunkcija
• Povečanje telesne mase

Gastrointestinalni trakt

• Holestatska zlatenica
• Zaprtje

Krvni sistem

• Agranulocitoza
• Leukopenija

Oči

• Kršitev nastanitve
• Pigmentiran retinitis

Urinarni sistem

• Zadržanje urina

Zgodnji ekstrapiramidni sindromi

Zgodnji ekstrapiramidni sindromi vključujejo parkinsonizem, distonijo in akatizijo. V povezavi so povezani parkinsonijski simptomi (masklika, akinezija, nemirni tremor, togost), kar je verjetno z blokado dopaminskih receptorjev D2 v bazalnih ganglijah. Ti simptomi se zgodijo kmalu po začetku jemanja nevroleptika in če se ne more popraviti, lahko trajajo dlje časa. Pomembno je, da se razlikujejo od zunaj podobnih negativnih simptomov shizofrenije, kot so čustveno odtujitev, utrujenost in apatija. Za odpravo parkinsonskih simptomov je predpisan holinolitik (na primer benzotropin ali triheksifenidil), zmanjša se odmerek nevroleptika ali pa se nadomesti z novo generacijo zdravila.

Akutno distonično reakcijo običajno kažejo nenadne kontrakcije mišic na obrazu, vratu ali trupu, na primer tortikolis, okulogramska kriza ali opisthotonus. Kot parkinsonizem se akutna distonična reakcija pojavi prvič v dneh zdravljenja. Praviloma je dobro zdraviti z intramuskularno injekcijo difenilhidramina ali benzotropina. Končna distonija ponavadi vključuje mišice vratu in za razliko od akutne distonične reakcije manj antifolinergiki.

Za akatizijo je značilen občutek notranje tesnobe in potrebo po premikanju (na primer, gredo naprej in nazaj), navadno pa se pojavlja tudi na začetku zdravljenja. Čeprav se akatizija lahko razvije skupaj z drugimi ekstrapiramidnimi motnjami, se pogosto manifestira ločeno. Akatizija je težko prenašati pri bolnikih in je lahko vzrok agresivnega vedenja ali samomorilnih poskusa.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Pozna diskinezija

Pozna diskinezija (PD) kaže na neželena gibanja, ki lahko vključujejo katero koli mišično skupino, najpogosteje mišice jezika in ust. V prvih 8 letih zdravljenja z nevroleptičnim PD se pojavi pri približno 3-5% bolnikov. Ugotovljeno je bilo, da vsaj 20-25% mladih in srednjih let bolnikov, ki se zdravijo s tipičnimi nevroleptiki, razvijejo vsaj blage manifestacije PD, pri starejših pa je njihova razširjenost še višja. Pozna diskinezija je praviloma zaplet dolgotrajne uporabe tipičnih nevroleptikov, trajanje zdravljenja pa je glavni dejavnik tveganja za njegov razvoj. Vendar so bili opisani primeri, v katerih so se manifestacije PD pojavile pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni zaradi shizofrenije. PD se pogosto razvija pri starejših ženskah in pri bolnikih z afektivnimi motnjami. Predlaga se, da PD povzroči povečanje števila dopaminskih receptorjev v striatumu, čeprav so v njegovo patogenezo vključeni tudi GABA-erični in drugi nevrotransmiterji. Stopnja izraza PD je spremenljiva, v večini primerov pa je enostavna. V hudih primerih lahko PD onemogoči bolnika in je pogosto nepopravljiv.

Čeprav so za zdravljenje PD predlagane številne metode in metode, za PD ni univerzalno učinkovite terapije. Predlaga se, da ima vitamin E zmeren učinek v tem stanju. Najbolj učinkovit ukrep s PD je zmanjšanje odmerka nevroleptika, vendar to ni vedno mogoče. Zato lahko zmerno ali težko PD služi kot pokazatelj prehoda na uporabo klozapina ali drugega atipičnega antipsihotika.

Maligni nevroleptični sindrom

Maligni nevroleptični sindrom (CNS) je redek življenjsko nevaren zaplet nevroleptične terapije. Izraža ga rigidnost mišic, hipertermija, vegetativne motnje, spremembe duševnega stanja. Z ZNS se odkrijejo levkocitoza in povečana aktivnost kreatin-fosfokinaze (CK) v serumu. Ta bolezen lahko povzroči rabdomiolizo in akutno ledvično odpoved. Faktorji tveganja za NSA so okužbe, dehidracija, fizična izčrpanost, otroška ali starostna starost, hitra sprememba odmerka nevroleptika. Pogostnost ZNS je 0,5-1,0%.

Patogeneza tega sindroma ni jasna, vendar se domneva, da se razvija kot posledica pretirane blokade dopaminskih receptorjev in zmanjšanja aktivnosti dopaminergičnega sistema. ZNS je treba razlikovati med kapjo, vročinsko katatonijo in maligno hipertermijo.

Maligni nevroleptični sindrom je akutna bolezen, ki zahteva nujno hospitalizacijo in infuzijsko terapijo. Vsako antipsihotično zdravilo, predpisano bolniku, je treba preklicati. V nekaterih primerih imajo agonisti dopaminskih receptorjev (npr. Bromokriptin), amantadin ali mišični relaksanti (npr. Dantrolen) pozitiven učinek, vendar njihova učinkovitost ni bila sistematično raziskana. Pri zdravljenju NSA so najpomembnejše ustrezne hidracije in simptomatsko zdravljenje. Po rešitvi epizode NSA ne sme nadaljevati z jemanjem nevroleptikov najmanj dva tedna. V prihodnosti je mogoče predpisati nizko potencialno nevroleptično ali novo generacijo zdravila, manj verjetno, da povzroči ekstrapiramidne neželene učinke. Odmerek na novo predpisane droge je treba postopno povečevati, redno spremljati stanje vitalnih funkcij, raven levkocitov in krvne celice CK.

Toksičnost tipičnih antipsihotikov

Tipični nevroleptiki relativno redko povzročajo smrtonosne zaplete. Manifestacije prevelikega odmerjanja zdravila so v glavnem odvisne od njihovih anti-adrenergičnih in antiholinergičnih učinkov. Ker imajo nevroleptiki močan antiemetični učinek, da odstranimo zdravilo iz telesa, je priporočljivo umiti želodec in ne imenovanje emetike. Arterijska hipotenzija je praviloma posledica blokade alfa-adrenergičnih receptorjev, zato jo je treba korigirati z uporabo dopamina in norepinephrina. Če je srčni utrip moten, je naveden namen lidokaina. Preveliko odmerjanje antipsihotikov z dolgotrajnim delovanjem zahteva kardiomonitoring za več dni.

Zdravljenje shizofrenije s clozapinom

Clozapin - dibenzodiazepin, najprej sintetiziran leta 1959. Na farmacevtskem trgu v Evropi se je pojavil v šestdesetih letih in je bil skoraj takoj prepoznan kot bolj učinkovit kot tipični antipsihotiki. Toda leta 1975 je na Finskem osem bolnikov umrlo zaradi infekcijskih zapletov, ki so posledica agranulocitoze, povzročene s klozapinom.

Zaradi tega je bila uporaba klozapina omejena in je bila predpisana le posameznim bolnikom, pri katerih so bila druga zdravila neučinkovita. Uspešna uporaba klozapin v tem bolniku povod za multicentrični študiji v ZDA, katere cilj je napačno, da vidim, če je klozapin res bolj učinkovita kot tipični antipsihotiki pri bolnikih, ki so odporne na zdravljenje. Po pridobitvi pozitivne rezultate v letu 1990, je bila klozapin priznal, da je FDA (Odbor za nadzor nad Food and Drug Administration), za uporabo v ZDA je bilo Zdravilo dovoljeno uporabljati v pozitivnih simptomov odpornosti na tipičnih nevroleptikov ali s svojo nestrpnostjo. Clozapin je edina zdravilna učinkovina, katere prednost pred tipičnimi antipsihotiki, odpornimi proti shizofreniji, je trdno uveljavljena. Poleg tega, da omogoča sovraštvo in agresivnost, tardivno diskinezijo, kot tudi zmanjšuje tveganje za samomor.

Mehanizem delovanja klozapina

Clozapin modulira delovanje številnih nevrotransmiterskih sistemov. Je antagonist receptorjev D1 in D2-dopamina. Toda, v nasprotju s tipičnimi nevroleptikov, klozapin ima največjo afiniteto za EM-receptorjev in njegovo afiniteto za D1-receptorjev je višji kot pri D2 receptorjev. Poleg tega, klozapin - močan blokator serotoninske receptorje, njegova afiniteta za 5-HT2A receptorji višja kot za vse tipe dopaminskih receptorjev. Klozapin tudi zavira serotonin 5-NT2Sa 5-NT6- in 5-HT7 receptorje alfa 1 in alfa2-adrenergičnih receptorjev, holinergične receptorje (tako nikotinske in muskarinskih) in histaminskih receptorjev (H1).

Od tipičnih nevroleptikov se clozapin odlikuje po številnih drugih lastnostih. Pri laboratorijskih živalih, klozapin ne povzroča katalepsije ne blokira z apomorfina ali amfetamina stereotipov povzročili, ne poveča koncentracijo prolaktina v serumu in občutljivosti receptorjev dopamina. Poleg tega clozapin blokira depolapizacijo le A10-dopaminskih nevronov, kar je skladno s podatki, pridobljenimi pri ocenjevanju klozapin-inducirajoče povečane ekspresije c-fos proteinov. Klozapin poveča izražanje c-fos (novo aktivacija celic marker) v jedru accumbens, ventralni striatumu, sprednjo cingulusne in prefrontalnem področju medialnega skorje. Za razliko od klozapina haloperidol aktivira izražanje c-fos v strukturah, ki jih inervirajo dopaminergični nevroni, ki spadajo v skupino A9, na primer v hrbtni striatum. Toda do sedanjega časa ostaja nejasno, kaj točno so farmakološke lastnosti klozapina zaradi takšne visoke antipsihotične aktivnosti.

Neželeni učinki clozapina

Kljub visoki učinkovitosti se clozapin uporablja na omejen način zaradi nevarnosti nekaterih neželenih učinkov, čeprav je v več pogledih ta zdravilo varnejša od drugih antipsihotikov. Klozapin v primerjavi s tipičnimi nevroleptiki zelo redko povzroča zgodnje ali pozne ekstrapiramidne zaplete. Pri uporabi klozapina je redko parkinsonizem ali akatizija in primeri akutne distonične reakcije sploh niso opisani. Poleg tega se predlaga, da clozapin ne povzroči tardivne diskinezije; čeprav je bilo opisanih več podobnih primerov, je njihova povezava s klozapinom ostala nejasna. Poleg tega je prišlo do korelacije med širokim razponom zdravila in zmanjšanjem incidence tardivne diskinezije. Izkazalo se je tudi, da se lahko klozapin uporablja za zdravljenje pozne distonije in hude akatizije. Zaradi majhnega tveganja malignih nevroleptičnih sindrom je treba klozapin obravnavati kot izbrano zdravilo pri bolnikih, ki so že prej doživeli ta zaplet.

Klozapin je kljub temu mogoč več resnih neželenih učinkov, od katerih je najbolj nevaren agranulocitoza, ki se pojavlja pri 0,25-1,0% bolnikov. Najpogosteje se razvije v prvih 4-18 tednih zdravljenja, čeprav so opisani primeri njegovega pojava več kot eno leto po začetku zdravljenja. Agranulocitoza se lahko razvije hitro ali postopoma. Ta zaplet je pogostejši pri starejših ženskah in ljudeh, ki jemljejo druga zdravila, ki lahko zmanjšajo hemopoezo. Mehanizem razvoja agranulocitoze ni znan, vendar se priporoča, da se razvije zaradi neposrednih toksičnih učinkov, imunskega odziva ali kombiniranega toksično-imunskega mehanizma. Obstajajo nepotrjeni podatki o možni povezavi haplotipa HLA in povečanega tveganja agranulocitoze. Poleg tega se predlaga, da ima metabolit v obliki zaprtin, norclosapin, toksičen učinek na celice kostnega mozga. V skladu s priporočili, ki jih je razvila FDA, je v času jemanja zdravila potreben tedenski pregled števila levkocitov v krvi. Največje tveganje za agranulocitozo je v prvih 6 mesecih zdravljenja, zato je za daljšo obravnavo priporočila mogoče revidirati. Bolniki ne smejo hkrati predpisovati zdravil, ki zavirajo delovanje kostnega mozga, na primer karbamazepin. Pri padcu levkocitov v krvi manj kot 2000 / mm ³ (granulocitov in pod 1000 / mm ³ ), je treba klozapin nemudoma prekiniti in bolnika sprejeti v izolatorju (za preprečevanje okužbe). V času hospitalizacije je treba formulo levkocitov pregledati vsaj vsak drugi dan. Za okrepitev regeneracije granulocitov lahko uporabite filgastrim - kolonostimulacijski faktor granulocitov. Bolnikom, ki so razvili agranulocitozo, se kasneje ne sme dodeliti klozapin. Ni podatkov, ki bi kazali na povečano tveganje agranulocitoze pod vplivom drugih zdravil pri bolnikih s to zapletenostjo zdravljenja s klozapinom.

Treba je opozoriti, drugi pomembni neželeni učinki, ki se lahko pojavijo pri jemanju klozapin zaspanost, slinjenje in telesne mase, ki je običajno že podala ob imenovanju klozapin pod vplivom prejšnje zdravljenjem z antipsihotiki. Omeniti je treba tudi neželene učinke, kot so tahikardija, ortostatska hipotenzija in epileptični napadi. Tveganje za razvoj splošnih napadov pri zdravljenju s klozapinom je razmeroma veliko (do 10%); poleg tega lahko povzroči mioklonične in atonične paroksizme. Myoklonsko trzanje je pogosto pred razvojem splošne konvulzije. Verjetnost sprememb elektroencefalografije (EEG) in pojav napadov sta odvisna od odmerka. Njihova nevarnost se znatno poveča, če odmerek clozapina presega 600 mg / dan. Razvoj epileptičnih napadov ni kontraindikacija za nadaljnjo uporabo klozapina, ampak zahteva zmanjšanje odmerka zdravila na polovico zadnjega odmerka, ki ni povzročil epileptičnih napadov. Poleg tega je treba upoštevati uporabo antiepileptičnih zdravil, kot je valproinska kislina. Karbamazepina se ne sme predpisati zaradi tveganja agranulocitoze.

Toksičnost klozapina

V prevelikega klozapin morebitne depresije zavesti do razvoja komo in simptomov, povezanih z antiholinergično delovanje (tahikardija, delirij), krči, depresijo dihanja, ekstrapiramidnih motenj. Pri odmerku, ki presega 2500 mg, se lahko pojavi usoden izid.

Visoka učinkovitost klozapina z nizkim tveganjem za ekstrapiramidne motnje je bila spodbuda za razvoj nove generacije antipsihotikov. Ta zdravila obdarjen z enim ali več farmakoloških lastnosti - lastnosti klozapina, da dobimo enako učinkovita pomeni uporabo katerih bi se zmanjšalo tveganje za agranulocitozo in ekstrapiramidnih motenj. Čeprav so novi antipsihotiki varnostno presegli klozapin, do danes ni bilo mogoče ustvariti zdravila, ki ne bi bila manjša od učinkovitosti klozapina (Conley, 1997). Clozapin in zdravila za novo generacijo se imenujejo netipične, ob upoštevanju posebnosti njihovega farmakološkega delovanja in redkosti ekstrapiramidnih zapletov.

Pojavnost prevelikega odmerjanja clozapina

• Hude ekstrapiramidne motnje (vključno z distonnyo in hudostjo mišic), zaspanost
• Mydriasis, zmanjšanje globokih tetivnih refleksov
• Tahikardija (nizko potencialne nevroleptike); arterijska hipotenzija (blokada alfa-adrenergičnih receptorjev v odsotnosti delovanja na beta-adrenergične receptorje)
• EEP razpršene nizke amplitudne valove; epileptični napadi (nizko potencialni nevroleptiki)
• Raztezek intervala QT; atipična ventrikularna ("pirouetna") tahikardija s sekundarnim prevodnim blokom ali ventrikularno fibrilacijo

Zdravljenje shizofrenije z risperidopomom

Risperidon se uporablja z 1994 g Risperidon -. Benzisoksazola derivata, ki ima visoko afiniteto za 5-HT2A in D2 dopaminskih receptorjev in je bolj zavira serotonina kot dopaminskih receptorjev. Poleg tega risperidon učinkovito blokira receptorje alfa-adrenoreceptorjev in histaminskih receptorjev H1, vendar je manj aktiven glede na alfa-adrenergične receptorje. Zdravilo nima pomembnega učinka na receptorje dopamina D1 in holinergične receptorje. Kot tipični antipsihotiki risperidon zavira depolarizacijo dopamina nevronov, ki se nanaša na tako A9 in A10 skupinam, in visoka doza povzroča katalepsije pri poskusnih živalih in mišično distonije.

Te farmakološke lastnosti risperidona se odražajo v spektru neželenih učinkov. Tveganje za nastanek parkinsonizma je odvisno od odmerka - običajno se parkinsonijski simptomi izrazijo z odmerkom, ki je najmanj 10 mg / dan. Prijavljeni primeri PD in ZNS, ki so se zgodili med zdravljenjem z risperidonom, vendar relativno tveganje PD pri uporabi tega zdravila (v primerjavi s tipičnimi nevroleptiki) ni jasno določeno. Drugi neželeni učinki vključujejo slabost, bruhanje, vznemirjenost, tesnobnost, nespečnost, zaspanost, zvišane ravni prolaktina v serumu, povečanje telesne mase. Toda na splošno je risperidon relativno dobro prenašal.

Če je mogoče zaspanost prevelik odmerek, epileptični napadi, QT intervala raztezek in razširitev kompleksa QRS, hipotenzijo, ekstrapiramidnih motenj. Opisane so smrti zaradi prevelikega odmerjanja risperidona.

Zdravljenje z olanzapinom

Olanzapin je bil uporabljen za zdravljenje shizofrenije od leta 1996. Z spekter farmakološkega delovanja je zelo blizu klozapin - olanzapin učinkovita pri blokiranju dopamina (kot D1 in D2), in serotonin (5-HT2A, 5-HT2c, 5-HT6) receptorjev, alfa 1-adrenergične receptorje, histamin (H1) in muskarinski (M1) receptorji. Toda, za razliko od klozapin, je relativno šibka učinek na serotoninske receptorje, kakor tudi alfa2-adrenergični receptorji in ostali holinergične receptorje. Kot klozapin, risperidon in drugih atipičnih nevroleptikov, olanzapin ima večjo afiniteto za 5-HT2A receptorji kot za dopaminske D2 receptorje. Kot klozapin, da zavira depolarizacija dopaminergičnih nevronih A10 skupine, ne pa tudi skupina A9. Epilepsija in distonije pri poskusnih živalih proizvajajo le najvišje odmerek zdravila.

Zaradi njegovih farmakoloških lastnosti se olanzapin, tudi če se uporablja v velikih odmerkih, veliko manj verjetno povzroča ekstrapiramidne neželene učinke kot tipični nevroleptiki. Poleg tega olanzapin praktično ne vpliva na raven prolaktina v krvi in očitno ne povzroča nobenih stranskih učinkov kardiovaskularnega sistema, vključno s tahikardijo. Vendar lahko olanzapin povzroči zaspanost, omotico, suha usta, zaprtje, zmerno povečanje telesne mase.

Kadar je mogoče preveliko odmerjanje sedacija holinoliticheskoe toksičnih učinkov (vključno s tahikardijo in delirij), epileptičnih napadov, hipotenzijo, ekstrapiramidnih motenj. Do zdaj ni dovolj podatkov za oceno tveganja smrti pri prevelikem odmerjanju.

Zdravljenje s kutnapinom 

Kvetiapin šibko zavira dopaminski D1- in D2-receptorji, ter serotonina 5-HT2A in 5-NT1s receptorje, toda njegovo afiniteto za 5-HT2A receptor višja od tiste za dopaminske D2 receptorje. Poleg tega, da je sposobna, da blokira alfa 1 adrenergične receptorje in alfa2-, vendar ne izkazuje antiholinergične lastnosti. Kvetiapin ne povzroči aktivacijo c-fos v hrbtnim striatumu in terapevtskih odmerkov ne povzročajo katalepsije in distonije pri poskusnih živalih. V ozadju jemanja kvetiapina ni pomembnih ekstrapiramidnih motenj, vključno z akatizijo. Vendar lahko povzroči zaspanost, glavobol, prehodno povečanje ravni jetrnih transaminaz, povečanje telesne mase. Kvetiapin ne povzroča zvišanja ravni prolaktina v plazmi.

Zdravljenje z ziprasidonom

Ziprasidon ima edinstven profil farmakološkega delovanja. Kot močan antagonist receptorjev 5-HT2a in dopamina D2 je ziprasidon tudi aktivni zaviralec ponovnega privzema serotonina in norepinephrina. Čeprav ziprasidon blokira depolarizacijo ne samo A9-, temveč A10-dopaminergičnih nevronov, je pri poskusnih živalih sposobna proizvajati le katalepsijo v velikih odmerkih. Glede na ziprasidon ni bilo ekstrapiramidnih neželenih učinkov.

Trenutno je v zgodnji fazi razvoja še vedno več novih antipsihotikov. Nova generacija zdravil verjetno imajo drugačen mehanizem delovanja (npr sta delni agonisti na kompleks NMDA-receptorja glicin na mestu) in bi lahko vplivali na različne manifestacije shizofrenije, vključno negativnih simptomov.

Zdravljenje prve psihotične epizode

Pri prvi psihotični epizodi in tudi v primeru, ko zdravljenje ni bilo več kot 1 leto zdravljenja, je smiselno začeti z nevroleptiki nove generacije. Doslej izbrana zdravila vključujejo risperidon, olanzapin, kvetiapin in sertindol. Risperidonu priporočamo, da določi odmerek 1-4 mg enkrat na dan (pred spanjem), največji odmerek je 6 mg / dan. Zdravljenje z olanzapinom je treba začeti z odmerkom 10 mg enkrat na dan (pred spanjem), nato pa po potrebi dvignite na 20-25 mg / dan v enem tednu. Zdravilo Sertindol se najprej predpisuje v odmerku 12 mg enkrat na dan, nato pa se poveča na 20-24 mg (celoten odmerek jemlje le enkrat pred spanjem). Zdravljenje s kvetiapinom se začne z odmerkom 75 mg, nato pa se zviša na 150-300 mg 2-krat na dan (dnevni odmerek je 300-600 mg na dan).

Začetna faza zdravljenja traja tri tedne. Z dobrim odzivom na zdravljenje in brez zapletov jemanje zdravila pri učinkovitem odmerku še naprej 6-12 mesecev. Na tej točki je treba oceniti potrebo po nadaljnjem zdravljenju z antipsihotiki. V tem času je v novih primerih mogoče razjasniti diagnozo. Pri kroničnem poteku shizofrenije je verjetno, da bo potrebno dolgoročno vzdrževalno zdravljenje.

Če je bil bolniku predhodno predpisan tipični nevroleptik, ki je bil učinkovit in dobro prenašal, je treba zdravljenje nadaljevati. Od tipičnih antipsihotikov najpogosteje uporabljamo haloperidol (5-15 mg / dan) in fluphenazin (4-15 mg / dan), ki v teh odmerkih praviloma ne povzročata resnih neželenih učinkov. Bolnikom, ki so jim predhodno pomagali zdravila s šibkim antipsihotičnim učinkom (na primer perfenazin ali klorpromazin), lahko ta zdravila ponastavite. Zaradi visokega tveganja za ekstrapiramidne neželene učinke se pri bolnikih z novo diagnosticirano shizofrenijo trenutno ne štejejo tipični nevroleptiki kot zdravila z izjemo prvega izbora.

Zdravljenje agitacije in nespečnosti

Pogosto takoj po hospitalizaciji bolniki opazijo navdušenje in sovražnost. Običajno je vzburjenje mogoče sproščati tako, da bolnika postavite v mirno, nadzorovano okolje. Poleg pomirjevanja bolnika je mogoče predpisati lorazepam (0,5-2 mg) z anksiolitičnim in hipnotičnim delovanjem. Lorazepam se običajno uporablja za kratek čas, ki je potreben za normalizacijo bolnikovega vedenja. Večina bolnikov se odziva na miren in izmerjen položaj, potrebo po lorazepamu vzdržujejo le za 1-2 dni. Če se kratko delujoči benzodiazepini kontraindicirana so nevroleptiki uporabljajo pri relativno visokih odmerkih zatreti vzbujanje - npr haloperidol (5,1 mg peroralno ali 1-2 mg intramuskularno) ali droperidol (2,1 mg i.m.). Te droge je treba poimenovati kot rezervna zdravila zaradi možnosti razvoja ekstrapiramidalnih motenj, vključno z distonijo. Zdravilo Droperidol je treba dajati le, če obstajajo pogoji za nujno popravo možne kardiovaskularne disfunkcije, ker to zdravilo, čeprav redko, lahko povzroči smrtno nevaren propad. Tako kot lorazepam, so ta zdravila predpisana za omejeno obdobje (prvih 1-2 dni hospitalizacije).

Druga zapletenost akutne psihotične epizode, ki pogosto zahteva popravo, je motnja spanja. V tem primeru so izbrana zdravila benzodiazepini (na primer lorazepam). Če so kontraindicirane, se lahko hipnotik uporabi difenilhidramin ali kloralni hidrat. Uporaba spalnih tablet mora biti tudi časovno omejena, saj se v normalnih okoliščinah normalizira spanje v 1-2 tednih po pojavu akutne psihotične epizode.

Zdravljenje ekstrapiramidnih motenj

Ekstrapiramidne motnje so eden od najresnejših zapletov nevroleptične terapije. Lahko jih predstavljajo simptomi parkinsonizma, akatizija in distonija, ki se pojavljajo hitro ali postopoma. Z uporabo nevroleptikov nove generacije je verjetnost razvoja zdravila parkinsonizma zmanjšana. Vendar pa le klozapin, ki je učinkovit antipsihotik, skoraj nikoli ne povzroča parkinsonizma. Kljub temu pa zaradi nevarnosti agranulocitoze ni priporočljivo, da ga uporabimo kot zdravilo prve izbire. Druge atipični antipsihotiki (risperidon, olanzapin, kvetiapin in sertindol), čeprav je manj verjetno, da povzroči ekstrapiramidne motnje kot tipične nevroleptikov ni lahko povzroči Parkinsonove bolezni, zlasti pri visokih odmerkih. Zato je pri uporabi teh zdravil pomembno, da ne presežejo običajno priporočenega odmerka in redno spremljajo stanje bolnikov.

Ena od najpomembnejših prednosti atipičnih nevroleptikov je, da se lahko simptomi parkinsonizma zdravila odpravijo z zniževanjem odmerka zdravila, ne da bi pri tem žrtvovali antipsihotični učinek. Če rastoči simptomi parkinsonizma znatno omejujejo vitalno aktivnost pacienta, je treba za njihovo odpravo imenovati visoke hitrosti antiparkinsonskih zdravil, na primer difenhidramin ali benzotropin. Njihova uporaba zmanjšuje verjetnost akutne distonične reakcije. Kljub temu, glavna metode popravljanja simptomov Parkinsonove bolezni pri bolnikih, zdravljenih z atipičnim antipsihotikom, - zmanjšanje odmerka zdravila, in antiparkinsoniki predpisan samo za omejen čas.

Parkinsonizem, ki se je razvil v ozadju jemanja tipičnih nevroleptikov, je ponavadi bolj izrazit in vztrajen. V tem primeru je glavna metoda korekcije tudi zmanjšanje odmerka nevroleptika, ki v večini primerov prinaša potreben učinek. Antiparkinsonsko zdravilo je lahko koristno, vendar je treba, če je mogoče, uporabiti samo v akutnih situacijah. Če se je parkinsonizem ali drug ekstrapiramidni neželeni učinek razvil v ozadju dolgoročne uporabe tipične nevroleptike in se z zmanjšanjem odmerka ne zmanjša, je treba preiti na atipični nevroleptik. Če se je pri zdravljenju atipičnih nevroleptikov razvil obstojni parkinsonizem, morate preiti na to, da vzamete drugo zdravilo iz iste skupine. Če se ti ukrepi izkažejo za neučinkovite, potem lahko določite clozapin.

Zdravljenje akatizija

Akatizijo lahko kombinirate z drugimi ekstrapiramidnimi sindromi. Akatizijo povzročajo atipični in tipični nevroleptiki. Popravek tega zapleta se izvaja z zniževanjem odmerka nevroleptičnega in dodatnega imenovanja beta-blokatorjev. V nekaterih primerih je treba zdravilo spremeniti v nevroleptik drugega razreda. Clozapin lahko zmanjša akatizijo, odporen na druge načine zdravljenja.

Podporno zdravljenje shizofrenije

Po regresiji simptomov in stabilizaciji bolnikovega stanja se izvaja dolgoročna vzdrževalna terapija, da se prepreči intenziviranje simptomov ali razvoj novega poslabšanja. Zdravljenje v tej fazi se ponavadi izvaja ambulantno, zato je pomembno, da se čim bolj zmanjšajo neželeni učinki in doseže natančno spremljanje priporočil zdravljenja bolnikov. V tej fazi zdravljenja pridobivajo poseben pomen vidiki kakovosti življenja in ekonomske učinkovitosti zdravljenja. Doseganje teh ciljev je mogoče le, če je učinkovita psihosocialna rehabilitacija, skupaj s farmakoterapijo.

Dolgoročna antipsihotična terapija je že dolgo prepoznana kot najbolj optimalen pristop k zdravljenju večine bolnikov s shizofrenijo. Nadzorovane študije kažejo, da se z uporabo nevroleptikov razvijejo poslabšanja trikrat manj kot pri placebu. Za vzdrževalno zdravljenje so že več let uporabljali visoke odmerke antipsihotikov (kar ustreza 600-1200 mg klorpromazina). V ozadju tega pristopa se je stopnja ponovitve in ponovne hospitalizacije v šestdesetih letih prejšnjega stoletja zmanjšala, vendar je ostala zelo pomembna. Poskusili smo izboljšati učinkovitost zdravljenja s predpisovanjem zelo visokih odmerkov. Vendar so nadzorovane študije pokazale pomanjkanje prednosti te taktike. Poleg tega je imenovanje velikih odmerkov povečalo pogostost tardivne diskinezije in zmanjšala se je pripravljenost bolnikov, da sodelujejo (skladnost).

Za izboljšanje skladnosti so proizvajali dolgoročne depotne pripravke fluphenazin in haloperidol, v katerih je bila aktivna snov povezana z lipidnim dekanoatom. Drog se daje intramuskularno. Ena injekcija zagotavlja stabilno raven zdravila v krvi 4 tedne. V kliničnih preskušanjih so bili pripravki za depo pri večji stopnji preprečevanja relapsa kot peroralni (Davis et al., 1993). V zvezi s tem mnogi strokovnjaki verjamejo, da se pripravki za skladiščenje v ZDA ne uporabljajo široko.

Ugotovljeno je bilo, da če odmerek nevroleptika presega vrednost, enakovredno 375 mg klorpromazina, se učinkovitost vzdrževalnega zdravljenja ne poveča. Pri približno polovici bolnikov je najmanjša učinkovitost odmerka približno 50-150 mg klorpromazina. V skladu s sedanjimi priporočili mora biti standardni vzdrževalni odmerek enakovreden 300-600 mg klorpromazina.

V zadnjem desetletju smo poskušali spremeniti razmerje med tveganjem in koristjo vzdrževalnega zdravljenja na bolj ugoden način. Izkazalo se je, da lahko z znatnim zmanjšanjem vzdrževalnega odmerka zmanjšate tveganje za neželene učinke, izboljšate skladnost in hkrati ohranite terapevtski učinek na večino parametrov. Rezultati teh študij so vzbudili obsežne zanimanje in povzročili spremembe v praksi zdravljenja. Pri dolgotrajni uporabi antipsihotike v odmerku 10% standarda se je pogostnost poslabšanj povečala, stopnja socialne prilagoditve bolnika pa je bila višja in tveganje za neželene učinke je bilo manjše. Kadar je bil odmerek 20% standarda, je bila tudi pogostost poslabšanja višja, vendar so bili manj izraziti. In ti poslabšanja bi se lahko zdravili z ambulantnimi boleznimi, ki dodatno določajo drog znotraj. Hkrati so se zmanjšale tudi druge manifestacije bolezni, vključno z negativnimi simptomi.

Podobni rezultati so bili pridobljeni v primeru, ko bolniki niso bili podvrżeni vzdrżevalni zdravljenju, in samo s prvimi simptomi relapsa se je lotilo intenzivne antipsihotske terapije. Vendar se je ta shema izkazala kot bolj obremenjujoča tako za paciente kot tudi za psihiatre, njegovi rezultati pa na splošno niso tako prepričljivi kot pri vzdrževalnem zdravljenju z majhnimi odmerki. V eni študiji, kadar se neposredno primerjali učinkovitost vzdrževalno zdravljenje standardnih in majhnih odmerkih in zdravljenje opravi le ob pojavu simptomov, se je pokazalo, da pri skupni dozi konstantna majhnih odmerkih (na študijski periodi) manjša in psihotične simptome ponovitve frekvenca pod , kot pri zdravljenju le poslabšanja. Vendar sta obe shemi zmanjšali vpliv antipsihotikov na bolnika in resnost negativnih simptomov v primerjavi s vzdrževalnim zdravljenjem s standardnimi odmerki. Kljub temu pa do konca dveletnega obdobja študija, je bila pogostnost poslabšanj v skupinah z alternativnimi pristopi višja kot pri bolnikih, ki so bili na vzdrževalnem zdravljenju s standardnimi odmerkih, vendar ni bilo bistvene razlike v strogosti psihotičnih simptomov.

Zgornji podatki nam omogočajo, da pripravimo naslednja priporočila.

1. Za večino bolnikov je dolgoročno vzdrževalno zdravljenje s konstantnimi odmerki antipsihotikov optimalno.
2. Odmerki tipičnih nevroleptikov morajo biti znatno nižji od tistih, ki so bili predhodno vzeti (600-1000 mg klorpromazina). Trenutno se sprejmejo odmerki 200-400 mg, pri mnogih bolnikih pa so učinkoviti odmerki 150-300 mg (v ekvivalentu klorpromazina).
3. Priprava depojev izboljša skladnost bolnikov, ki se strinjajo s tovrstno zdravljenjem. Največje izkušnje vzdrševalne terapije z nizkimi odmerki so bile pridobljene z uporabo depotnih pripravkov. Če je mogoče, redno spremljanje bolnikov flufenazin dekanoata 12,5 mg dajemo enkrat na vsake 2-3 tedne in 25-50 mg haloperidola dekanoata - enkrat na vsake 4 tedne, resperidon (CONSTA) 25-75 mg - enkrat v 2 tednih . Ti odmerki zagotavljajo potreben učinek pri večini bolnikov. Ob občasnem poslabšanju psihoze je možen dodaten recept antipsihotike več tednov.
4. Pri bolnikih, ki zavračajo dolgoročno dajanje antipsihotikov in podaljšano remisijo po eni sami psihotični epizodi, se zdravljenje izvaja samo z poslabšanjem.
5. Obstojni neželeni učinki kažejo na zmanjšanje odmerka.
6. Pojav prvih simptomov tardivne diskinezije - navedba odpoved za vzdrževalno zdravljenje (ponovni sprejel nevroleptični samo med zagonov psihoza), znatno zmanjšanje odmerka nevroleptični klozapin ali njeno zamenjavo.

Ta priporočila se lahko revidirajo po pojavu rezultatov študij podporne terapije z nevroleptiki nove generacije. Že obstaja dokaz o večji učinkovitosti klozapina pri preprečevanju poslabšanj pri kroničnih bolnikih, odpornih na tipične nevroleptike. Relativno tveganje za ekstrapiramidne neželene učinke omogoča pričakovati, da bodo bolniki bolje upoštevali priporočila zdravnika, kar bo izboljšalo učinkovitost zdravljenja. Vendar pa glede nevroleptikov nove generacije ni jasno, ali njihovo zmanjšanje odmerka omogoča optimizacijo razmerja med tveganjem in učinkovitostjo. Po drugi strani je pomembno, da rezultate vzdrževalnega zdravljenja primerjamo z atipičnimi antipsihotiki in majhnimi odmerki tipičnih nevroleptikov. Zdravljenje z risperidonom v odmerku 4 mg / dan ima nedvomne prednosti pred imenovanjem haloperidola v odmerku 15-20 mg / dan. Ampak to še vedno ni jasno - bo ostal, ali te ugodnosti, če se primerjava opravi s haloperidol v odmerku 4-6 mg / dan, ali flufenazin dekanoata v odmerku 12,5 mg enkrat na vsake tri tedne. Izbira zdravila se seveda pojavlja in razmerje stroškov in učinkovitosti.

Odpornost na zdravljenje shizofrenije

Delni ali neustrezni učinek zdravljenja je eden od najtežjih problemov farmakoterapije shizofrenije. V preteklosti so bili za odpravo odpornosti proti zdravljenju različni odmerek ali predpisani dodatni agensi, kot so litijeve soli, antikonvulzivi ali benzodiazepini. S pojavom clozapina se je nova uporaba antipsihotikov začela širše uporabljati pri zdravljenju teh bolnikov. To je posledica dejstva, da so atipični antipsihotiki učinkovitejši ali manj verjetni, da bodo povzročili neželene učinke kot tradicionalna zdravila.

Z odpornostjo na terapijo razumemo ohranjanje psihotičnih simptomov (izkrivljeno dojemanje resničnosti in neorganiziranje vedenja) in s tem povezanih motenj, kljub ustrezni farmakoterapiji.

Tipični antipsihotiki

Tipični nevroleptiki že dolgo časa ostajajo izbrana zdravila za zdravljenje shizofrenije. Po njihovi učinkovitosti se štejejo za enakovredne. Le ena od več kot 100 primerjalnih študij je ugotovila razlike v učinkovitosti. V kontroliranih preskušanjih je manj kot 5% bolnikov, ki so bili odporni na enega od tipičnih antipsihotikov, uspeli zamenjati z drugim tradicionalnim zdravilom. Izbira zdravila je bila v glavnem usmerjena v željo po zmanjšanju tveganja neželenih učinkov in da bi lahko spremenili odmerek. Visokokakovostni orodja, kakgaloperidoli flufenazin, bolj verjetno, da povzroči ekstrapiramidne neželene učinke, ki pa je manj verjetno, da povzročijo zaspanost in ortostatsko hipotenzijo od agentov nizkim potencialom, kot so klorpromazin in tioridazina. Haloperidol in fluphenazin sta edini nevroleptiki, ki obstajajo v obliki depotnih pripravkov za parenteralno dajanje. Omogočajo izboljšanje skladnosti in včasih - bolj izrazito.

Izbira antipsihotike za določenega bolnika je odvisna od učinkovitosti in tolerance zdravil, ki so mu bila predpisana prej. V odsotnosti kliničnega izboljšanja po treh tednih zdravljenja je treba preveriti, ali mora bolnik slediti predpisanemu režimu zdravljenja z merjenjem ravni zdravila v krvi. Če bolnik vestno vzame zdravilo, potem, če ne opazite opaznega izboljšanja po 4-8 tednih, razmislite o spremembi zdravila.

Atipična nerobleti

Z neučinkovitostjo tipičnih nevroleptikov so mamila izbire atipični antipsihotiki. V tej skupini se najpogosteje uporabljajo štiri zdravila: klozapin, risperidon, olanzapin in kvetiapin.

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Clozapin

Priporočljivo je, da ga uporabite, če s pomočjo tipičnih nevroleptikov ni mogoče doseči želenega učinka, bodisi zaradi majhne učinkovitosti zdravila ali zaradi hudih neželenih učinkov. Clozapin ostaja edina zdravila, katerih sposobnost premagovanja odpornosti proti zdravljenju shizofrenije, določena v skladu s strogimi merili, se šteje za dokazano.

Kljub pomembni klinični učinkovitosti klozapina ga vsi bolniki ne uporabljajo za izboljšanje socialne prilagoditve in zmanjšanje stroškov vzdrževanja pacientov, zlasti v prvem letu zdravljenja. Del tega lahko razložimo z dejstvom, da je clozapin običajno predpisan bolnikom, ki jih je težko zdraviti in preživeti v psihiatričnih bolnišnicah. Poleg tega ga uporablja omejen krog psihiatrov, ki se uporabljajo za delo z njim. Druge študije kažejo, da je podaljšano zdravljenje s klozapinom stroškovno učinkovito v smislu stroškovne učinkovitosti.

Optimalna strategija za uporabo klozapina je postopno povečanje odmerka. Učinek lahko pričakujemo pri jemanju zdravila v odmerku 200-600 mg na dan. Samo z dobro toleranco odmerka zdravila se lahko poveča nad 600 mg / dan. Ni priporočljivo zvišati odmerka clozapina z videzom miokloničnih trzavcev, kar lahko služi kot predhodniki epileptičnih napadov. Pri bolnikih, ki se odzivajo na clozapin, se izboljšanje ponavadi pojavi v 8 tednih po doseganju optimalnega odmerka.

[30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

Risperidon

Risperidon učinkovito zavira pozitivne simptome shizofrenije. Poleg tega pri predpisovanju zdravil v odmerku do 6 mg / dan tveganje za razvoj ekstrapiramidnih motenj ni večje od tistega pri placebu. Vendar pa zdravilo v odmerku 10 mg / dan ali več povzroča ekstrapiramidne motnje, pri čemer je ta neželeni učinek odvisen od odmerka. Tako imajo lahko nizki in visoki odmerki risperidona drugačen klinični učinek. Ni dokazov, da so visoki odmerki risperidona (8 mg / dan ali več) učinkovitejši, zato je za večino bolnikov odmerek od 2 do 6 mg na dan optimalen.

Čeprav obstajajo dokazi, da risperidon je bolj učinkovita kot haloperidol, še vedno ostaja vprašanje, ali ima prednosti pred tipičnimi antipsihotiki z odpornostjo na zdravljenje shizofrenije, ustanovljena v skladu z jasnimi merili. Čeprav so poročali o primerih, ko risperidon izboljšalo stanje bolnikov, ki so pred tem odzvali na zdravljenje slabo, te študije so bili odprti ali retrospektivne narave in niso pod nadzorom.

V eni od takih študij je bilo dokazano, da risperidon pri zdravljenju kroničnih bolnikov ni učinkovit pri klozapinu. Vendar pa pri tem delu bolniki niso bili razdeljeni na podlagi odpornosti na terapijo, poleg tega študija ni bila dovolj velika, da bi pravilno primerjala učinkovitost obeh zdravil.

Trdno je ugotovljeno, da risperidon ni učinkovit pri bolnikih, ki so odporni na klozapin. Ampak obstajajo poročila o njegovi sposobnosti za izboljšanje kakovosti življenja in zmanjšanje trajanja hospitalizacije pri bolnikih, ki so odporni na terapijo. Ker je risperidon veliko varnejši od klozapina in se bolje prenaša kot tipični antipsihotiki, je priporočljivim, da se odpornim bolnikom predpisuje risperidon pred prehodom na clozapin.

Olanzapin

Blizu klozapina za farmakološko delovanje in učinkovit pri shizofreniji, ki ga je mogoče zdraviti z nevroleptiki. Redko povzroča ekstrapiramidne motnje kot tipične nevroleptike, akatizija pa se zdravi z zdravilom na isti frekvenci kot pri placebu. V odprtem kliničnem preskušanju je bil olanzapin učinkovit pri delu bolnikov, ki so bili zanesljivo odporni na zdravljenje z antipsihotiki. Vendar pa v dvojno slepi študiji tega rezultata ni bilo mogoče potrditi; je bilo le zmanjšanje stopnje anksioznosti in depresije. V najučinkovitejšem odmerku (15-25 mg / dan) se olanzapin bistveno bolje prenaša kot klorpromazin. Olanzapin lahko dajemo bolnikom, odpornim na tipične nevroleptike, vendar je malo verjetno, da bo znatno izboljšal stanje bolnikov, odpornih na risperidon.

Keryanin

Ima višjo afiniteto za serotonin (5-HT1A) kot za dopaminske receptorje. Je antipsihotik s relativno nizko aktivnostjo. Največji učinek je v odmerku 300-450 mg / dan, na primer klozapin. Zdravilo je varnejše od tipičnih nevroleptikov in verjetnost razvoja ekstrapiramidalnih motenj (vključno z akatizijo), kadar se uporablja, ni višja od tiste pri placebu.

V primeru Vvedepina bolnike, ki so odporni proti terapiji, je treba upoštevati naslednje točke:

1. Odpornost proti terapiji je odvisna od prisotnosti vztrajnih psihotičnih motenj ali drugih težko nadzorovanih psihopatoloških manifestacij.
2. Odpornost na terapijo je spekter pogojev, in pacienti, ki so popolnoma odporni (refraktorni) za zdravljenje, predstavljajo najtežji del tega spektra.
3. Clozapin je najučinkovitejše antipsihotično zdravilo pri bolnikih, ki so odporni na terapijo.
4. Čeprav so nevroleptiki nove generacije bolj varni kot klozapin in tipični antipsihotiki, njihova učinkovitost pri bolnikih, odpornih na zdravljenje, ni dokončno določena.

Zdravljenje shizofrenije z alternativnimi metodami

Če tradicionalno zdravljenje shizofrenije ni uspešno, ga je treba zdraviti z alternativnimi terapijami. Ti vključujejo pomožna zdravila, rezerpin in elektrokonvulzivno terapijo (ECT). Ker učinkovitost teh metod ni mogoče šteti za dokazane, jih je mogoče uporabiti le v določenih situacijah.

Litij preparati

Dodatek litijevega preparata nekaterim bolnikom s shizofrenijo omogoča premostitev odpornosti na zdravljenje. Da bi ocenili učinkovitost litija, zadostuje 4-tedenski poskusni tečaj. Čeprav je litij bolj učinkovit pri bolnikih z afektivnimi motnjami, njegov namen daje tudi pozitiven rezultat pri drugih kategorijah bolnikov. Glede na nekatere vire, litij zmanjšuje sovražnost pri odpornih bolnikih in je lahko še posebej koristna pri stimulaciji.

Čeprav so študije o učinkovitosti litija (kot pomožnega zdravila) pri bolnikih z odporno shizofrenijo prinesle pozitivne rezultate, so bile izvedene v majhnih skupinah bolnikov. Zato učinkovitost litija ni mogoče šteti za dokazano. Bodite previdni pri uporabi kombinacije litija s tipičnim nevroleptikom ali clozapinom zaradi tveganja za delirium in encefalopatijo.

Antikonvulzivi

Karbamazepin in valproinska kislina sta učinkovita pri bipolarni afektivni motnji s psihotičnimi manifestacijami. Vendar se pogosto uporabljajo kot pomoč pri shizofreniji. Več nadzorovanih študij je pokazalo nedvomno učinkovitost karbamazepina kot adjuvansa pri bolnikih s shizofrenijo, vendar je bilo v te študije vključenih le malo pacientov. Pozitivne spremembe so bile na splošno zmerne in bolj zaskrbljene, kot so vedenje in socialna prilagodljivost. Karbamazepin ne more služiti kot alternativa nevroleptikom, saj ne more preprečiti ponovitve shizofrenije.

Karbamazepin je treba uporabljati previdno, saj lahko povzroči dezorientacijo, ataksijo in agranulocitozo. Poleg tega karbamazepin zmanjša koncentracijo haloperidola v krvi za približno 50%. Glede na nevarnost strupenega hepatitisa je potrebna previdnost pri dajanju valprojske kisline.

[40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49]

Benzodiazepini

Obstaja več poročil o uporabi benzodiazepinov kot adjuvansa v shizofreniji, odporni na zdravljenje. Neenakomerni rezultati so bili pridobljeni: v nekaterih študijah z dvojno slepo kontrolo je bil pozitiven učinek benzodiazepinov, v drugih pa je bila njihova uporaba neučinkovita. Ker imajo bolniki s shizofrenijo pogosto razdražljivost in anksioznost, ni presenetljivo, da so pogosto predpisani benzodnazepini. Vendar pa je pri predpisovanju teh zdravil potrebna previdnost, saj lahko njihova uporaba povzroči trajno zaspanost, utrujenost, ataksijo, odvisnost od drog, vedenjsko dezinhibiranje. Poleg tega lahko benzodnazepini povečajo toksični učinek klozapina. Anksiolitiki pri shizofreniji se primarno uporabljajo za preprečitev vzbujanja ali zdravljenja prodromalnih simptomov (zgodnjih simptomov relapsacije) pri bolnikih, ki ne želijo uporabljati antipsihotikov.

[50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59]

Antidepresivi

Pri mnogih bolnikih s shizofrenijo med akutno epizodo obstajajo izrazi depresije, v kronični fazi pa so pogosto demoralizirani. Nevroleptiki lahko poslabšajo simptome depresije. V preteklosti so se antidepresivi redko uporabljali pri shizofreniji, zaradi strahu, da bi lahko povzročili psihozo. Verjetnost, da je to, očitno, je nepomembna. Na splošno je učinkovitost antidepresivov pri večini bolnikov s shizofrenijo zelo zmerna in ne odpravlja stanja demoralizacije. Kljub temu je treba bolnikom s trajno depresijo ali depresivno epizodo, ki se pojavijo ločeno od psihotičnih motenj, predpisati antidepresivi v najnižjih učinkovitih odmerkih. Obstajajo dokazi, da lahko klozapin pozitivno vpliva na depresivno razpoloženje in zmanjša tveganje za samomor.

[60], [61], [62], [63], [64], [65], [66], [67]

Druga zdravila za shizofrenijo

Čeprav je več študij, izvedenih v prejšnjih letih, pokazalo pozitiven učinek beta-blokatorjev in rezerpina v shizofreniji, odporni proti zdravljenju, niso izvajali nadzorovanih preskušanj teh zdravil z uporabo sodobnih diagnostičnih meril. Tako praktično ni dokazov o učinkovitosti dolgoročne terapije z vsaj enim od teh zdravil.

Tudi kontrolirana preskušanja ECT v shizofreniji, odporni proti zdravljenju, niso bila izvedena. Pred uvedbo clozapina so bile izvedene številne študije ECT, ki so pokazale, da je lahko učinkovit pri bolnikih, ki so odporni proti terapiji z zdravili, čeprav je bil ta učinek opaznejši pri bolnikih z majhnim receptom na bolezen. Dve odprte študije so pokazale, da lahko pri bolnikih, odpornih na kllozapin, ima ECT pozitiven učinek. Vendar niso poročali o stabilnosti dobljenega rezultata in dolgoročni učinkovitosti ECT.

Za povečanje učinkovitosti antipsihotične farmakoterapije je treba upoštevati naslednja načela:

1. Natančna definicija terapevtskega cilja - simptomi, katerih korekcija bo usmerjena v zdravljenje. Nevroleptiki so bolj učinkoviti pri zdravljenju pozitivnih simptomov shizofrenije, ki vključujejo halucinacije, blodnje, mišične motnje in neustrezno vedenje. Zdravila nove generacije lahko vplivajo tudi na negativne simptome, kot so socialna izolacija, izolacija in dolgočasen vpliv, še posebej, če jih povzročajo značilni nevroleptiki. Clozapin je še posebej učinkovit pri zdravljenju sovražnih, agresivnih bolnikov s psihozo. Izbira terapevtskega cilja omogoča bolj jasno oceno učinkovitosti zdravila.
2. Vrednotenje učinkovitosti antipsihotikov je možno le po imenovanju v optimalnih odmerkih dovolj dolgo. To pravilo je še posebej pomembno za upoštevanje vključitve v sistem zdravljenja pomožnih zdravil. V nasprotnem primeru v prihodnosti lahko pride do nepremostljivih težav pri izbiri optimalne terapije. Tipične antipsihotike pogosto predpisujemo pri prevelikem odmerku, kar negativno vpliva na učinkovitost zdravljenja (tudi pri akutni psihozi) zaradi neželenih učinkov in nizke skladnosti bolnikov.
3. Upoštevati je treba, da je razlog za očitno odpornost proti zdravljenju lahko slaba toleranca zdravila, neskladnost z režimom zdravljenja (neskladnost). Neustrezna socialna podpora ali pomanjkanje psihosocialne oskrbe lahko ustvarijo videz odpornosti proti zdravljenju. Zato morate pred prepoznavanjem določenega zdravila neučinkovito izključiti te dejavnike. Čeprav pri večini antipsihotikov razpon terapevtskih odmerkov ni natančno določen, je lahko koristno merjenje koncentracije zdravila v krvi, saj pomaga preverjati, ali pacient redno jemlje zdravilo.
4. Preden nadaljujemo s kombinacijo zdravil, je treba natančno oceniti učinkovitost monoterapije z enim ali drugim zdravilom. Zdravnik pogosto poskuša (včasih pod zunanjim pritiskom) poskrbeti za takšno zdravljenje, ki bi hitro rešil bolnika od vseh njegovih psihopatoloških manifestacij. Vendar pa je treba zapomniti, da sposobnost povečanja učinkovitosti nevroleptične terapije ni bila dokazana za katero od pomožnih snovi. Vročost, razdražljivost, nespečnost, izolacija so lahko posledica psihoze in se lahko regresirajo le v ozadju uspešnega antipsihotičnega zdravljenja.
5. Izbira zdravila se izvede ob upoštevanju tveganja ekstrapiramidnih neželenih učinkov. Nevroleptiki nove generacije so učinkoviti v odmerkih, ki pri večini bolnikov ne povzročajo ekstrapiramidnih zapletov. To preprečuje obstojne neželene učinke, ki so razlog za nizko učinkovitost zdravljenja.
6. Pomembno je ohraniti pozitiven terapevtski odnos. Vsako leto izbira antipsihotikov postaja vse bolj razširjena. Bolnika je treba podpreti v prepričanju, da bo tudi z najhujšimi duševnimi boleznimi mogoče najti učinkovito zdravljenje.
7. Pri tem mora posvetiti največjo pozornost družbeno-psihološkim dejavnikom, zaščititi bolnika pred stresom, prispevati k ustreznemu razumevanju bolezni in družinskemu značaju bolezni - to znatno poveča učinkovitost zdravljenja.

Atipični antipsihotiki imajo drugačen mehanizem delovanja od tipičnih zdravil, zato morajo zdravniki čim bolj izkoristiti posebne učinke različnih skupin zdravil in poskušati pomagati bolnikom, ki so odporni proti terapiji. Do sedaj je clozapin edino zdravilo, ki lahko premaga terapevtsko odpornost. Določiti učinkovitost drugih zdravil nove generacije pri zdravljenju shizofrenije, odporne proti terapiji, morajo biti v dobro načrtovanih študijah z dvojno slepo kontrolo in uporabo jasnih meril za izbiro bolnikov.

Odpravljanje negativnih simptomov shizofrenije

Čeprav je v večini primerov terapevtska odpornost poudarek na vztrajnosti pozitivnih simptomov, se vedno bolj priznava pomen težav, povezanih s trajnimi negativnimi simptomi. V dvojno slepih so študije pokazale, da klozapin in druge antipsihotike nove generacije (risperidon, olanzapin, kvetiapin) so bolj učinkoviti od negativnih simptomov kot tipični antipsihotiki. Vendar je še vedno nejasno, ali ta zdravila neposredno vplivajo na primarne negativne simptome shizofrenije ali pa je ta učinek posledica slabitve drugih simptomov.

[68], [69], [70], [71], [72], [73]

Obravnava komorbidnih pogojev

Depresija

Mnogi bolniki s shizofrenijo, ki se zdravijo s tipičnimi nevroleptiki, po izhodu iz poslabšanja razvijejo persistentne simptome depresije. V teh primerih morate poskusiti prepoznati stranske učinke pacienta, oceniti resnost negativnih simptomov in učinkovitost zdravljenja. Če so ti vzroki za depresivno razpoloženje izključeni, nato diagnosticirate "postsihotično depresijo" in predpisujete antidepresive. Izbrana zdravila v teh primerih so selektivni inhibitor privzema serotonina (SSRI), saj je za razliko od tricikličnih antidepresivov, nimajo holinoliticheskogo ki lahko zapletla okrevanje bolnikov in skrbi. Poleg tega je pri prevelikem odmerjanju SSRI tveganje smrti nižje od tistega pri tradicionalnih antidepresivih.

[74], [75], [76], [77], [78], [79], [80]

Odvisnost

Mnogi ljudje z dolgotrajno shizofrenijo ali psihozami, podobnimi shizofreniji, razvijejo zasvojenost. Te bolnike je treba pravočasno prepoznati in zdraviti. Mnogi od njih imajo učinkovit program "12 korakov". Pomembno je, da ga kombinirate z uporabo antipsihotikov, ki pripomorejo k ohranjanju odpusta pri bolnikih. Ker zloraba snovi povečuje tveganje za nastanek tardivne diskinezije, bi morali ti bolniki predpisati atipične antipsihotike, kadar koli je to mogoče.

[81], [82]

Psychogenic nolidypsy

Bolniki s kroničnimi psihozami pogosto trpijo zaradi psihogene polidipsije. Zdi se, da se ta motnja pojavlja drugič, zaradi okvare v možganih mehanizmov, ki zavirajo občutek žeje in se pogosto ne posvečajo vedenjski terapiji. Psihogena polidipsija je potencialno nevaren zaplet, saj lahko povzroči poslabšanje ledvične in srčne funkcije. V tem primeru so zdravila, ki jih izberejo, nevroleptiki z minimalnim holinolitičnim delovanjem, na primer risperidon ali sertindol. V odsotnosti učinka je možno dajanje klozapina, ki je lahko koristno pri kronični psihogeni polidipsiji, z zmanjšanjem psihotičnih simptomov na eni strani in po drugi strani z zmanjšanjem porabe vode.

Neupoštevanje recepta zdravnika za bolnika (nesposobnost bolnikov)

Bolniki z dolgotrajno shizofrenijo in psihozami, podobnimi shizofreniji, težko sledijo navodilom zdravnika. Ker mnogi od njih ne morejo ustrezno oceniti svojega stanja, sčasoma pogosto prenehajo izvajati zdravniške sestanke. Vzrok neupoštevanja receptov je lahko neželeni učinek in odsotnost očitnega učinka zdravljenja pri bolniku. Če obstaja sum, da bolnik ni več upošteval režima zdravljenja, ga je treba podvržiti temeljitemu pregledu, da bi odkrili celo minimalne manifestacije ekstrapiramidnih motenj in akatizijo. Pogosto ti simptomi, ki med pregledovanjem niso opazni, lahko veliko motijo bolnika. Njihova aktivna terapija znatno poveča skladnost. Da bi se izognili razvoju ekstrapiramidnih motenj, je morda potrebna previdna korekcija odmerka antipsihotikov, kar omogoča ohranjanje antipsihotičnega učinka, a čim bolj zmanjša neželene učinke. Med zdravili nove generacije je najmanj tveganje za ekstrapiramidne zaplete poleg klozapina značilno za sertindol in kvetiapin. Olanzapin in risperidon lahko povzročita ekstrapiramidne motnje (čeprav v manjši meri kot tipični nevroleptiki), kar zahteva redno spremljanje stanja bolnikov. Zlasti verjetnost razvoja ekstrapiramidalnih zapletov pri uporabi risperidona postane pomembna, če njegov odmerek presega 8 mg / dan.

Če bolniki ne upoštevajo priporočil, je kljub odsotnosti neželenih učinkov priporočljivo predpisati zdravilo. Trenutno se uporabljajo dve taki zdravili: haloperidol dekanoat in flophenazin dekanoat. Haloperidol dekanoat se daje v odmerku 25-100 mg intramuskularno enkrat na 4 tedne. Čeprav zdravljenje včasih začne z večjim odmerkom, je dovoljeno odstopanje zdravila, če njegov odmerek ne presega 100 mg. Fluphenazin dekanoat se predpisuje v odmerku 25-50 mg intramuskularno enkrat na 3-4 tedne. Pri uporabi depotnih pripravkov je potrebno natančno preučiti bolnika zaradi ekstrapiramidnih motenj in poskušati najti najmanjši efektivni odmerek (šolar, 1996).

Obstojni neželeni učinki

Če bolnik razvije trajno bradikinezo ali togost mišic, se zdi, da je odmerek nevroleptika previsok in ga je treba zmanjšati. Če se ti simptomi nadaljujejo po zmanjšanju odmerka, je treba zdravilo, ki ga vzame bolnik, nadomestiti z nevroleptiki drugega razreda. Če se bolnik zdravi s tipičnim nevroleptikom, priporočajo prehod na eno od netipičnih zdravil. Bradikinezija in togost mišic se lahko v nekaj mesecih po ukinitvi tipičnega nevroleptika vrnejo v red, ker zdravilo še naprej počasi sprosti iz "depoja". Zato je pomembno, da pacientu pojasni, da se po prehodu na novo zdravilo lahko izboljša le po nekaj tednih.

Podobno je treba z vztrajnim akatizijo poskušati zmanjšati odmerek nevroleptika, ki ga jemljete, vendar prej, da ugotovite, ali ne presega najmanjšega učinkovitega odmerka. Če akatizija traja, lahko pomaga pri dodatku propranolola ali drugega zaviralca beta. Včasih je smiselno preiti na antipsihotično zdravilo drugega razreda, vključno z enega atipičnega nevroleptičnega v drugega. Če in tako ni mogoče popraviti akatizije, je priporočljivo dajati clozapin.

Bolniki, ki jemljejo antipsihotike, pogosto doživljajo težave v spolni sferi, na primer zaradi pomanjkanja mazanja ali impotence. Ženske lahko doživijo amenorejo ali dismenorejo; pri moških, pa tudi pri ženskah, so možne galaktoreje, občutljivost in oteklina mlečnih žlez. Zmanjšana montaža in kršitve mazanja, lahko boleče občevanje posledica in pokazal zdravil s hudo holinoliticheskoy aktivnost - s ti zapleti ne more obvladati z zmanjšanjem odmerka ali predpisati minimalno holinoliticheskoy aktivnost. Zdravila s hudimi adrenokrvitvenimi lastnostmi lahko povzročijo tudi motnje v spolovilnem območju. Torej so poročali o kršitvi ejakulacije v ozadju zdravljenja s tioridazinom; verjetno lahko isti povzročijo tudi drugi nevroleptiki. V takih primerih je prikazano tudi zmanjšanje odmerka zdravila in če je ta ukrep neučinkovit, se zdravilo spremeni. Oteklina in občutljivost dojk, lahko motnje menstruacije je povezana s povečano koncentracijo prolaktina, ki ga povzroča prejema nevroleptikov, učinkovito blokira receptorje dopamina. Podobne zaplete opazimo pri uporabi tipičnih antipsihotikov, še posebej pri zdravilih z visokim potencialom, in pri uporabi risperidona. Čeprav v tem primeru lahko zmanjša odmerek zdravila, se pogosto izkaže, da je treba preiti na drug razred zdravil.