Klinefelterjev sindrom

Klinefelterjev sindrom, 47,XXY, je klinični primer motnje spolnih kromosomov.

Za Klinefelterjevo bolezen je značilna prisotnost vsaj enega dodatnega kromosoma X pri dečkih, kar pri njih vodi v moteno puberteto. Klinefelter jo je prvi klinično opisal leta 1942. Populacijska pogostost je 1:1000 moških. Klinefelterjev sindrom se pojavi pri približno 1/800 živorojenih dečkov. Otrok v 60 % primerov prejme dodatni kromosom X od matere.

[ 1 ]

Kaj povzroča Klinefelterjevo bolezen?

V večini primerov se nenormalna razhajanje spolnih kromosomov pojavi v gametah staršev. Pojavljajo se tudi mozaične variante, na primer 47, XXY/46, XY.

Klinefelterjev sindrom povzroča kromosomska nepravilnost, ki je najpogosteje predstavljena kot 47XXY. Mozaične oblike, 46XY/47XXY, so veliko manj pogoste. Naslednje oblike so opisane kot kazuistične variante kariotipa: 48XXXY, 47XXY/46XX, 47XXY/45XO. Obstaja tudi opazovanje bolnika s kariotipom 47XXYY46XX/45XO. Vzrok teh kromosomskih nepravilnosti, dodaten kromosom X v moškem kariotipu, je lahko nerazdvajanje kromosoma X med prvo ali drugo mejotsko delitvijo ali motena mitotična divergenca kromosomov med razvojem zigote (mozaične variante). Analiza DNK je pokazala, da je imelo 53 % bolnikov s Klinefelterjevim sindromom dodaten kromosom očetovskega izvora, kar je bila posledica nerazdvajanja kromosomov med prvo mejotsko delitvijo. 43 % bolnikov je imelo dodaten kromosom materinskega izvora kot posledico patologije prve in druge mejotske delitve. Očitno ni razlik v fenotipu pri bolnikih z dodatnim materinim ali očetovskim kromosomom X. Pogostost rojstva fantov s Klinefelterjevim sindromom se povečuje z naraščajočo starostjo matere. Takšne odvisnosti od očetovske starosti niso ugotovili. Prisotnost dodatnega kromosoma X v moškem kariotipu ne vpliva na diferenciacijo mod in nastanek moških genitalij. Vendar pa je vitalna aktivnost zarodnih celic oslabljena, spermatogeneza je odsotna. Razlog za to je aktivnost dodatnega kromosoma X v zarodnih celicah, ki imajo običajno haploiden nabor kromosomov. Dokazano je, da se v zarodnih celicah jajčnikov ploda pri deklicah reaktivacija drugega kromosoma X pojavi pred vstopom v mejozo (običajno se aktivira le eden). Pri fantih s kariotipom XXY se ohrani tudi predmejotski proces reaktivacije drugega kromosoma X, vendar je proces divergence moten in zarodna celica lahko vsebuje dva aktivna kromosoma X, kar vodi v njeno smrt že v prvih dneh po reaktivaciji kromosoma X. Pri odraslih moških s Klinefelterjevim sindromom so imele pri analizi semenčic posamezne ohranjene zarodne celice le normalen haploidni kromosomski nabor.

Patogeneza Klinefelterjevega sindroma

Prisotnost dodatnega kromosoma X vodi do aplazije testikularnega epitelija, ki se nato hialinizira. To pri odraslih bolnikih vodi do azoospermije in neplodnosti.

[ 2 ]

Simptomi Klinefelterjevega sindroma

Ob rojstvu se Klinefelterjev sindrom klinično ne manifestira. Opisanih je veliko kliničnih različic, ki se nanašajo tako na anomalije spolnega statusa kot na somatske motnje pri Klinefelterjevem sindromu. Splošnega vzorca vpliva kariotipa na fenotip niso ugotovili, vendar imajo bolniki z mozaičnim kariotipom z normalnim moškim klonom 47XXY/46XY manj hude motnje.

Prvi izraziti fenotipski znaki bolezni se pojavijo v predpubertetnem in pubertetnem obdobju ontogeneze. Pred puberteto imajo lahko fantje kriptorhidizem (običajno obojestranski) in majhen penis. 50 % fantov ima zmerno duševno zaostalost, ki jo spremljajo vedenjske motnje in težave v stiku z vrstniki. Fantje imajo običajno dolžino telesa nadpovprečno za svojo starost. Značilni so relativno dolgi okončine in prekomerno odlaganje maščobe ženskega tipa (evnuhoidni tip telesa).

Sekundarne spolne značilnosti se pojavijo pozno. Najbolj značilen simptom Klinefelterjevega sindroma je hipoplazija mod in penisa (hipogonadizem in hipogenitalizem). Ginekomastija se odkrije pri 50 % bolnikov med puberteto. Opažen je rahel upad inteligence, kar vpliva na šolski uspeh. Odrasli bolniki so nagnjeni k alkoholizmu, odvisnosti od drog, homoseksualnosti in antisocialnemu vedenju, zlasti pod stresom.

Puberteta se običajno začne v normalni starosti, vendar je obrazna dlaka pogosto redka. Ti otroci so nagnjeni k učnim težavam, mnogi pa imajo zmanjšano verbalno inteligenco, okvarjeno slušno zaznavanje in obdelavo informacij ter oslabljene bralne sposobnosti. Klinična variabilnost je precejšnja, saj imajo mnogi fantje in moški s kariotipom 47,XXY normalen videz in normalno inteligenco.

V puberteti se ob običajnem času pojavi sekundarna rast dlak, opazimo pa tudi povečanje penisa. Vendar se volumen mod poveča le nekoliko, običajno ne presega 8 ml; moda imajo gosto konsistenco. Pubertetna ginekomastija, pogosto precej zgodaj, se odkrije pri 40–50 % fantov. Ti bolniki imajo posledično povečano tveganje za razvoj raka dojke. Zorenje kosti običajno ustreza starosti ob začetku pubertete, vendar se kasnejša diferenciacija skeletnih kosti zaradi nezadostnega izločanja testosterona zavleče. Linearna rast okončin se nadaljuje do 18–20 let, kar vodi v nastanek evnuhoidnih telesnih proporcev; končna višina bolnikov je običajno višja od višine njihovih staršev. Postpubertetna involucija mod vodi v hipogonadizem in izgubo plodnosti. Histološki pregled razkrije hialinozo semenskih tubulov in odsotnost spermatogeneze. Število Leydigovih celic je lahko normalno, vendar s starostjo atrofirajo.

Poleg simptomov motenj spolnega razvoja imajo lahko bolniki s Klinefelterjevim sindromom številne prirojene anomalije kostnega tkiva: klinodaktilijo, deformacijo prsnice, kubitus valgus, coxa valga, hipertelorizem, mikrognatijo, "gotsko" nebo itd. Bolezen pogosto spremljajo prirojene kardiovaskularne okvare. Pri bolnikih se pogosto odkrijejo maligni tumorji, zlasti obstajajo informacije o visoki pogostosti tumorjev zarodnih celic.

Mozaicizem se pojavlja v 15 % primerov. Ti moški lahko imajo otroke. Nekateri moški imajo lahko 3, 4 ali celo 5 kromosomov X skupaj z enim kromosomom Y. Z naraščanjem števila kromosomov X se povečuje resnost duševne zaostalosti in razvojnih napak.

[ 3 ], [ 4 ]

Klasifikacija Klinefelterjevega sindroma

Diagnoza kaže na citogenetsko varianto sindroma.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Diagnoza Klinefelterjevega sindroma

Klinefelterjev sindrom pogosto odkrijejo med oceno neplodnosti (verjetno so vsi moški z 47,XXY sterilni). Razvoj testisov se razlikuje od hialiniziranih, nedelujočih tubularnih struktur do nekaj proizvodnje sperme; pogosto je opaziti povečano izločanje folikle stimulirajočega hormona z urinom.

Če obstajajo fenotipski znaki Klinefelterjevega sindroma, se določi spolni kromatin. Če je test pozitiven, je indicirano kariotipiziranje. V večini primerov se odkrije kariotip 47, XXY ali njegova mozaična varianta. Vendar pa se pojavljajo tudi druge citogenetske variante sindroma, na primer 48, XXXY; 48, XXYY.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Značilnosti gonadotropnih in gonadnih funkcij

V predpubertetnem obdobju so ravni LH, FSH in T pri fantih s Klinefelterjevim sindromom običajno normalne. Do začetka pubertete se raven FSH poveča in do 14.–15. leta starosti že znatno preseže normo. Raven testosterona se do pubertete običajno poveča, vendar njegova koncentracija ne doseže norme. Raven LH med puberteto je normalna, nato pa se z zmanjšanjem ravni testosterona koncentracija LH poveča. Reakcija LH in FSH na dajanje GnRH je običajno hiperergične narave že v zgodnjih fazah pubertete.

Proces nastanka pomanjkanja androgenov, ki je posledica primarne poškodbe zarodnega epitelija testisov, trenutno ni povsem razumljen. Zgodnja smrt spermatogenega epitelija vodi do pomanjkanja Sertolijevih celic, ki izločajo inhibin, naravni regulator izločanja FSH pri moških. Posledično je raven FSH pri bolnikih od zgodnje pubertete povišana. Vendar pa proizvodnja testosterona in izločanje LH v prvih letih pubertete in po puberteti nista oslabljena, le kasneje pride do zmanjšanja izločanja testosterona in povečanja izločanja LH - razvoja hipergonadotropnega hipogonadizma. Očitno imata zarodni epitelij in Sertolijeve celice določen trofični učinek na intersticijske Leydigove celice, odsotnost njihovega trofičnega učinka pa onemogoča normalno izločanje testosterona.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Diferencialna diagnoza Klinefelterjevega sindroma

V primerih, ko so prisotni znaki Klinefelterjevega sindroma z normalnim kariotipom (46, XY), je treba izključiti druge oblike hipogonadizma.

[ 23 ], [ 24 ]

Kako se zdravi Klinefelterjeva bolezen?

Med puberteto se dajejo tečaji androgenov, kar spodbuja nastanek sekundarnih spolnih značilnosti, vendar neplodnost ni ozdravljena.

Pri mladostnikih s Klinefelterjevim sindromom je treba kljub delnemu pomanjkanju androgenov od 13. do 14. leta starosti predpisati zdravljenje s testosteronskimi estri po standardni shemi. Androgeni pripravki bistveno izboljšajo prilagoditev in inteligenco mladostnika ter preprečujejo razvoj evnuhoidizma. Dolgotrajno opazovanje mladostnikov s Klinefelterjevim sindromom je pokazalo, da zgodnje zdravljenje s testosteronskimi pripravki bistveno poveča inteligenco odraslih bolnikov, njihovo sposobnost za delo in socialno prilagoditev.

[ 25 ]

Vrednotenje učinkovitosti zdravljenja

Merilo za učinkovitost zdravljenja je razvoj sekundarnih spolnih značilnosti.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Zapleti in stranski učinki zdravljenja

Uvedba testosteronskih estrov lahko v prvih dneh po injiciranju povzroči zastajanje tekočine in vznemirjenost.

Ambulantno spremljanje izvaja endokrinolog.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Kakšna je prognoza za Klinefelterjev sindrom?

Klinefelterjev sindrom ima drugačno prognozo in je odvisen od oblike bolezni, kombiniranih hormonskih in somatskih motenj. Nadomestno zdravljenje s spolnimi hormoni je vseživljenjsko.