Zdravljenje shizofrenije

Nevroleptiki so glavna skupina zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje shizofrenije. Delimo jih v dve glavni kategoriji: tipične nevroleptike in atipične nevroleptike. Farmakološke lastnosti, vključno s stranskimi učinki, vsake od teh kategorij zdravil so obravnavane spodaj.

Zdravljenje shizofrenije s tipičnimi nevroleptiki

Večina bolnikov s shizofrenijo težko izvaja učinkovite rehabilitacijske programe brez antipsihotičnih zdravil. [ 1 ] Zdravljenje shizofrenije se je začelo leta 1952 z odkritjem antipsihotičnih lastnosti klorpromazina (Delay in Deniker, 1952). Potem ko je bila učinkovitost klorpromazina dokazana v multicentričnem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju, so se začela pojavljati nova zdravila za zdravljenje shizofrenije. Izjemno pomembno je, da se zdravljenje z zdravili začne takoj, zlasti v petih letih po prvi akutni epizodi, saj se takrat pojavi večina z boleznijo povezanih sprememb v možganih. Ta zdravila, ki spadajo med tipične (tradicionalne) nevroleptike, so razdeljena v pet skupin.

Razlikujemo naslednje tipične nevroleptike:

• Fenotiazini
• Alifatski (npr. klorpromazin)
• Piperazini (npr. lerfenazin, trifluoperain, flufenazin)
• Piperidini (npr. tioridazin)
• Bugerofenoni (npr. haloperidol)
• Tioksanteni (npr. tiotiksen)
• Dibenzoksazepini (npr. loksapin)
• Dihidroindoloni (npr. molindon)

Mehanizem delovanja

Antipsihotični učinek vseh nevroleptikov, z izjemo klozapina, je tesno povezan z njihovo sposobnostjo blokiranja dopaminskih D2 receptorjev. Dopaminski D2 receptorji so lokalizirani v bazalnih ganglijih, nucleus accumbens in frontalnem korteksu, kjer igrajo vodilno vlogo pri uravnavanju pretoka informacij med možgansko skorjo in talamusom. [ 2 ], [ 3 ] Tako lahko tipični nevroleptiki pomagajo obnoviti homeostazo tega sistema. Domneva se, da na celični ravni tipični nevroleptiki delujejo tako, da blokirajo depolarizacijo nigrostriatalnih (celična skupina A9) in mezolimbičnih (celična skupina A10) dopaminergičnih nevronov. Vendar se terapevtski učinek pojavi prej, kot pride do blokade depolarizacije, v povezavi s čimer se domneva, da lahko ta fiziološki učinek prepreči razvoj tolerance na nevroleptike. Sposobnost dopaminomimetičnih sredstev, kot so amfetamin, metilfenidat in L-DOPA, da povzročijo paranoidno psihozo, podobno manifestacijam shizofrenije, je dodaten argument v prid domnevi o ključni vlogi dopaminergičnega sistema v mehanizmu delovanja nevroleptikov. Vendar pa lahko glede na pomanjkanje povezave med presnovo dopamina in reakcijo na nevroleptike, pa tudi odpornost številnih bolnikov na tipične nevroleptike, sklepamo, da je dopaminergična aktivnost le eden od možnih dejavnikov, ki sodelujejo pri patogenezi shizofrenije. [ 4 ]

Za zmanjšanje pozitivnih simptomov shizofrenije mora biti vključenih vsaj 60–65 % receptorjev D2. [ 5 ] Tipični nevroleptiki v različni meri delujejo tudi na druge receptorje: serotoninske (5-HT1C in 5-HT2A), muskarinske, alfa- in beta-adrenergične receptorje ter dopaminske D1-, D3- in D4 receptorje. Klozapin in nevroleptiki nove generacije imajo večjo afiniteto za nekatere od teh receptorjev kot za dopaminske D2 receptorje.

Neželeni učinki tipičnih nevroleptikov

Tipični nevroleptiki povzročajo širok spekter neželenih učinkov. Visoko učinkoviti nevroleptiki, kot sta flufenazin in haloperidol, pogosteje povzročajo ekstrapiramidne učinke, medtem ko nizko učinkoviti nevroleptiki, kot sta klorpromazin ali tioridazin, pogosteje povzročajo zaspanost in ortostatsko hipotenzijo.[ 6 ]

Spekter neželenih učinkov vsakega zdravila je odvisen od značilnosti njegovega farmakološkega delovanja. Tako nevroleptiki z močnejšim antiholinergičnim učinkom pogosteje povzročajo motnje akomodacije, zaprtje, suha usta in zastajanje urina. Sedativni učinek je bolj značilen za zdravila z izrazitim antihistaminskim učinkom, ortostatska hipotenzija pa za zdravila, ki blokirajo alfa1-adrenergične receptorje. Toleranca se običajno razvije na učinke, povezane z blokado histamina in alfa1-adrenergičnih receptorjev. Blokada holinergičnega, noradrenergičnega ali dopaminergičnega prenosa z nevroleptiki lahko povzroči številne motnje v spolni sferi, vključno z amenorejo ali dismenorejo, anorgazmijo, motnjo lubrikacije, galaktorejo, otekanjem in bolečino mlečnih žlez ter zmanjšano potenco. Neželene učinke v spolni sferi so v glavnem razloženi s holinergičnimi in adrenergičnimi blokirnimi lastnostmi teh zdravil, pa tudi s povečanim izločanjem prolaktina zaradi blokade dopaminskih receptorjev.

Najresnejši neželeni učinki so povezani z vplivom tipičnih nevroleptikov na motorične funkcije. So najpogostejši razlog za prekinitev zdravljenja. Trije glavni neželeni učinki, povezani z vplivom na motorično sfero, vključujejo zgodnje ekstrapiramidne motnje, tardivno diskinezijo in nevroleptični maligni sindrom. [ 7 ]

Glavni stranski učinki

Osrednji živčni sistem

• Kršitev termoregulacije
• Ekstrapiramidne motnje
• Nevroleptični maligni sindrom
• Zaspanost
• Epileptični napadi

Kardiovaskularni sistem

• Spremembe EKG-ja
• Ortostatska hipotenzija
• Tahikardija
• Tahikardija "Pirueta"

Usnje

• Alergijske reakcije
• Povečana občutljivost kože na svetlobo

Endokrine žleze

• Amenoreja
• Galaktoreja
• Spolna disfunkcija
• Pridobivanje telesne teže

Prebavila

• Holestatska zlatenica
• Zaprtje

Krvni sistem

• Agranulocitoza
• Levkopenija

Oči

• Motnja akomodacije
• Pigmentni retinitis

Sečilni sistem

• Zastajanje urina

Zgodnji ekstrapiramidni sindromi

Zgodnji ekstrapiramidni sindromi vključujejo parkinsonizem, distonijo in akatizijo. [ 8 ] Domneva se, da so parkinsonovi simptomi (maskast obraz, akinezija, tremor v mirovanju, okorelost) povezani z blokado dopaminskih receptorjev D2 v bazalnih ganglijih. Ti simptomi se pojavijo kmalu po začetku jemanja nevroleptika in, če se ne odpravijo, lahko trajajo dolgo časa. Pomembno jih je razlikovati od navzven podobnih negativnih simptomov shizofrenije, kot so čustvena odtujenost, utrujenost afekta in apatija. Za odpravo parkinsonovih simptomov se predpiše antiholinergik (na primer benzotropin ali triheksifenidil), odmerek nevroleptika se zmanjša ali pa se nadomesti z zdravilom nove generacije.

Akutna distonična reakcija se običajno kaže kot nenadne kontrakcije mišic obraza, vratu ali trupa, kot so tortikolis, okulogirna kriza ali opistotonus. Tako kot parkinsonizem se tudi akutna distonična reakcija običajno pojavi v prvih dneh zdravljenja. Običajno se dobro odziva na intramuskularne injekcije difenhidramina ali benzotropina. Pozna distonija običajno prizadene vratne mišice in se za razliko od akutne distonične reakcije slabše odziva na antiholinergike.

Za akatizijo je značilen občutek notranjega nemira in potreba po gibanju (npr. hoditi po stopnicah) in se običajno pojavi tudi zgodaj med zdravljenjem. Čeprav se akatizija lahko razvije skupaj z drugimi ekstrapiramidnimi motnjami, se pogosto pojavlja ločeno. [ 9 ] Akatizijo bolniki težko prenašajo in je lahko vzrok za agresivno vedenje ali poskuse samomora.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Tardivna diskinezija

Tardivna diskinezija (TD) se kaže z nehotnimi gibi, ki lahko vključujejo katero koli mišično skupino, najpogosteje pa mišice jezika in ust. V prvih 8 letih zdravljenja z nevroleptiki se TD pojavi pri približno 3–5 % bolnikov. Ugotovljeno je bilo, da 20–25 % mladih in bolnikov srednjih let, zdravljenih s tipičnimi nevroleptiki, razvije vsaj blage manifestacije TD, njena razširjenost pa je še večja pri starejših posameznikih. Tardivna diskinezija je običajno zaplet dolgotrajne uporabe tipičnih nevroleptikov, trajanje zdravljenja pa je glavni dejavnik tveganja za njen razvoj. Vendar pa so opisani primeri, ko so se manifestacije TD pojavile pri bolnikih, ki niso bili zdravljeni zaradi shizofrenije. [ 22 ] TD se pogosteje razvije pri starejših ženskah in bolnikih z afektivnimi motnjami. Domneva se, da TD povzroča povečanje števila dopaminskih receptorjev v striatumu, čeprav so v njeno patogenezo lahko vključeni tudi GABAergični in drugi nevrotransmiterski sistemi. Resnost PB se razlikuje, vendar je v večini primerov blaga. V hujših primerih lahko Parkinsonova bolezen onesposobi bolnika in je pogosto nepopravljiva. [ 23 ]

Čeprav je bilo za zdravljenje Parkinsonove bolezni predlaganih več zdravil in metod, ni univerzalno učinkovite terapije za Parkinsonovo bolezen. Domneva se, da ima vitamin E pri tem stanju zmeren učinek. Najučinkovitejši ukrep za Parkinsonovo bolezen je zmanjšanje odmerka nevroleptika, vendar to ni vedno mogoče. Zato je lahko zmerna ali huda Parkinsonova bolezen indikacija za prehod na klozapin ali drug atipični nevroleptik. [ 24 ]

Nevroleptični maligni sindrom

Nevroleptični maligni sindrom (NMS) je redek, življenjsko nevaren zaplet nevroleptičnega zdravljenja. Zanj so značilni mišična rigidnost, hipertermija, avtonomna disfunkcija in spremembe duševnega stanja. Za NMS sta značilna levkocitoza in povečana aktivnost kreatin fosfokinaze (CPK) v serumu. [ 25 ] To stanje lahko povzroči rabdomiolizo in akutno odpoved ledvic. Dejavniki tveganja za NMS vključujejo okužbe, dehidracijo, telesno izčrpanost, otroštvo ali starost ter hitre spremembe odmerka nevroleptikov. Incidenca NMS je od 0,2 % do 3,2 %. [ 26 ]

Patogeneza tega sindroma ni jasna, vendar se domneva, da se razvije kot posledica prekomerne blokade dopaminskih receptorjev in zmanjšane aktivnosti dopaminergičnega sistema. NMS je treba razlikovati od kapi, febrilne katatonije in maligne hipertermije. [ 27 ]

Nevroleptični maligni sindrom je akutno nujno stanje, ki zahteva takojšnjo hospitalizacijo in nadomestno zdravljenje s tekočino. Vse nevroleptike, ki jih bolnik trenutno prejema, je treba ukiniti. V nekaterih primerih so lahko koristni agonisti dopamina (npr. bromokriptin), amantadin ali mišični relaksanti (npr. dantrolen), vendar njihova učinkovitost ni bila sistematično preučena. Pri zdravljenju NMS sta najpomembnejša ustrezna hidracija in simptomatsko zdravljenje. Po odpravi epizode NMS se nevroleptikov ne sme ponovno jemati vsaj dva tedna. Nato se lahko predpiše nizko učinkovit nevroleptik ali zdravilo nove generacije, ki ima manjšo verjetnost, da bo povzročilo ekstrapiramidne neželene učinke. [ 28 ] Odmerek novo predpisanega zdravila je treba postopoma povečevati, pri čemer je treba redno spremljati vitalne znake, število belih krvničk in raven kreatin-fosfokinaze (CPK) v krvi.

Toksičnost tipičnih nevroleptikov

Tipični nevroleptiki redko povzročajo smrtno nevarne zaplete. Manifestacije prevelikega odmerjanja zdravil so odvisne predvsem od njihovih antiadrenergičnih in antiholinergičnih učinkov. Ker imajo nevroleptiki močan antiemetični učinek, je za odstranitev zdravila iz telesa priporočljivo izpiranje želodca, namesto predpisovanja emetikov. Arterijska hipotenzija je praviloma posledica blokade alfa1-adrenergičnih receptorjev in jo je treba odpraviti z dajanjem dopamina in noradrenalina. V primeru srčne aritmije je indiciran lidokain. Preveliko odmerjanje nevroleptika z dolgotrajnim učinkom zahteva večdnevno spremljanje delovanja srca. [ 29 ]

Zdravljenje shizofrenije s klozapinom

Klozapin je dibenzodiazepin, ki je bil prvič sintetiziran leta 1959. Na evropskem farmacevtskem trgu se je pojavil v šestdesetih letih prejšnjega stoletja in je bil skoraj takoj prepoznan kot učinkovitejši od tipičnih nevroleptikov. Toda leta 1975 je na Finskem zaradi infekcijskih zapletov, ki jih je povzročila agranulocitoza, povzročena s klozapinom, umrlo osem bolnikov.

Posledično je bila uporaba klozapina omejena in je bil predpisan le posameznim bolnikom, pri katerih druga zdravila niso bila učinkovita. Uspešna uporaba klozapina pri tej kategoriji bolnikov je v Združenih državah Amerike spodbudila multicentrično študijo, s katero so ugotovili, ali je klozapin pri bolnikih, odpornih na zdravljenje, učinkovitejši od tipičnih nevroleptikov. Po pozitivnih rezultatih je FDA (Uprava za hrano in zdravila) leta 1990 odobrila klozapin za uporabo v Združenih državah Amerike. Zdravilo je bilo odobreno za uporabo v primerih odpornosti pozitivnih simptomov na tipične nevroleptike ali intolerance nanje. Klozapin je edino zdravilo, katerega prednost pred tipičnimi nevroleptiki pri shizofreniji, odporni na zdravljenje, je bila trdno dokazana. Poleg tega lajša manifestacije sovražnosti in agresije, tardivne diskinezije ter zmanjšuje tveganje za samomor.

Mehanizem delovanja klozapina

Klozapin modulira aktivnost številnih nevrotransmiterskih sistemov. Je antagonist dopaminskih receptorjev D1 in D2. Vendar pa ima klozapin za razliko od tipičnih nevroleptikov največjo afiniteto za EM receptorje, njegova afiniteta za receptorje D1 pa je višja kot za receptorje D2. Poleg tega je klozapin močan zaviralec serotoninskih receptorjev, njegova afiniteta za receptorje 5-HT2a pa je višja kot za katero koli vrsto dopaminskih receptorjev. Klozapin blokira tudi serotoninske receptorje 5-HT2Ca, 5-HT6 in 5-HT7, adrenergične receptorje alfa1 in alfa2, holinergične receptorje (nikotinske in muskarinske) in histaminske (H1) receptorje. [ 30 ]

Klozapin se od tipičnih nevroleptikov razlikuje po številnih drugih lastnostih. Pri laboratorijskih živalih klozapin ne povzroča katalepsije, ne blokira stereotipov, ki jih povzročata apomorfin ali amfetamin, in ne poveča ravni prolaktina v serumu ali občutljivosti dopaminskih receptorjev. Poleg tega klozapin blokira depolarizacijo samo dopaminskih nevronov A10, kar je skladno s podatki, pridobljenimi pri ocenjevanju povečanja izražanja proteina c-fos, ki ga povzroča klozapin. Klozapin poveča izražanje c-fos (novega označevalca celične aktivnosti) v nucleus accumbens, ventralnem striatumu, anteriornem cingulatu in medialnem prefrontalnem korteksu. Za razliko od klozapina haloperidol aktivira izražanje c-fos v strukturah, ki jih inervirajo dopaminergični nevroni, ki spadajo v skupino A9, kot je dorzalni striatum. Vendar do danes ni jasno, katerim farmakološkim lastnostim klozapin dolguje svojo visoko antipsihotično aktivnost.

Neželeni učinki klozapina

Kljub visoki učinkovitosti se klozapin uporablja redko zaradi tveganja za nekatere neželene učinke, čeprav je to zdravilo v mnogih pogledih varnejše od drugih antipsihotikov. V primerjavi s tipičnimi nevroleptiki klozapin zelo redko povzroča zgodnje ali pozne ekstrapiramidne zaplete. Parkinsonizem ali akatizija se pri klozapinu redko pojavita, primeri akutne distonične reakcije pa sploh niso bili zabeleženi. Poleg tega se zdi, da klozapin ne povzroča tardivne diskinezije; čeprav je bilo zabeleženih več takih primerov, njihova povezava z uporabo klozapina ostaja nejasna. Poleg tega je bila opažena povezava med široko uporabo zdravila in zmanjšanjem incidence tardivne diskinezije. Klozapin se je izkazal tudi za koristnega pri zdravljenju tardivne distonije in hude akatizije. Zaradi nizkega tveganja za nevroleptični maligni sindrom je treba klozapin obravnavati kot zdravilo izbire pri bolnikih, ki so ta zaplet že imeli. [ 31 ]

Vendar pa so pri uporabi klozapina možni številni resni neželeni učinki, med katerimi je najnevarnejši agranulocitoza, ki se pojavi pri 0,25–1,0 % bolnikov. Najpogosteje se razvije v prvih 4–18 tednih zdravljenja, čeprav so opisani primeri njenega pojava več kot eno leto po začetku zdravljenja. Agranulocitoza se lahko razvije hitro ali postopoma. Ta zaplet je pogostejši pri starejših ženskah in ljudeh, ki jemljejo druga zdravila, ki lahko zavirajo hematopoezo. Mehanizem agranulocitoze ni znan, vendar se domneva, da se razvije kot posledica neposrednih toksičnih učinkov, imunske reakcije ali kombiniranega toksično-imunskega mehanizma. Obstajajo nepotrjeni podatki o morebitni povezavi med haplotipom HLA in povečanim tveganjem za agranulocitozo. [ 32 ] Poleg tega se domneva, da ima presnovek klozapina norklozapin toksičen učinek na celice kostnega mozga. V skladu s priporočili, ki jih je razvila FDA, je med dajanjem zdravila potrebno tedensko spremljanje ravni belih krvničk. Tveganje za agranulocitozo je največje v prvih 6 mesecih zdravljenja, zato bo morda treba ta priporočila za dolgotrajnejše zdravljenje revidirati. Bolniki ne smejo sočasno prejemati zdravil, ki zavirajo delovanje kostnega mozga, kot je karbamazepin. Če število belih krvničk pade pod 2000/mm3 ⁽ in število granulocitov pod 1000/ ^mm3 ), je treba klozapin takoj ukiniti in bolnika hospitalizirati na izolacijskem oddelku (da se prepreči okužba). Med hospitalizacijo je treba število belih krvničk meriti vsaj vsak drugi dan. Za izboljšanje regeneracije granulocitov se lahko uporabi faktor stimulacije kolonij granulocitov filgastrim. Bolnikom, ki razvijejo agranulocitozo, klozapina ne smejo več dajati. Ni podatkov, ki bi kazali na povečano tveganje za agranulocitozo zaradi vpliva drugih zdravil pri bolnikih s tem zapletom zdravljenja s klozapinom.

Drugi pomembni neželeni učinki, ki se lahko pojavijo pri uporabi klozapina, vključujejo zaspanost, hipersalivacijo in povečanje telesne mase, ki je običajno že povišana ob predpisovanju klozapina zaradi predhodne antipsihotične terapije. [ 33 ], [ 34 ] Drugi neželeni učinki, ki jih je treba omeniti, vključujejo tahikardijo, ortostatsko hipotenzijo in epileptične napade. Tveganje za generalizirane napade pri uporabi klozapina je relativno visoko (do 10 %); lahko povzroči tudi mioklonične in atonične paroksizme. Mioklonični sunki pogosto predhodijo razvoju generaliziranega napada. Verjetnost sprememb elektroencefalografije (EEG) in napadov je odvisna od odmerka. Tveganje se znatno poveča pri odmerkih klozapina, ki presegajo 600 mg/dan. Razvoj napadov ni kontraindikacija za nadaljnjo uporabo klozapina, vendar zahteva zmanjšanje odmerka na polovico zadnjega odmerka brez napadov. Poleg tega je treba upoštevati uporabo antiepileptikov, kot je valprojska kislina. Karbamazepina se ne sme uporabljati zaradi tveganja za agranulocitozo.

Toksičnost klozapina

Preveliko odmerjanje klozapina lahko povzroči depresijo zavesti do razvoja kome, pa tudi simptome, povezane s holinolitičnim delovanjem (tahikardija, delirij), epileptične napade, depresijo dihanja, ekstrapiramidne motnje. Odmerek, ki presega 2500 mg, lahko povzroči smrt.

Visoka učinkovitost klozapina z nizkim tveganjem za ekstrapiramidne motnje je spodbudila razvoj nove generacije antipsihotičnih zdravil. Ta zdravila so bila obdarjena z eno ali več farmakološkimi lastnostmi – značilnostmi klozapina –, da bi dobili enako učinkovito sredstvo, s katerim bi se tveganje za ekstrapiramidne motnje in agranulocitozo zmanjšalo na najmanjšo možno mero. Čeprav so novi nevroleptiki po varnosti presegli klozapin, do danes ni bilo mogoče ustvariti zdravila, ki bi bilo tako učinkovito kot klozapin (Conley, 1997). Klozapin in zdravila nove generacije se imenujejo atipični, glede na posebnosti njihovega farmakološkega delovanja in redkost ekstrapiramidnih zapletov. [ 35 ]

Manifestacije prevelikega odmerjanja klozapina

• Hude ekstrapiramidne motnje (vključno z distonijo in hudo mišično rigidnostjo), zaspanost
• Midriaza, zmanjšani globoki tetivni refleksi
• Tahikardija (nizkoaktivni nevroleptiki); arterijska hipotenzija (blokada alfa-adrenergičnih receptorjev brez učinka na beta-adrenergične receptorje)
• EEP difuzni počasni valovi nizke amplitude; epileptični napadi (nevroleptiki z nizkim potencialom)
• Podaljšanje intervala QT; atipična ventrikularna (torsades de pointes) tahikardija s sekundarnim prevodnim blokom ali ventrikularno fibrilacijo

Zdravljenje shizofrenije z risperidonom

Risperidon se uporablja od leta 1994. Risperidon je derivat benzizoksazola z visoko afiniteto za receptorje 5-HT2a in dopaminske D2 ter v večji meri blokira serotoninske receptorje kot dopaminske receptorje. Poleg tega risperidon učinkovito blokira alfa1-adrenergične receptorje in histaminske H1 receptorje, vendar je manj aktiven proti alfa2-adrenergičnim receptorjem. Zdravilo nima pomembnega učinka na dopaminske D1 receptorje in holinergične receptorje. Tako kot tipični nevroleptiki tudi risperidon blokira depolarizacijo dopaminskih nevronov, ki pripadajo skupinam A9 in A10, in v velikih odmerkih pri poskusnih živalih povzroča katalepsijo in mišično distonijo. [ 36 ]

Te farmakološke lastnosti risperidona se odražajo v spektru neželenih učinkov. Tveganje za razvoj parkinsonizma je odvisno od odmerka – običajno postanejo simptomi parkinsonizma izraziti pri odmerku vsaj 10 mg/dan. Pri zdravljenju z risperidonom so poročali o primerih Parkinsonove bolezni in NMS, vendar relativno tveganje za Parkinsonovo bolezen pri tem zdravilu (v primerjavi s tipičnimi nevroleptiki) ni jasno določeno. Drugi neželeni učinki vključujejo slabost, bruhanje, vznemirjenost, tesnobo, nespečnost, zaspanost, zvišane ravni prolaktina v serumu in povečanje telesne mase. Vendar pa se risperidon na splošno relativno dobro prenaša. [ 37 ]

Preveliko odmerjanje lahko povzroči zaspanost, epileptične napade, podaljšanje intervala QT in razširitev kompleksa QRS, arterijsko hipotenzijo in ekstrapiramidne motnje. Opisani so bili smrtni primeri zaradi prevelikega odmerjanja risperidona. [ 38 ]

Zdravljenje z olanzapinom

Olanzapin se za zdravljenje shizofrenije uporablja od leta 1996. Po svojem spektru farmakološkega delovanja je zelo blizu klozapinu – olanzapin učinkovito blokira dopaminske (tako D1 kot D2), pa tudi serotoninske (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6) receptorje, alfa1-adrenergične receptorje, histaminske (H1) in muskarinske (M1) receptorje. Vendar pa ima za razliko od klozapina relativno šibek učinek na serotoninske receptorje, pa tudi na alfa2-adrenergične receptorje in druge holinergične receptorje. Tako kot klozapin, risperidon in drugi atipični nevroleptiki ima tudi olanzapin večjo afiniteto za receptorje 5-HT2A kot za dopaminske receptorje D2. Tako kot klozapin blokira depolarizacijo dopaminergičnih nevronov skupine A10, ne pa tudi skupine A9. Katalepsijo in distonijo pri poskusnih živalih povzročajo le visoki odmerki zdravila. [ 39 ]

Zaradi svojih farmakoloških lastnosti olanzapin, tudi če se uporablja v visokih odmerkih, povzroča ekstrapiramidne neželene učinke veliko manj pogosto kot tipični nevroleptiki. Poleg tega olanzapin praktično ne vpliva na raven prolaktina v krvi in očitno ne povzroča nobenih stranskih učinkov s strani srčno-žilnega sistema, vključno s tahikardijo. Vendar pa lahko olanzapin povzroči zaspanost, omotico, suha usta, zaprtje in zmerno povečanje telesne mase. [ 40 ]

Preveliko odmerjanje lahko povzroči sedacijo, toksične antiholinergične učinke (vključno s tahikardijo in delirijem), epileptične napade, arterijsko hipotenzijo in ekstrapiramidne motnje. Trenutno ni dovolj podatkov za oceno tveganja smrti zaradi prevelikega odmerjanja. [ 41 ]

Zdravljenje s kvetiapinom

Kvetiapin šibko blokira dopaminske receptorje D1 in D2 ter serotoninske receptorje 5-HT2a in 5-HT1c, vendar je njegova afiniteta za receptorje 5-HT2a večja kot za dopaminske receptorje D2. Poleg tega lahko blokira adrenergične receptorje alfa1 in alfa2, vendar ne kaže antiholinergičnih lastnosti. Kvetiapin ne povzroči aktivacije c-fos v dorzalnem striatumu in v terapevtskih odmerkih pri poskusnih živalih ne povzroča katalepsije in distonije. [ 42 ] Pri uporabi kvetiapina se ne pojavijo pomembne ekstrapiramidne motnje, vključno z akatizijo. Lahko pa povzroči zaspanost, glavobol, prehodno zvišanje jetrnih transaminaz in povečanje telesne mase. Kvetiapin ne povzroča zvišanja ravni prolaktina v plazmi. [ 43 ], [ 44 ]

Zdravljenje z ziprasidonom

Ziprasidon ima edinstven profil farmakološkega delovanja. Ker je ziprasidon močan antagonist receptorjev 5-HT2a in dopamina D2, je tudi aktivni zaviralec ponovnega privzema serotonina in noradrenalina. Čeprav ziprasidon blokira depolarizacijo ne le dopaminergičnih nevronov A9, temveč tudi A10, lahko pri poskusnih živalih v velikih odmerkih povzroči le katalepsijo. Pri uporabi ziprasidona niso opazili ekstrapiramidnih stranskih učinkov. [ 45 ]

Trenutno je v zgodnji fazi razvoja več novih antipsihotikov. Zdravila naslednje generacije imajo lahko drugačen mehanizem delovanja (na primer, lahko so delni agonisti glicinske regije kompleksa receptorjev NMDA) in lahko vplivajo na različne manifestacije shizofrenije, vključno z negativnimi simptomi. [ 46 ], [ 47 ]

Zdravljenje prve psihotične epizode

Metaanaliza iz leta 2010 je pokazala, da so bile stopnje recidivov nižje pri bolnikih, ki so jemali antipsihotike druge generacije, kot pri tistih, ki so jemali antipsihotike prve generacije. Pri bolnikih, ki so doživeli prvo psihotično epizodo ali se niso zdravili več kot 1 leto, je priporočljivo začeti zdravljenje z antipsihotikom nove generacije. Trenutno so med zdravili izbire risperidon, kvetiapin in sertindol. Posodobitev PORT (Patients' Outcomes Study Group) iz leta 2009 je priporočila antipsihotike prve generacije v odmerku, ki je enak klorpromazinu 300–500 mg/dan za prvo epizodo, in začetni odmerek antipsihotikov druge generacije, ki je enak polovici spodnje meje razpona odmerkov, potrebnih za bolnike z anamnezo več epizod. Kot pomembna izjema je bilo ugotovljeno, da bo morda treba odmerek kvetiapina povečati na 400–500 mg/dan. [ 48 ] Priporočljivo je predpisati risperidon v odmerku 1–4 mg enkrat na dan (pred spanjem), z največjim odmerkom 6 mg/dan. Zdravljenje z olanzapinom je treba začeti z odmerkom 10 mg enkrat na dan (pred spanjem), nato pa ga po potrebi v enem tednu povečati na 20–25 mg/dan. Sertindol se najprej predpiše v odmerku 12 mg enkrat na dan, nato pa se poveča na 20–24 mg (vsi odmerki se vzamejo enkrat pred spanjem). Zdravljenje s kvetiapinom se začne z odmerkom 75 mg, nato pa se poveča na 150–300 mg dvakrat na dan (dnevni odmerek je 300–600 mg/dan). Na podlagi razpoložljivih rezultatov raziskav olanzapin ni priporočljiv kot zdravljenje prve izbire pri mladostnikih s shizofrenijo zaradi tveganja za povečanje telesne mase in sladkorno bolezen. [ 49 ]

Začetna faza zdravljenja traja tri tedne. Če je odziv na zdravljenje dober in ni zapletov, se zdravilo nadaljuje v učinkovitem odmerku 6–12 mesecev. [ 50 ] Na tej točki je treba oceniti potrebo po nadaljnjem antipsihotičnem zdravljenju. V tem času je mogoče diagnozo pojasniti v novo nastalih primerih. Pri kronični shizofreniji bo najverjetneje potrebno dolgotrajno vzdrževalno zdravljenje.

Če je bil bolniku predhodno predpisan tipičen nevroleptik, ki je bil učinkovit in ga je bolnik dobro prenašal, je treba to zdravilo ponovno uvesti. Od tipičnih nevroleptikov se najpogosteje uporabljata haloperidol (5–15 mg/dan) in flufenazin (4–15 mg/dan); v navedenih odmerkih običajno ne povzročata resnih neželenih učinkov. Bolnikom, ki so jim predhodno pomagala zdravila s šibkejšim antipsihotičnim učinkom (na primer perfenazin ali klorpromazin), se lahko ponovno predpišejo ista zdravila. Zaradi visokega tveganja za ekstrapiramidne neželene učinke tipični nevroleptiki trenutno ne veljajo za zdravila prve izbire pri bolnikih z novo diagnosticirano shizofrenijo. [ 51 ]

Algoritmi zdravljenja ne omenjajo elektrokonvulzivne terapije (EKT) v prvi epizodi. Vendar pa jo je mogoče upoštevati kot možnost zdravljenja, zlasti pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje, da bi lahko poškodovali sebe ali druge. EKT se pogosteje uporablja pri bolnikih s »prvo epizodo psihoze«, ki vključuje možno psihotično manijo, kot pri bolnikih s prvo epizodo shizofrenije.[ 52 ]

Zdravljenje vznemirjenosti in nespečnosti

Bolniki pogosto postanejo vznemirjeni in sovražni takoj po hospitalizaciji. Vznemirjenost je običajno mogoče zmanjšati z namestitvijo bolnika v mirno, nadzorovano okolje. Poleg tega se za pomiritev bolnika lahko predpiše lorazepam (0,5–2 mg), ki ima anksiolitični in hipnotični učinek. [ 53 ] Lorazepam se običajno uporablja kratek čas, potreben za normalizacijo bolnikovega vedenja. Večina bolnikov se ugodno odzove na mirno in umirjeno okolje; lorazepam je potreben le 1–2 dni. Če so kratkodelujoči benzodiazepini kontraindicirani, se za zatiranje vznemirjenosti uporabljajo nevroleptiki v relativno visokih odmerkih, kot sta haloperidol (1–5 mg peroralno ali 1–2 mg intramuskularno) ali droperidol (1–2 mg intramuskularno). Ta zdravila je treba obravnavati kot rezervna zdravila zaradi možnosti razvoja ekstrapiramidnih motenj, vključno z distonijo. Droperidol je treba dajati le, če obstajajo pogoji za nujno odpravo morebitne kardiovaskularne disfunkcije, saj lahko to zdravilo, čeprav redko, povzroči smrtno nevaren kolaps. Tako kot lorazepam se tudi ta zdravila predpisujejo za omejeno obdobje (prvih 1-2 dni hospitalizacije).

Drugi zaplet akutne psihotične epizode, ki pogosto zahteva korekcijo, so motnje spanja. Zdravilo izbire so v tem primeru tudi benzodiazepini (npr. lorazepam). Če so kontraindicirani, se kot uspavalo lahko uporabi difenhidramin ali kloral hidrat. Uporaba uspavalnih tablet mora biti tudi časovno omejena, saj se normalizacija spanja običajno pojavi v 1-2 tednih po začetku akutne psihotične epizode. [ 54 ], [ 55 ]

Zdravljenje ekstrapiramidnih motenj

Ekstrapiramidne motnje so eden najresnejših zapletov nevroleptične terapije. Lahko se pojavijo kot simptomi parkinsonizma, akatizije in distonije, ki se pojavijo hitro ali postopoma. [ 56 ] Pri uporabi nevroleptikov nove generacije se verjetnost razvoja parkinsonizma, povzročenega z zdravili, zmanjša na minimum. Vendar pa le klozapin, ki je učinkovit antipsihotik, skoraj nikoli ne povzroči parkinsonizma. Kljub temu zaradi tveganja za agranulocitozo ni priporočljivo, da se uporablja kot zdravilo prve izbire. Drugi atipični nevroleptiki (risperidon, olanzapin, sertindol in kvetiapin), čeprav povzročajo ekstrapiramidne motnje manj pogosto kot tipični nevroleptiki, lahko še vedno povzročijo parkinsonizem, zlasti v velikih odmerkih. Zato je pri uporabi teh zdravil pomembno, da ne prekoračite običajno priporočenih odmerkov in redno spremljate stanje bolnikov.

Ena najpomembnejših prednosti atipičnih nevroleptikov je, da je mogoče simptome parkinsonizma, ki ga povzročajo zdravila, odpraviti z zmanjšanjem odmerka zdravila, ne da bi pri tem žrtvovali antipsihotični učinek. [ 57 ] Če naraščajoči simptomi parkinsonizma bistveno omejujejo bolnikovo življenje, je treba za njihovo odpravo predpisati hitro delujoča antiparkinsonska zdravila, kot sta difenhidramin ali benzotropin. Njihova uporaba zmanjša tudi verjetnost razvoja akutne distonične reakcije. Vendar pa je glavna metoda za odpravo simptomov parkinsonizma pri bolniku, ki jemlje atipični nevroleptik, zmanjšanje odmerka zdravila, antiparkinsonsko zdravilo pa se predpisuje le za omejen čas. [ 58 ]

Parkinsonizem, ki se razvije med jemanjem tipičnih nevroleptikov, je običajno bolj izrazit in vztrajen. Glavna metoda njegovega odpravljanja je tudi zmanjšanje odmerka nevroleptika, kar v večini primerov prinese želeni učinek. Antiparkinsonik je lahko koristen, vendar ga je treba, če je mogoče, uporabljati le v akutnih situacijah. Če se med dolgotrajnim jemanjem tipičnega nevroleptika razvije parkinsonizem ali drug ekstrapiramidni stranski učinek, ki se ne zmanjša z zmanjšanjem odmerka, je treba vzeti atipični nevroleptik. [ 59 ] Če se med jemanjem atipičnega nevroleptika razvije vztrajni parkinsonizem, je treba vzeti drugo zdravilo iz iste skupine. Če so ti ukrepi neučinkoviti, se lahko predpiše klozapin.

Zdravljenje akatizije

Akatizija se lahko kombinira z drugimi ekstrapiramidnimi sindromi. Akatizijo povzročajo tako atipični kot tipični nevroleptiki. Ta zaplet se odpravi z zmanjšanjem odmerka nevroleptika in dodatnim predpisovanjem zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta. V nekaterih primerih je treba zdravilo zamenjati z nevroleptikom drugega razreda. Klozapin lahko zmanjša akatizijo, ki je odporna na druge metode zdravljenja.

• Priporočilo (stopnja D) Za zmanjšanje tveganja za razvoj akutne akatizije se morajo zdravniki izogibati hitremu povečevanju odmerka antipsihotičnih zdravil.
• Priporočilo (stopnja D) Zdravniki naj pri bolnikih s persistentno akatizijo, ki prejemajo stabilen odmerek antipsihotičnih zdravil, razmislijo o zmanjšanju odmerka, glede na možno tveganje za klinično poslabšanje duševne motnje.
• Priporočilo (stopnja D) Pri presoji tveganj in koristi uporabe kombiniranih antipsihotikov pri bolniku morajo zdravniki upoštevati povečano tveganje za akatizijo in pomanjkanje dokazov o klinični učinkovitosti te strategije.
• Priporočilo: (Stopnja D) Če je predpisana polifarmacija z antipsihotiki in se opazi vztrajna, klinično pomembna akatizija, naj zdravniki poskušajo doseči monoantipsihotično zdravljenje s postopnim zmanjševanjem in ukinjanjem enega od antipsihotikov ali s prehodom na drug antipsihotik, če je to mogoče doseči brez kliničnega poslabšanja.[ 60 ]

Vzdrževalno zdravljenje shizofrenije

Večina trenutnih smernic za prvo epizodo psihoze priporoča nadaljevanje zdravljenja z antipsihotiki še nekaj časa po remisiji prve epizode psihoze, da se prepreči ponovitev, na primer Avstralske klinične smernice za zgodnjo psihozo navajajo, da se zdravljenje z antipsihotiki lahko nadaljuje 12 mesecev ali dlje, smernice Nacionalnega inštituta za odličnost zdravja in oskrbe z naslovom Psihoza in shizofrenija pri odraslih: Zdravljenje in obvladovanje pa navajajo: »Bolnika obvestite, da obstaja veliko tveganje za ponovitev, če v naslednjem 1–2 letih preneha jemati zdravila.« [ 61 ] Ko simptomi izzvenijo in se bolnik stabilizira, se predpiše dolgotrajno vzdrževalno zdravljenje, da se prepreči poslabšanje ali ponovitev simptomov. Zdravljenje v tej fazi se običajno izvaja ambulantno, zato je pomembno, da se čim bolj zmanjšajo stranski učinki in zagotovi upoštevanje priporočil za zdravljenje. V tej fazi zdravljenja sta še posebej pomembni kakovost življenja in stroškovna učinkovitost. Doseganje teh ciljev je mogoče le z učinkovito psihosocialno rehabilitacijo v kombinaciji s farmakoterapijo. [ 62 ]

Dolgotrajno antipsihotično zdravljenje je že dolgo prepoznano kot najoptimalnejši pristop k zdravljenju večine bolnikov s shizofrenijo. Kontrolirane študije kažejo, da se poslabšanja pri nevroleptikih pojavljajo trikrat manj pogosto kot pri placebu. Visoki odmerki nevroleptikov (kar ustreza 600–1200 mg klorpromazina) se že vrsto let uporabljajo za vzdrževalno zdravljenje. Na ozadju tega pristopa se je pogostost recidivov in ponovnih hospitalizacij v šestdesetih in osemdesetih letih prejšnjega stoletja zmanjšala, vendar je ostala precejšnja. Poskušali so povečati učinkovitost zdravljenja s predpisovanjem zelo visokih odmerkov. Vendar kontrolirane študije niso pokazale nobenih prednosti te taktike. Poleg tega se je pri predpisovanju visokih odmerkov povečala pogostost tardivne diskinezije in zmanjšala pripravljenost bolnikov za sodelovanje (kompanija). [ 63 ]

Za izboljšanje skladnosti z zdravljenjem so bile uvedene dolgodelujoče depotne formulacije flufenazina in haloperidola, v katerih je bila aktivna snov vezana na lipidni dekanoat. Formulacije se dajejo intramuskularno. Enkratna injekcija zagotavlja stabilno raven zdravila v krvi 4 tedne. V kliničnih preskušanjih so depotne formulacije zagotavljale višjo stopnjo preprečevanja ponovitve bolezni kot peroralna zdravila (Davis et al., 1993). Zato mnogi strokovnjaki menijo, da se depotne formulacije v Združenih državah Amerike premalo uporabljajo. [ 64 ]

Ugotovljeno je bilo, da se učinkovitost vzdrževalnega zdravljenja ne poveča, če odmerek nevroleptika preseže vrednost, ki ustreza 375 mg klorpromazina. Hkrati je pri približno polovici bolnikov minimalni učinkovit odmerek enak približno 50–150 mg klorpromazina. V skladu s sodobnimi priporočili naj bi bil standardni vzdrževalni odmerek enak 300–600 mg klorpromazina.

V zadnjem desetletju so bile preizkušene različne metode za spremembo razmerja med tveganjem in učinkovitostjo vzdrževalnega zdravljenja v ugodnejšo smer. Izkazalo se je, da je z znatnim zmanjšanjem vzdrževalnega odmerka mogoče zmanjšati tveganje za neželene učinke, povečati skladnost z zdravljenjem in hkrati ohraniti terapevtski učinek pri večini parametrov. Rezultati teh študij so vzbudili veliko zanimanje in privedli do sprememb v praksi zdravljenja. Pri dolgotrajni uporabi nevroleptika v odmerku 10 % standarda se je pogostost poslabšanj povečala, vendar je bila stopnja socialne prilagoditve bolnika višja, tveganje za neželene učinke pa manjše. Pri predpisovanju odmerka 20 % standarda je bila pogostost poslabšanj prav tako višja, vendar so bila manj izrazita. Poleg tega je bilo mogoče ta poslabšanja zdraviti ambulantno, dodatno pa je bilo predpisano peroralno dajanje zdravila. Hkrati so se zmanjšale tudi druge manifestacije bolezni, vključno z negativnimi simptomi.

Podobni rezultati so bili pridobljeni, ko bolniki niso prejemali vzdrževalnega zdravljenja in so intenzivno antipsihotično terapijo začeli šele ob prvih simptomih ponovitve. Vendar se je ta shema izkazala za bolj obremenjujočo tako za bolnike kot za psihiatre, njeni rezultati pa na splošno niso bili tako prepričljivi kot pri vzdrževalnem zdravljenju z nizkimi odmerki. Ena študija, ki je neposredno primerjala učinkovitost standardnega in nizkega odmerka vzdrževalnega zdravljenja s terapijo, ki se je dajala le ob pojavu simptomov, je pokazala, da je bil pri neprekinjeni uporabi nizkega odmerka skupni odmerek zdravila (v obdobju študije) nižji, pogostost ponovitev psihotičnih simptomov pa manjša kot pri zdravljenju samo poslabšanj. Vendar pa sta obe shemi zmanjšali vpliv antipsihotikov na bolnika in resnost negativnih simptomov v primerjavi z vzdrževalnim zdravljenjem s standardnimi odmerki. Vendar pa je bila do konca dvoletnega obdobja študije stopnja ponovitve v skupinah z alternativnim zdravljenjem višja kot pri bolnikih, ki so prejemali vzdrževalno zdravljenje s standardnimi odmerki, vendar ni bilo pomembnih razlik v resnosti psihotičnih simptomov.

Predloženi podatki nam omogočajo, da oblikujemo naslednja priporočila.

1. Za večino bolnikov je optimalno dolgotrajno vzdrževalno zdravljenje s konstantnimi odmerki nevroleptika.
2. Odmerki tipičnih nevroleptikov bi morali biti bistveno nižji od tistih, ki so se uporabljali prej (600–1000 mg klorpromazina). Trenutno se običajno uporabljajo odmerki 200–400 mg, pri mnogih bolnikih pa so učinkoviti odmerki 150–300 mg (v ekvivalentu klorpromazina).
3. Depotni pripravki izboljšajo sodelovanje bolnikov, ki se strinjajo s to vrsto zdravljenja. Največ izkušenj z vzdrževalnim zdravljenjem z nizkimi odmerki je bilo pridobljenih z depotnimi pripravki. Če je možno redno opazovanje bolnikov, se enkrat na 2-3 tedne daje 12,5 mg flufenazin dekanoata, enkrat na 4 tedne pa 25-50 mg haloperidol dekanoata, enkrat na 2 tedna pa resperidon (consta), 25-75 mg. Ti odmerki zagotavljajo potreben učinek pri večini bolnikov. V primeru občasnega poslabšanja psihoze se lahko več tednov peroralno predpiše dodaten nevroleptik.
4. Pri bolnikih, ki zavračajo dolgotrajno uporabo nevroleptikov, pa tudi pri dolgotrajni remisiji po enkratni psihotični epizodi, se terapija izvaja le med poslabšanjem.
5. Vztrajni neželeni učinki so indikacija za zmanjšanje odmerka.
6. Pojav prvih simptomov tardivne diskinezije je indikacija za prekinitev vzdrževalnega zdravljenja (z nadaljevanjem dajanja nevroleptikov le v primeru poslabšanja psihoze), znatno zmanjšanje odmerka nevroleptika ali njegovo zamenjavo s klozapinom.

Ta priporočila se lahko revidirajo, ko bodo na voljo rezultati študij vzdrževalnega zdravljenja z nevroleptiki nove generacije. Obstajajo že informacije o večji učinkovitosti klozapina pri preprečevanju poslabšanj pri kroničnih bolnikih, ki so odporni na tipične nevroleptike. Relativno tveganje za ekstrapiramidne neželene učinke nam omogoča, da pričakujemo, da bodo bolniki bolje upoštevali zdravnikova priporočila, kar bo povečalo učinkovitost zdravljenja. Vendar pa pri nevroleptikih nove generacije še vedno ni jasno, ali zmanjšanje njihovega odmerka omogoča optimizacijo razmerja med tveganjem in učinkovitostjo. Po drugi strani pa je pomembno primerjati rezultate vzdrževalnega zdravljenja z atipičnimi nevroleptiki in nizkimi odmerki tipičnih nevroleptikov. Zdravljenje z risperidonom v odmerku 4 mg/dan bo imelo nedvomne prednosti pred predpisovanjem haloperidola v odmerku 15–20 mg/dan. Vendar ostaja nejasno, ali bi se te prednosti ohranile, če bi primerjavo izvedli s haloperidolom v odmerku 4–6 mg/dan ali flufenazin dekanoatom v odmerku 12,5 mg enkrat na tri tedne. Izbira zdravila nedvomno vključuje tudi razmerje med stroški in učinkovitostjo.

Odpornost na zdravljenje pri shizofreniji

Odporna na zdravljenje shizofrenija, vztrajanje pozitivnih simptomov kljub ≥2 študijam o ustreznem odmerku in trajanju antipsihotičnega zdravljenja z dokumentiranim upoštevanjem navodil, je resen klinični problem s heterogenimi manifestacijami. Delni ali neustrezen odziv na zdravljenje je eden najtežjih problemov pri farmakoterapiji shizofrenije. V preteklosti so odpornost na zdravljenje premagovali s spreminjanjem odmerka zdravila ali s predpisovanjem dodatnih zdravil, kot so litij, antikonvulzivi ali benzodiazepini. S prihodom klozapina so se pri zdravljenju takšnih bolnikov pogosteje uporabljali nevroleptiki novejše generacije. To je posledica dejstva, da so atipični nevroleptiki učinkovitejši ali povzročajo bistveno manj stranskih učinkov kot tradicionalna zdravila.

Odpornost na zdravljenje se razume kot vztrajanje psihotičnih simptomov (popačeno dojemanje realnosti in neorganizirano vedenje) in z njimi povezanih motenj kljub ustrezni farmakoterapiji. [ 65 ]

Tipični nevroleptiki

Tipični nevroleptiki so že dolgo zdravila izbire za zdravljenje shizofrenije. Veljajo za enakovredne po učinkovitosti. Le ena od več kot 100 primerjalnih študij je ugotovila razlike v učinkovitosti. V kontroliranih študijah je manj kot 5 % bolnikov, odpornih na enega od tipičnih nevroleptikov, uspelo doseči uspeh z zamenjavo z drugim tradicionalnim zdravilom. Izbira zdravila je bila vodena predvsem z željo po zmanjšanju tveganja za neželene učinke in po možnosti spreminjanja odmerka. Visoko učinkovita zdravila, kot sta haloperidol in flufenazin, pogosteje povzročajo ekstrapiramidne neželene učinke, vendar manj verjetno povzročajo zaspanost in ortostatsko hipotenzijo kot nizko učinkovita zdravila, kot sta klorpromazin in tioridazin. Haloperidol in flufenazin sta edina nevroleptika, ki sta na voljo kot depo pripravki za parenteralno uporabo. Izboljšata skladnost z zdravljenjem in včasih dosežeta izrazitejši učinek. [ 66 ]

Izbira nevroleptika za posameznega bolnika je odvisna od učinkovitosti in prenašanja zdravil, ki so mu bila predpisana prej. Če po treh tednih zdravljenja ni kliničnega izboljšanja, je treba preveriti, ali bolnik upošteva predpisani režim zdravljenja z merjenjem ravni zdravila v krvi. Če bolnik zdravilo jemlje vestno, je treba v odsotnosti opaznega izboljšanja po 4–8 tednih razmisliti o zamenjavi zdravila.

Atipični antipsihotiki

Kadar so tipični nevroleptiki neučinkoviti, postanejo atipični nevroleptiki zdravila izbire. Iz te skupine se najpogosteje uporabljajo štiri zdravila: klozapin, risperidon, olanzapin in kvetiapin. [ 67 ]

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ]

Klozapin

Priporočljiva je uporaba, kadar tipični nevroleptiki ne dosežejo želenega učinka, bodisi zaradi nizke učinkovitosti zdravila bodisi zaradi hudih stranskih učinkov. Klozapin ostaja edino zdravilo, katerega sposobnost premagovanja odpornosti na zdravljenje pri shizofreniji, ugotovljena v skladu s strogimi merili, velja za dokazano.

Kljub pomembni klinični učinkovitosti klozapina njegova uporaba ne izboljša socialne prilagoditve in ne zmanjša stroškov oskrbe pri vseh bolnikih, zlasti v prvem letu zdravljenja. To je mogoče delno pojasniti z dejstvom, da se klozapin običajno predpisuje bolnikom, ki jih je težko zdraviti in preživijo dolgo časa v psihiatričnih bolnišnicah. Poleg tega ga uporablja omejeno število psihiatrov, ki so vajeni dela z njim. Druge študije kažejo, da je dolgotrajno zdravljenje s klozapinom stroškovno učinkovito.

Optimalna strategija uporabe klozapina je postopno povečevanje odmerka. Učinek lahko pričakujemo pri odmerku 200–600 mg/dan. Le če bolnik zdravilo dobro prenaša, se lahko odmerek poveča nad 600 mg/dan. Povečanje odmerka klozapina ni priporočljivo, če se pojavijo mioklonični sunki, ki so lahko predhodniki epileptičnih napadov. Pri bolnikih, ki se odzovejo na klozapin, se izboljšanje običajno pojavi v 8 tednih po doseganju optimalnega odmerka.

[ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ]

Risperidon

Risperidon učinkovito zavira pozitivne simptome shizofrenije. Poleg tega pri predpisovanju odmerka do 6 mg/dan tveganje za razvoj ekstrapiramidnih motenj ni večje kot pri placebu. Vendar pa pri odmerku 10 mg/dan in več zdravilo povzroča ekstrapiramidne motnje, ta stranski učinek pa je odvisen od odmerka. Tako imajo lahko nizki in visoki odmerki risperidona različne klinične učinke. Ni dokazov, da bi bili visoki odmerki risperidona (8 mg/dan in več) učinkovitejši, zato se za večino bolnikov odmerek od 2 do 6 mg/dan šteje za optimalnega.

Čeprav obstajajo dokazi, da je risperidon učinkovitejši od haloperidola, ostaja vprašanje, ali je boljši od konvencionalnih antipsihotikov pri zdravljenju shizofrenije, ki je bila opredeljena v skladu z jasnimi merili. Čeprav so bila poročila o primerih izboljšanja stanja bolnikov, ki so bili predhodno odporni na zdravljenje, z risperidonom, so bile te študije odprte ali retrospektivne in niso bile kontrolirane.

Ena taka študija je pokazala, da je risperidon pri zdravljenju kronične bolečine enako učinkovit kot klozapin. Vendar pa študija ni stratificirala bolnikov glede na njihovo odpornost na zdravljenje in ni bila dovolj velika, da bi lahko ustrezno primerjali učinkovitost obeh zdravil.

Dobro je znano, da je risperidon neučinkovit pri bolnikih, odpornih na klozapin. Vendar pa obstajajo poročila o njegovi sposobnosti izboljšanja kakovosti življenja in skrajšanja dolžine hospitalizacije pri bolnikih, odpornih na zdravljenje. Ker je risperidon bistveno varnejši od klozapina in ga bolje prenašajo kot tipične antipsihotike, se risperidon priporoča bolnikom, odpornim na zdravljenje, pred prehodom na klozapin.

Olanzapin

Po farmakološkem delovanju je podoben klozapinu in je učinkovit pri shizofreniji, ki jo je mogoče zdraviti z nevroleptiki. Ekstrapiramidne motnje povzroča manj pogosto kot tipični nevroleptiki, akatizija pa se med zdravljenjem z zdravilom pojavlja z enako pogostostjo kot pri placebu. V odprtem kliničnem preskušanju je bil olanzapin učinkovit pri nekaterih bolnikih, ki so bili znatno odporni na antipsihotično zdravljenje. Vendar tega rezultata ni bilo mogoče potrditi v dvojno slepi študiji; opazili so le zmanjšanje anksioznosti in depresije. V najučinkovitejšem odmerku (15–25 mg/dan) se olanzapin bistveno bolje prenaša kot klorpromazin. Olanzapin se lahko predpiše bolnikom, ki so odporni na tipične nevroleptike, vendar je malo verjetno, da bo bistveno izboljšal stanje bolnikov, ki so odporni na risperidon.

Kvetiapin

Ima večjo afiniteto za serotonin (5-HT1A) kot za dopaminske receptorje. Je nevroleptik z relativno nizko aktivnostjo. Največji učinek ima pri odmerku 300–450 mg/dan, podobno kot klozapin. Zdravilo je varnejše od tipičnih nevroleptikov, verjetnost razvoja ekstrapiramidnih motenj (vključno z akatizijo) pa pri njegovi uporabi ni večja kot pri placebu.

Pri zdravljenju bolnikov, ki se ne odzivajo na zdravljenje, je treba upoštevati naslednje točke.

1. Odpornost na terapijo je odvisna od prisotnosti vztrajnih psihotičnih motenj ali drugih težko ozdravljivih psihopatoloških manifestacij.
2. Odpornost na zdravljenje je spekter stanj, bolniki, ki so popolnoma odporni (refraktorni) na zdravljenje, pa predstavljajo najhujši del tega spektra.
3. Klozapin je najučinkovitejše antipsihotično zdravilo pri bolnikih, odpornih na zdravljenje.
4. Čeprav so antipsihotiki nove generacije varnejši od klozapina in tipičnih antipsihotikov, njihova učinkovitost pri bolnikih, odpornih na zdravljenje, še ni dokončno ugotovljena.

Zdravljenje shizofrenije z alternativnimi metodami

Če tradicionalno zdravljenje shizofrenije ni uspešno, jo je treba zdraviti z alternativnimi terapijami. Te vključujejo adjuvantna zdravila, rezerpin in elektrokonvulzivno terapijo (EKT). Ker učinkovitosti teh metod ni mogoče šteti za dokazano, jih je mogoče uporabiti le v določenih situacijah.

Litijevi pripravki

Dodatek litija nekaterim bolnikom s shizofrenijo omogoča premagovanje odpornosti na zdravljenje. 4-tedenski poskusni cikel je zadosten za oceno učinkovitosti litija. Čeprav je litij učinkovitejši pri bolnikih z afektivnimi motnjami, njegova uporaba daje pozitivne rezultate tudi pri drugih kategorijah bolnikov. Po nekaterih podatkih litij zmanjšuje sovražnost pri odpornih bolnikih in je lahko še posebej koristen v primerih vznemirjenosti. [ 82 ]

Čeprav so študije litija (kot adjuvansa) pri bolnikih z odporno na zdravljenje pokazale pozitivne rezultate, so bile izvedene na majhnih skupinah bolnikov. Zato učinkovitosti litija ni mogoče šteti za dokazano. Pri uporabi litija v kombinaciji s tipičnim nevroleptikom ali klozapinom je potrebna previdnost zaradi tveganja za delirij in encefalopatijo.

Antikonvulzivi

Karbamazepin in valprojska kislina sta učinkovita pri bipolarni afektivni motnji s psihotičnimi manifestacijami. Vendar se pogosto uporabljata kot adjuvans pri shizofreniji. Več kontroliranih študij je pokazalo nedvomno učinkovitost karbamazepina kot adjuvansa pri bolnikih s shizofrenijo, vendar so te študije vključevale majhno število bolnikov. Pozitivne spremembe so bile na splošno zmerne in so se bolj nanašale na področja, kot sta vedenje in socialna prilagoditev. Karbamazepin ne more služiti kot alternativa nevroleptikom, saj ne more preprečiti ponovitve shizofrenije.

Karbamazepin je treba uporabljati previdno, saj lahko povzroči dezorientacijo, ataksijo in agranulocitozo. Poleg tega lahko karbamazepin zmanjša koncentracijo haloperidola v krvi za približno 50 %. Zaradi tveganja za toksični hepatitis je potrebna previdnost tudi pri predpisovanju valprojske kisline.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]

Benzodiazepini

Obstaja več poročil o uporabi benzodiazepinov kot adjuvansa pri zdravljenju shizofrenije, odporne na zdravljenje. Rezultati so mešani: nekatere dvojno slepe študije so pokazale pozitiven učinek benzodiazepinov, druge pa so pokazale, da je njihova uporaba neučinkovita. Ker sta razdražljivost in tesnoba pogosti pri bolnikih s shizofrenijo, ni presenetljivo, da se jim benzodiazepini pogosto predpisujejo. Vendar pa je pri predpisovanju teh zdravil potrebna previdnost, saj lahko njihova uporaba povzroči vztrajno zaspanost, utrujenost, ataksijo, odvisnost od zdravil in vedenjsko dezinhibicijo. Poleg tega lahko benzodiazepini okrepijo toksični učinek klozapina. Anksiolitiki pri shizofreniji se uporabljajo predvsem za lajšanje vznemirjenosti ali zdravljenje prodromalnih simptomov (zgodnjih simptomov ponovitve) pri bolnikih, ki zavračajo jemanje nevroleptikov.

[ 88 ], [ 89 ], [ 90 ], [ 91 ], [ 92 ], [ 93 ]

Antidepresivi

Mnogi bolniki s shizofrenijo doživljajo depresijo med akutno epizodo in so pogosto demoralizirani med kronično fazo. Nevroleptiki lahko poslabšajo depresivne simptome. V preteklosti so se antidepresivi pri shizofreniji redko uporabljali zaradi strahu, da bi lahko sprožili psihozo. To je verjetno malo verjetno. Na splošno so antidepresivi pri večini bolnikov s shizofrenijo le zmerno učinkoviti in ne odpravijo demoralizacije. Vendar pa je treba bolnikom s perzistentno depresijo ali depresivno epizodo, ki se pojavlja ločeno od psihotičnih motenj, dajati antidepresive v najnižjem učinkovitem odmerku. Dokazano je, da ima klozapin pozitiven učinek na depresivno razpoloženje in zmanjšuje tveganje za samomor.

[ 94 ], [ 95 ], [ 96 ], [ 97 ], [98], [ 99 ] , [ 100 ], [ 101 ]

Druga zdravljenja shizofrenije

Čeprav je več študij v zadnjih letih pokazalo koristne učinke zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta in rezerpina pri zdravljenju shizofrenije, ni bilo kontroliranih preskušanj teh zdravil z uporabo trenutnih diagnostičnih meril. Zato je malo dokazov, da je dolgotrajno zdravljenje s katerim koli od teh zdravil učinkovito.

Prav tako ni kontroliranih preskušanj ECT pri shizofreniji, odporni na zdravljenje. Pred uvedbo klozapina je več študij ECT pokazalo, da je lahko učinkovita pri bolnikih, odpornih na zdravila, čeprav je bil učinek večji pri bolnikih s krajšo anamnezo bolezni. Dve odprti študiji sta pokazali, da ima ECT lahko določeno korist pri bolnikih, odpornih na klozapin. Vendar pa trajnost učinka in dolgoročna učinkovitost ECT nista bili opisani.

Za povečanje učinkovitosti zdravljenja z antipsihotiki je treba upoštevati naslednja načela.

1. Natančna opredelitev terapevtske tarče – simptomov, na katere bo usmerjeno zdravljenje. Nevroleptiki so učinkovitejši pri zdravljenju pozitivnih simptomov shizofrenije, ki vključujejo halucinacije, blodnje, motnje mišljenja in neprimerno vedenje. Zdravila nove generacije lahko vplivajo tudi na negativne simptome, kot so socialna izolacija, umik in utrujenost afekta, zlasti če jih povzročajo tipični nevroleptiki. Klozapin je še posebej učinkovit pri zdravljenju sovražnih, agresivnih bolnikov s psihozo. Izbira terapevtske tarče omogoča natančnejšo oceno učinkovitosti zdravila.
2. Učinkovitost nevroleptika je mogoče oceniti šele, ko je predpisan v optimalnih odmerkih dovolj dolgo. To pravilo je še posebej pomembno upoštevati, preden se v režim zdravljenja vključijo pomožna zdravila. V nasprotnem primeru se lahko pri izbiri optimalne terapije pozneje pojavijo nepremostljive težave. Tipični nevroleptiki se pogosto predpisujejo v previsokem odmerku, kar zaradi stranskih učinkov in nizke sodelovanja bolnikov negativno vpliva na učinkovitost zdravljenja (tudi pri akutni psihozi).
3. Upoštevati je treba, da je vzrok navidezne odpornosti na zdravljenje lahko slaba toleranca zdravila, neupoštevanje režima zdravljenja (neskladnost). Neustrezna socialna podpora ali pomanjkanje psihosocialne pomoči lahko ustvarita videz odpornosti na zdravljenje. Zato je treba pred prepoznavanjem določenega zdravila kot neučinkovitega te dejavnike izključiti. Čeprav terapevtski razpon odmerkov za večino nevroleptikov ni natančno določen, je lahko merjenje koncentracije zdravila v krvi koristno, saj pomaga preveriti, ali bolnik zdravilo jemlje redno.
4. Preden preidemo na kombinacijo zdravil, je treba natančno oceniti učinkovitost monoterapije z določenim zdravilom. Zdravnik pogosto poskuša (včasih pod zunanjim pritiskom) izbrati zdravljenje, ki bi bolnika hitro znebilo vseh psihopatoloških manifestacij. Vendar je treba vedeti, da sposobnost povečanja učinkovitosti nevroleptične terapije ni bila dokazana za nobeno od pomožnih sredstev. Sovražnost, razdražljivost, nespečnost, osamljenost so lahko posledica psihoze in se lahko umirijo le ob ozadju uspešnega antipsihotične terapije.
5. Izbira zdravila se opravi ob upoštevanju tveganja za ekstrapiramidne neželene učinke. Nevroleptiki nove generacije so učinkoviti v odmerkih, ki pri večini bolnikov ne povzročajo ekstrapiramidnih zapletov. To omogoča, da se izognemo trajnim neželenim učinkom, ki so vzrok za nizko učinkovitost zdravljenja.
6. Pomembno je ohranjati pozitiven terapevtski odnos. Vsako leto se izbira antipsihotičnih zdravil širi. Treba je ohranjati prepričanje bolnika, da se bo tudi pri najhujši duševni bolezni našlo učinkovito zdravljenje.
7. Največjo pozornost je treba nameniti socialno-psihološkim dejavnikom, zaščiti bolnika pred stresom in spodbujanju ustreznega razumevanja narave bolezni s strani bolnika in njegove družine – to bistveno poveča učinkovitost zdravljenja.

Atipični antipsihotiki imajo drugačen mehanizem delovanja kot tipična zdravila, zato bi morali zdravniki pri poskusu pomoči bolnikom, ki so odporni na zdravljenje, čim bolj izkoristiti specifične značilnosti delovanja različnih skupin zdravil. Klozapin je trenutno edino zdravilo, ki lahko premaga terapevtsko odpornost. Učinkovitost drugih zdravil nove generacije pri zdravljenju shizofrenije, odporne na zdravljenje, je treba določiti v dobro zasnovanih, dvojno slepih študijah s strogimi merili za izbor bolnikov.

Odprava negativnih simptomov shizofrenije

Čeprav se večina primerov odpornosti na zdravljenje osredotoča na vztrajanje pozitivnih simptomov, se vse bolj prepoznava pomen težav, povezanih s trdovratnimi negativnimi simptomi. V dvojno slepih študijah se je izkazalo, da so klozapin in drugi antipsihotiki nove generacije (risperidon, olanzapin, kvetiapin) učinkovitejši pri zmanjševanju negativnih simptomov kot konvencionalni antipsihotiki. Vendar pa ostaja nejasno, ali ta zdravila delujejo neposredno na primarne negativne simptome shizofrenije ali pa je ta učinek posledica lajšanja drugih simptomov.

[ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ]

Zdravljenje komorbidnih stanj

Depresija

Mnogi bolniki s shizofrenijo, ki se zdravijo s tipičnimi antipsihotiki, po poslabšanju razvijejo vztrajne simptome depresije. V teh primerih je treba poskusiti prepoznati ekstrapiramidne stranske učinke pri bolniku, oceniti resnost negativnih simptomov in učinkovitost zdravljenja. Če so ti vzroki depresivnega razpoloženja izključeni, se diagnosticira "postpsihotična depresija" in predpišejo antidepresivi. Zdravila izbire v teh primerih so selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI), saj za razliko od tricikličnih antidepresivov nimajo holinolitičnega delovanja, kar lahko oteži okrevanje in oskrbo bolnika. Poleg tega je pri prevelikem odmerku SSRI tveganje za smrtni izid manjše kot pri tradicionalnih antidepresivih.

[ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ], [ 110 ]

Zasvojenost

Mnogi bolniki s dolgotrajno shizofrenijo ali shizofreniji podobnimi psihozami razvijejo odvisnost od drog. Te bolnike je treba takoj prepoznati in zdraviti. 12-stopenjski program je pri mnogih od njih učinkovit. Pomembno ga je kombinirati z antipsihotičnimi zdravili, ki pomagajo vzdrževati remisijo pri bolnikih. Ker zloraba drog poveča tveganje za razvoj tardivne diskinezije, je treba tem bolnikom, kadar koli je to mogoče, predpisati atipične nevroleptike.

[ 111 ], [ 112 ]

Psihogena polidipsija

Bolniki s kroničnimi psihozami pogosto trpijo zaradi psihogene polidipsije. Zdi se, da ta motnja nastane sekundarno zaradi disfunkcije možganskih mehanizmov za zatiranje žeje in je pogosto odporna na vedenjsko terapijo. Psihogena polidipsija je potencialno nevaren zaplet, saj lahko povzroči ledvično in srčno disfunkcijo. V tem primeru je zdravilo izbire nevroleptik z minimalnim antiholinergičnim delovanjem, kot sta risperidon ali sertindol. Če je to neučinkovito, se lahko predpiše klozapin, ki je lahko koristen pri kronični psihogeni polidipsiji, saj zmanjšuje psihotične simptome na eni strani in porabo vode na drugi.

Neupoštevanje zdravnikovih navodil s strani pacienta (neupoštevanje navodil pacienta)

Bolniki, ki dolgo časa trpijo za shizofrenijo in shizofreniji podobnimi psihozami, imajo lahko težave z upoštevanjem zdravniških navodil. Ker mnogi med njimi ne morejo ustrezno oceniti svojega stanja, sčasoma pogosto prenehajo upoštevati zdravniška navodila. Razlogi za neupoštevanje navodil so lahko neželeni učinki in odsotnost očitnega učinka zdravljenja za bolnika. Če obstaja sum, da je bolnik prenehal upoštevati režim zdravljenja, ga je treba temeljito pregledati, da se odkrijejo tudi minimalne manifestacije ekstrapiramidnih motenj in akatizije. Pogosto lahko ti simptomi, ki so med pregledom komaj opazni, močno motijo bolnika. Njihova aktivna terapija znatno poveča skladnost z navodili. Da bi se izognili razvoju ekstrapiramidnih motenj, je morda potrebna skrbna prilagoditev odmerka nevroleptika, ki omogoča ohranjanje antipsihotičnega učinka, hkrati pa zmanjšuje neželene učinke. Med zdravili nove generacije je najmanjše tveganje za ekstrapiramidne zaplete, poleg klozapina, značilno za sertindol in kvetiapin. Olanzapin in risperidon lahko povzročita ekstrapiramidne motnje (čeprav v manjši meri kot tipični nevroleptiki), kar zahteva redno spremljanje bolnikovega stanja. Zlasti verjetnost razvoja ekstrapiramidnih zapletov pri uporabi risperidona postane pomembna, če njegov odmerek preseže 8 mg/dan.

Če bolniki kljub odsotnosti neželenih učinkov ne upoštevajo priporočil, je priporočljivo predpisati depotno zdravilo. Trenutno se uporabljata dve takšni zdravili - haloperidol dekanoat in flufenazin dekanoat. Haloperidol dekanoat se predpisuje v odmerku 25-100 mg intramuskularno enkrat na 4 tedne. Čeprav se zdravljenje včasih začne z večjim odmerkom, se zdravilo bolje prenaša, če njegov odmerek ne preseže 100 mg. Fluphenazin dekanoat se predpisuje v odmerku 25-50 mg intramuskularno enkrat na 3-4 tedne. Pri uporabi depotnih zdravil je treba bolnika skrbno pregledati glede ekstrapiramidne motnje in poskušati najti najmanjši učinkovit odmerek (Schooler, 1996).

Vztrajni stranski učinki

Če se pri bolniku razvije vztrajna bradikinezija ali mišična rigidnost, je odmerek nevroleptika verjetno previsok in ga je treba zmanjšati. Če simptomi po zmanjšanju odmerka vztrajajo, je treba zdravilo, ki ga bolnik jemlje, zamenjati z nevroleptikom drugega razreda. Če se bolnik zdravi s tipičnim nevroleptikom, je priporočljivo preiti na eno od atipičnih zdravil. Bradikinezija in mišična rigidnost se lahko umirita v nekaj mesecih po prenehanju jemanja tipičnega nevroleptika, saj se zdravilo še naprej počasi sprošča iz "depoja". Zato je pomembno, da bolniku razložite, da lahko po prehodu na novo zdravilo izboljšanje pričakujemo šele po nekaj tednih.

Podobno je treba, če akatizija vztraja, poskusiti zmanjšati odmerek nevroleptika, ki ga jemljete, vendar najprej ugotoviti, ali presega minimalni učinkoviti odmerek. Če akatizija vztraja, lahko pomaga dodajanje propranolola ali drugega zaviralca adrenergičnih receptorjev beta. Včasih je smiselno preiti na antipsihotik drugega razreda, vključno z zamenjavo enega atipičnega nevroleptika z drugim. Če akatizije ni mogoče odpraviti na ta način, je priporočljivo predpisati klozapin.

Bolniki, ki jemljejo nevroleptike, imajo pogosto težave na spolnem področju, na primer pomanjkanje lubrikacije ali impotenco. Pri ženskah se lahko pojavi amenoreja ali dismenoreja; pri moških in ženskah se lahko pojavi galaktoreja, bolečina in otekanje mlečnih žlez. Zmanjšano erekcijo in oslabljeno lubrikacijo ter boleč spolni odnos je mogoče pojasniti tudi z jemanjem zdravil z izrazitim holinolitičnim delovanjem – te zaplete je mogoče odpraviti z zmanjšanjem odmerka ali predpisovanjem zdravila z minimalnim holinolitičnim delovanjem. Zdravila z izrazitimi adrenergičnimi blokatorji lahko povzročijo tudi motnje na spolnem področju. Tako so poročali o motnjah ejakulacije med zdravljenjem s tioridazinom; verjetno lahko enako povzročijo tudi drugi nevroleptiki. V takih primerih je indicirano tudi zmanjšanje odmerka zdravila, če pa ta ukrep ni učinkovit, pa sprememba zdravila. Otekanje in občutljivost mlečnih žlez ter menstrualne nepravilnosti so lahko povezane s povečano ravnjo prolaktina, kar povzroča jemanje nevroleptika, ki učinkovito blokira dopaminske receptorje. Takšni zapleti se pojavljajo tako pri uporabi tipičnih nevroleptikov, zlasti zdravil z visokim potencialom, kot tudi pri uporabi risperidona. Čeprav lahko v tem primeru pomaga zmanjšanje odmerka zdravila, je pogosto treba preiti na zdravilo drugega razreda.