Sindrom X-vezanega hiper-IgM tipa 1 (HIGM1)

X-povezani sindrom hiper-IgM tipa 1 (NIGM1) je najpogostejša oblika bolezni: ta varianta predstavlja približno 70% primerov sindromov hiper-IgM.

Pred več kot 10 leti je bil odkrit gen, katerega mutacije povzročajo razvoj HIGM1 oblike bolezni. Leta 1993 je pet neodvisnih študijskih skupin objavilo rezultate, ki kažejo, da so mutacije CD40 ligandskega gena (CD40L) molekularna pomanjkljivost, ki je osnova X-vezane oblike sindroma hiper-IgM. Gen, ki kodira gp39 (CD154) - CD40L protein, se nahaja na dolgi roki X kromosoma (Xq26-27). Ligand CD40 je izražen na površini aktiviranih T limfocitov.

Do sedaj je bilo odkritih več kot 100 edinstvenih mutacij gena CD40L. Mutacije se pojavljajo skozi celoten gen. Z nekaterimi mutacijami se lahko izrazijo majhne količine CD40L, kar povzroči blažji klinični fenotip bolezni. Širok spekter nalezljivih manifestacij pri bolnikih s XHIGM je posledica kombinirane imunske pomanjkljivosti. Napako je neposredna posledica interakcije protitelo zlorabo receptorja paru CD40-CD40L, ki vodi do motenj signala skozi CD40 limfocitov B in sintezo IgG. Mobilni napaka, zaradi katere so razdeljena antiinfektivno odpornost proti znotrajceličnih patogenov in oportunistične okužbe razvije in moteno dozorevanje limfocitov T, ki ga krši interakcijo limfocitov T z antigen predstavljajoče celice (APC) povzroči. Verjetni nivoji IgM pri bolnikih povečuje s starostjo, zlasti v primerih poznim nastopom nadomestno terapijo, ki izraža višjo stopnjo kronične antigensko stimulacijo kot neposredna posledica molekularnega okvare.

Simptomi X-vezanega hiper-IgM sindroma tipa 1 (NIGM1)

Prve klinične manifestacije HIGM1 se lahko pripisujejo okužbam na različnih lokacijah.

Tako kot pri drugih okvarah produktov protiteles, na klinični sliki HIGMI prevladujejo ponavljajoče se bakterijske okužbe. Z največjo pogostostjo, vključenost različnih oddelkov bronhubulgalnega sistema, opazimo organe ENT. Za ponavljajočo se pljučnico je značilna težnja k podaljšanemu toku, neustrezen odziv na standardno antibiotično zdravljenje.

Poleg tega vsebuje infekcijski spekter Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacterias, tj. Oportunistične okužbe, značilne za celične napake. Opazimo tudi virusne in glivične okužbe. Približno tretjina bolnikov s hiper-IgM, ki imajo diagnosticirano stanje imunske pomanjkljivosti, se postavijo, ko bolnik razvije pljučnico pneumociste pri starosti 1 leta.

Značilnost za XHIGM sindrom je vključitev prebavnega trakta v infekcijski proces z ulcerativnimi lezijami v različnih oddelkih. Driska, ki se razvije pri 50% bolnikov, je lahko akutna in kronična, pogosto pa jo povzroča kriptosporidioza. Ta okužba je povezana tudi z visoko incidenco sklerozirajočega holangitisa - hudega in pogosto smrtnega zapleta X-povezanega ginepa-IgM-sindroma. Visoka incidenca jetrnih tumorjev in žolčnega trakta je značilna tudi za bolnike s XHIGM. Običajno CD40 ni izražen z bilirnim epitelijem in se pojavi pri vnetju, okužbi. Pomanjkanje vezave CD40 celic bilijarnega epitela s CD40 ligandom vodi do njihove nekontrolirane proliferacije. Poškodbe jeter v tej skupini bolnikov je mogoče opredeliti kot enega najresnejših zapletov, ki določajo potek in prognozo bolezni.

Med okužbami centralnega živčnega sistema pri bolnikih s hiper-IgM sindromom je opaziti meningoencefalitis zaradi enterovirusov in toksoplazme.

Najpogostejša neinfekcijska manifestacija bolezni je nevtropenija. Neytoropeniya, s ponavljajočim se pojavi stomatitis v 50% primerov-X vezan hiper-IgM sindroma, nekaterih bolnikih med nevtropenijo, huda, s pogostimi recidivov, medtem ko drugi - je prekinitvami v naravi, geneza nevtropenija pri XH1GM ni jasno, avtoprotitelesa do nevtrofilcev ni opredeljen ni jasne korelacije med mutacijo v genu enega CD40 liganda in razvoj nevtropenije. Nevtropenijo je tudi pri bolnikih, okuženih z B19 parvovirusno okužbo. B-limfociti, timusa epitelne celice, in po možnosti drugi (mikrookolje celic kostnega mozga) izločajo granulocitne kolonije stimulirajoči faktor, kot odziv na stimulacijo receptorjev CD40, vendar to ni mogoče razložiti z odsotnosti nevtropenije pri ostalih bolnikih s pomanjkanjem CD40-liganda.

Avtoimunske motnje so značilna manifestacija hiper-IgM sindroma. Med avtoimunskimi zapleti je pogostnost nespecifičnega ulcerativnega kolitisa, sklerozirajočega holangitisa, visoka. Razvili so tudi imunsko citopenijo, seronegativni artritis, nefritis,

Za obliko-X vezan se Giler IgM sindrom označen s limfadenopatija, v nekaterih primerih pomembnejša, hepatosplenomegalija. Bolniki bezgavk CD40L pomanjkanjem značilna motnje strukture, hipoplazija ali odsotnosti germinalnih centrov, zaradi neučinkovitega interakcijo CD40-CD40L v eksgrafollikulyarnyh conah in posledično motnje novačenja celice predniške terminalnih centrov.

Diagnoza X-vezanega hiper-IgM sindroma tipa 1 (NIGM1)

Imunološko je za bolnike z mutacijami CD40L značilno močno zmanjšanje serumskih IgG, IgA, IgE pri normalni ali visoki ravni IgM.

Število B v obtoku limfocitov in glavne podpopulacije limfocitov običajno, čeprav limfociti pomnilnik B populacij IgDSD27 + pri teh bolnikih močno zmanjša. V večini primerov je proliferativni odziv anti-CD3 protitelesa in PHA lomljeno, pozitivne kožne teste z bakterijskimi in glivičnimi antigenov. Funkcija CD40 receptorja B-limfocitov v obliki X vezanega hiper-IgM konzervirane kar dokazuje sposobnost vitro IgG in IgE proizvodnih limfocitih periferne krvi, ko je njihova inkubacija s protitelesom proti CD40 ali topnega CD40L, v prisotnosti citokinov. Pri bolnikih z obliko-X vezan odsoten ali drastično zmanjšati (redko) izraz CD40L aktiviranih CD4 + limfocite, ki je diagnostični kriterij za-X vezan obliki hiper-IgM,

Zdravljenje X-vezanega hiper-IgM sindroma tipa 1 (NIGM1)

Če je bolnikova starost krajša od 8 let, če ni resnih nalezljivih znakov, pa tudi ob prisotnosti optimalnega dajalca, je presaditev izvornih celic kostnega mozga izbirna terapija. Konzervativno zdravljenje XHIGM je v profilaktični zamenjavi z intravenskimi pripravki imunoglobulina (DIGI) v odmerkih 400-600 mg / kg na mesec.

Stopnjo prefuzije IgG pri bolnikih je treba vzdrževati s koncentracijo 500 mg / dl. Kontrolo okužb dosežemo z vzdrževanjem normalne ravni serumskega IgG, antibiotično terapijo. Otroci so še posebej dovzetni za okužbo pnevmokociste in pljučnico, zato morajo imeti profilakso s trimetoprimom / sulfametoksazolom (biseptolom). Bolnikom z nevtropenijo predpisujejo pripravke zrnca za citotoksični kolonij stimulacijski faktor (granitocit, nevrogen). Z razvojem hudo avtoimunskih komplikacij zdravljenja vključuje kortikosteroide, imunosupresivna zdravila, intravenski imunoglobulin v ga visoko- (1-5 g / kg) način. Za preprečitev razvoja lezij jeter in žolčnega trakta je potrebno skrbno spremljanje njihovega stanja, vključno z rednim ultrazvokom, če je potrebno, biopsijo jeter. Ker je razvoj kroničnega holangitisa pri teh bolnikih povezana s kriptosporidiozo, je treba izključiti možne vire okužbe, npr. Uporabite kuhano ali filtrirano vodo.

Napoved X-vezanega hiper-IgM sindroma tipa 1 (NIGM1)

Dolgoročna napoved XHIGM ostaja neugodna. Multicentrična evropska študija je pokazala, da le 20% bolnikov preživi do 25 let. Vzroki smrti so okužba v zgodnjem otroštvu, bolezni procesov jetrih in tumorskih, v zvezi s tem optimalno zdravljenje teh bolnikov je transplantacija kostnega mozga iz HLA enake brat, enaka ali nepovezana darovalec popkovnične krvi je delno skladna. Čeprav so prva poročila o presaditvi kostnega mozga pri teh bolnikih zelo spodbudni so rezultati nedavne študije pri bolnikih z XHIM, presajene v evropskih centrih, je pokazala le stopnjo preživetja za 68%.