Zdravljenje motenj spolnega razvoja

Zdravljenje prirojene patologije spolnega razvoja je sestavljeno iz več vidikov. Glavno vprašanje je ugotoviti civilni spol pacienta, ki ustreza njegovim biološkim in funkcionalnim podatkom, ob upoštevanju prognoze možnosti spolnega življenja.

V primerih nerazvitih genitalij, ki ustrezajo določenemu spolu, odsotnosti ali kirurške odstranitve spolnih žlez, pa tudi motenj rasti, je potrebna hormonska korekcija razvoja, oblikovanje fenotipa, ki se približuje normi, in zagotavljanje normalne ravni spolnih hormonov.

Kirurška sprememba spola vključuje oblikovanje zunanjih genitalij glede na izbrani spol (feminizirajoča ali maskulinizirajoča rekonstrukcija), pa tudi odločitev o usodi spolnih žlez (njihova odstranitev, odstranitev iz trebušne votline ali spuščanje mod v mošnjo). Pri izbiri moškega spola pri bolnikih z disgenezo mod z našega vidika odstranitev rudimentarne maternice ni potrebna, saj njena prisotnost v prihodnosti ne povzroča zapletov. Nekateri bolniki s sindromom nepopolne maskulinizacije in feminizacijo mod zahtevajo izdelavo umetne vagine.

Izbira spola je, tako kot v vseh primerih hermafroditizma, odvisna od stopnje maskulinizacije zunanjih genitalij in sposobnosti mod za proizvodnjo androgenov. Zaradi zmanjšane občutljivosti tkiva na androgene nadomestno zdravljenje z androgeni ne daje vedno želenega učinka. Kirurško korekcijo v moški smeri olajša dejstvo, da se moda najpogosteje nahajajo ekstraabdominalno, zato laparotomija ni potrebna. Biopsija obeh mod je potrebna ne le zaradi onkoloških indikacij, temveč tudi za napoved njunih funkcionalnih sposobnosti.

Kirurško korekcijo v ženski smeri zapleta funkcionalna manjvrednost vagine: poleg feminizirajoče plastične kirurgije zunanjih spolovil in odstranitve mod je v večini primerov potrebna tudi operacija za ustvarjanje umetne vagine. Dela zadnjih let so pokazala upravičenost enostopenjskih korektivnih kirurških posegov v otroštvu. Z metodo sigmoidne kolpopoeze so dokazali njeno učinkovitost ne le z vidika funkcionalnih zmožnosti za spolno življenje v prihodnosti, temveč tudi ogromen deontološki pomen popolne zgodnje korekcije.

Taktika glede mod pred puberteto je enotna: če ni tumorskih sprememb, se ventrofiksirajo. Med puberteto lahko moda kažejo neželeno androgeno aktivnost, ki povzroča hrapavost glasu, hirzutizem. Nato se odstranijo izpod kože trebuha, kjer so bila fiksirana.

Hormonska korekcija pri izbiri ženske smeri razvoja je nadomestna, vendar se razlikuje od korekcije pri prirojeni patologiji spolnega razvoja z ohranjenimi derivati Müllerjevih derivatov. Zaradi odsotnosti maternice je menstrualna funkcija nenadomestljiva, zato ni potrebe po cikličnem dajanju ženskih spolnih hormonov; dajejo se nenehno, dnevno, celotno obdobje, ki ustreza plodni dobi. S tem se doseže razvoj ženskih sekundarnih spolnih značilnosti, ki dopolnjujejo kirurško rehabilitacijo.

Hormonska terapija za bolnice

V primeru ageneze ali v primerih, ko je pri testikularnih oblikah hermafroditizma izbran ženski spol in je treba testise odstraniti zaradi onkoloških indikacij ali da bi se izognili neželeni androgenizaciji, je potrebno zdravljenje z ženskimi spolnimi hormoni. To zdravljenje je nadomestne narave (kompenzira pomanjkanje endogenih estrogenov). Zato se od pubertete naprej zdravljenje nadaljuje skozi celotno obdobje, ki ustreza reproduktivni dobi. Cilj zdravljenja z ženskimi spolnimi hormoni je spodbujanje pravilnega oblikovanja ženskega fenotipa, razvoj ženskih sekundarnih spolnih značilnosti in genitalij ter preprečevanje manifestacije kastracijskega sindroma. Pri bolnicah z odsotnostjo spolnih žlez se vsebnost gonadotropinov od pubertete močno poveča, kar odraža stanje preobremenitve hipotalamus-hipofiznega sistema. Dokaz o ustreznosti nadomestnega zdravljenja z ženskimi spolnimi hormoni je znižanje ravni gonadotropinov v krvi na normalno raven.

Pri bolnikih, sprejetih na opazovanje v predpubertetnem obdobju, je priporočljivo, da se zdravljenje z estrogeni začne najkasneje v obdobju, ki ustreza fiziološki puberteti, pri čemer se upošteva otrokova rast in stopnja zaostanka kostne starosti od dejanske. V primeru visoke rasti in ostrega zaostanka kostne starosti (ki ga pogosteje opazimo pri "čisti" gonadni agenezi in evnuhoidni obliki sindroma nepopolne maskulinizacije) je treba zdravljenje z estrogeni začeti že pri 11-12 letih. To spodbuja hitrejše zorenje okostja in preprečuje razvoj subgigantizma in evnuhoidnih telesnih razmerij. V primeru nizke rasti ("turneroidne" oblike) in rahlega zaostanka kostne starosti od dejanske je treba zdravljenje po možnosti začeti pri 14-16 letih, da se "območja rasti" zaprejo čim pozneje.

Ker je zdravljenje dolgotrajno, je bolje predpisati peroralna zdravila. Le v primerih, ko je njihova uporaba iz nekega razloga nezaželena (slaba toleranca, nizka učinkovitost), se je treba zateči k parenteralnemu dajanju estrogenih zdravil s podaljšanim sproščanjem (estradiol dipropionat, estradiol benzoat itd.). Običajno med estrogensko terapijo poskušajo posnemati postopno povečanje njihove ravni med puberteto. Zdravljenje se lahko začne bodisi takoj po ciklični (intermitentni) shemi bodisi sprva neprekinjeno, dokler se ne pojavi inducirana menstruacija. Prednost dajemo neprekinjenemu tipu začetka estrogenske terapije, saj se na tem ozadju običajno pojavijo menstrualne krvavitve, kar po našem mnenju odraža bolnikove lastne hipotalamične cikle. Z "prilagajanjem" ugotovljenim ciklom se lahko nadaljnje zdravljenje izvaja po ciklični shemi od 5. do 26. cikla. Seveda je pojav inducirane menstruacije možen le pri bolnicah z ohranjenimi Müllerjevimi derivati, torej s sindromom gonadalne ageneze in testikularne disgeneze. Pri drugih bolnicah ni treba preiti na ta režim zdravljenja.

Biohormonsko zdravljenje z estrogeni in gestageni se izvaja kasneje, ko postane razvoj estrogeno odvisnih ciljnih organov (mlečne žleze, zunanji in notranji spolni organi) zadosten in se posnemajo naravni dvofazni cikli. Glede na psiho bolnic, ki so prisiljene v večletno zdravljenje, je treba sheme čim bolj poenostaviti. Najboljši učinek se doseže z nadomestnim zdravljenjem z biohormonalnimi estrogensko-gestagenimi zdravili, ki se pogosto uporabljajo pri zdravih ženskah za kontracepcijo (infekundin, bisekurin, non-ovlon itd.). Vsebnost estrogena v njih je zadostna za povzročitev inducirane menstruacije in nadaljnji razvoj sekundarnih spolnih značilnosti. Gestagena komponenta preprečuje patološke manifestacije relativnega hiperestrogenizma (hiperplastični procesi v endometriju in mlečnih žlezah).

Dober učinek kombinacije sintetičnih estrogenov smo opazili z uvedbo 12,5 % raztopine oksiprogesteron kapronata, 1 ml intramuskularno, 17. dan induciranega cikla. Prekinitve nadomestnega zdravljenja z ženskimi spolnimi hormoni pri bolnicah z agenezo gonad in po kastraciji smatramo za kategorično kontraindicirane: prekinitev hormonske terapije takoj povzroči povečanje gonadotropne aktivnosti hipofize po vrsti postkastracijskega sindroma in prispeva k razvoju zanjo značilnih endokrinih izmenjav in žilnih motenj. Visoka raven gonadotropinov lahko spodbudi pojav metastaz tumorjev gonad. Hkrati nadomestno zdravljenje z estrogeni pri agenezi gonad in kastraciji, za razliko od uporabe teh hormonov z ohranjenimi jajčniki (na primer kot kontracepcijska sredstva ali pri klimakteričnih motnjah), ne vodi do tveganja za razvoj raka endometrija ali raka dojke, saj odmerki estrogenskih zdravil niso kombinirani z endogenimi estrogeni in ne zagotavljajo visoke nasičenosti telesa s temi hormoni.

V primeru nezadostnega razvoja sramnih dlak je v nekaterih primerih upravičeno dodatno dajanje androgenov, kot je metiltestosteron (5-10 mg sublingvalno 3-4 mesece od 5. do 26. cikla, posnemano z estrogenskimi pripravki). Ob ohranjeni občutljivosti na androgene se v tem obdobju razvije zadovoljiv razvoj spolnih dlak, čeprav je lahko razvoj mlečnih žlez zavrt. Naša opazovanja te skupine trajajo približno 30 let. Vključuje več sto bolnic z različnimi oblikami predpubertetne odsotnosti jajčnikov in v postkastracijskih stanjih.

Pridobljeni rezultati dajejo podlago za govor o visoki učinkovitosti principa nadomestne terapije s pripravki ženskih spolnih hormonov, ki smo jih izbrali. Praviloma se doseže popolna feminizacija fenotipa: odpravijo se vegetativne motnje, značilne za kastracijski sindrom; izgine kompleks manjvrednosti, ki ga povzroča odsotnost spolnega razvoja; pacient si lahko ustvari družino.

Kontraindikacije za nadomestno zdravljenje s takimi zdravili pri tej skupini bolnikov so zelo omejene: individualna intoleranca in huda bolezen jeter.

Po odstranitvi spolnih žlez zaradi gonocitoma, disgerminoma ni kontraindikacij za pooperativno nadomestno zdravljenje z ženskimi spolnimi hormoni. Nasprotno, ta stanja so osnova za okrepljeno zdravljenje, saj so tumorji spolnih žlez hormonsko odvisni in je povečana gonadotropna aktivnost po kastraciji nezaželena.

Zapleti med hormonskim nadomestnim zdravljenjem so bili omejeni na individualno intoleranco na zdravilo, ki je zahtevala njegovo zamenjavo ali prehod na parenteralno dajanje estrogenov. Opazili so redke pojave relativne hiperestrogenizacije (mastopatija, podaljšana menoragija). Dodatek gestagenov je te pojave praviloma odpravil.

Hormonska terapija bolnikov z moškim civilnim spolom. Če bolniki z različnimi oblikami hermafroditizma izberejo moški spol in je razvoj moških sekundarnih spolnih značilnosti počasen ali nezadosten, obstaja zaostanek v "kostni starosti" od dejanske, obstaja tveganje za razvoj evnuhoidizma in motenj, kot je kastracijski sindrom, obstajajo pritožbe zaradi spolne šibkosti, potem je treba uporabiti zdravljenje z androgenimi zdravili.

Za razliko od bolnic z gonadalno disgenezo ženskega fenotipa, ki zaradi odsotnosti gonad potrebujejo stalno nadomestno zdravljenje z estrogenom, se moški spol običajno izbere v primerih, ko obstaja razlog za domnevo o prisotnosti androgene aktivnosti lastnih testisov. Zdravljenje pri teh bolnicah ni le substitucijsko. Včasih je treba spodbuditi delovanje lastnih gonad z gonadotropini. Ne smemo pozabiti, da lahko pretirano aktivna androgena terapija povzroči neželeno zaviranje endogene gonadotropne aktivnosti in posledično zmanjšanje funkcije že okvarjenih testisov. Zato je bolje, da se omejite na minimalne odmerke androgenov za danega bolnika in jih dajete v intermitentnih tečajih. V nekaterih primerih je upravičeno izmenično zdravljenje z androgeni in gonadotropinskimi pripravki. Glede na literaturo in naša opažanja horionski gonadotropin ne le stimulira Leydigove celice, temveč tudi poveča občutljivost ciljnih tkiv na delovanje androgenov. Vendar pa lahko visoki odmerki gonadotropinov prispevajo k razvoju hialinoze seminalnih tubulov.

Približne sheme hormonske terapije.

• Neprekinjeno nadomestno zdravljenje (za ženski fenotip):
  • a) sinestrol 0,001 g (1 tableta) na dan 3-6-12 mesecev;
  • b) mikrofolin-forte 0,05 mg (1 tableta) na dan neprekinjeno;
  • c) mikrofolin-forte 0,05 mg (1 tableta) na dan stalno, 12,5% raztopina oksiprogesteron kapronata 1 ml intramuskularno vsakih 10 dni 3-6 mesecev (če se mastopatija pojavi pri bolnikih brez derivatnih Müllerjevih struktur).
• Ciklična nadomestna terapija (za ženski fenotip):
  • a) mikrofolin-forte 0,05 mg (1 tableta) na dan od 1. do 20. dne vsakega meseca ali od 5. do 26. dne cikla;
  • b) mikrofolin-forte 0,05 mg (1 tableta) na dan od 1. do 15. dne v mesecu ali od 5. do 20. dne cikla, pregnin 0,01 g (1 tableta) 3-krat na dan sublingvalno od 16. do 21. dne ali od 21. do 26. dne cikla;
  • c) infekundin (bisekurin, non-ovlon itd.), 1 tableta na dan od 1. do 21. dne vsakega meseca ali od 5. do 26. dne cikla;
  • d) infekundin (bisekurin, ne-ovlon), 1 tableta na dan od 1. do 21. dne vsakega meseca ali od 5. do 26. dne cikla, 12,5 % raztopina oksiprogesteron kapronata, 1 ml intramuskularno 16. dan dajanja infekundina;
  • d) metiltestosteron 0,005 g 1-2-krat na dan od 1. do 21. ali od 5. do 26. dne cikla 3-4 mesece pod jezik (za razvoj sekundarne rasti dlak).
• Androgenizacija (pri moškem fenotipu):
  • a) metiltestosteron 0,005-0,01 g 2-3-krat na dan sublingvalno 1 mesec. Premori med tečaji - 2-4 tedne;
  • b) humani horionski gonadotropin (horiogonin) 500-1500 ie intramuskularno 2-3-krat na teden, za potek 10-20 injekcij, 2-3 tečaji na leto;
  • c) sustanon-250 (omnadren-250) 1 ml intramuskularno enkrat na mesec, stalno (v primeru hude testikularne insuficience kot nadomestno zdravljenje);
  • d) 10% raztopina testenata, 1 ml intramuskularno enkrat na 10–15 dni neprekinjeno (nadomestno zdravljenje).

Zdravniški pregled bolnikov s prirojeno patologijo spolnega razvoja je nujen pogoj za zdravljenje. V predpuberteti pogostost obiskov pri zdravniku ne sme biti več kot enkrat na leto. Zdravniško opazovanje je še posebej pomembno v predpuberteti in puberteti, ko se postavlja vprašanje hormonske korekcije telesnega in spolnega razvoja. Od 7. do 8. leta starosti dalje je potrebna letna rentgenska slika rok in zapestij za oceno dinamike zorenja skeleta. Če kostna starost znatno zaostaja za dejansko starostjo, je treba hormonsko terapijo začeti prej. Dinamika kostne starosti je še posebej pomembna pri bolnikih z zaostankom v rasti, ki prejemajo anabolične ali spolne droge: pri hitrem zorenju skeleta je potrebno zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravljenja. Ob jemanju spolnih hormonov v puberteti je treba bolnike pregledati vsaj 3-4-krat na leto, v postpuberteti in odrasli dobi pa 2-3-krat na leto.

Psihološko in seksološko opazovanje ima pomembno vlogo pri ambulantnem opazovanju. Takšni pacienti imajo težave z menjavo zdravnikov in komunikacijo z drugimi specialisti. Zanje je še posebej pomemben zaupen stik z njihovim rednim lečečim zdravnikom. Poudariti je treba, da je treba ohraniti strogo zdravniško zaupnost diagnoze: njeno neprostovoljno razkritje lahko pri pacientih povzroči resne ekscese, vključno s samomorilnimi dejanji.

Ambulantno spremljanje mora izvajati endokrinolog s sodelovanjem ginekologa, urologa in nevropsihiatra.

Prognoza za življenje je ugodna, glede socialne prilagoditve pa jo določajo pravilnost izbire spola (v interseksualnih pogojih), ustreznost nadomestne in/ali stimulativne hormonske terapije, ki zagotavlja razvoj fenotipa, ki ustreza izbranemu spolu, možnost prilagoditve v družbi, normalno spolno življenje in ustanovitev družine. Prognoza za spodbujanje plodnosti je pri absolutni večini bolnikov neugodna. Bolniki, ki ohranijo plodnost, so redka izjema.

Delovna sposobnost bolnikov s prirojeno patologijo spolnega razvoja je nedvomno omejena zaradi absolutne ali relativne insuficience anaboličnega delovanja spolnih hormonov. Z ustreznim sistematičnim zdravljenjem se izboljša. Pomembnejše omejitve so včasih opažene pri kromosomskih boleznih, Shereshevsky-Turnerjevem in Klinefelterjevem sindromu, "Turneroidni" obliki sindroma testikularne disgeneze. Nekateri od teh bolnikov imajo okvare ne le v somatskem, temveč tudi v duševnem razvoju, kar zahteva izbiro specializacije, ki ustreza njihovim zmožnostim. Vendar pa disciplina, marljivost in vestnost, značilne za večino teh bolnikov, praviloma zagotavljajo njihovo prilagoditev na delo. Le posamezne bolnike je treba zaradi posebnosti njihovega duševnega stanja premestiti v invalidnost.