Patogeneza hepatitisa A

Veliko vprašanj o patogenezi hepatitisa A do danes še ni bilo popolnoma razrešeno. V splošnem patogenetskem konceptu, ki ga je mogoče uporabiti kot osnovo, je dovoljen obstoj neposrednega citopatskega učinka virusa hepatitisa A neposredno na jetrni parenhim.

Uvedba virusa hepatitisa A

Okužba skoraj vedno poteka skozi usta. Virus iz sline, hrane ali vode prodre mase, najprej v želodcu in v tankem črevesu, kjer je očitno, uvedli smo absorbira v krvni obtok portala. Odgovorite na vprašanje, kaj se zgodi z virusom v želodcu, in nato v tankem črevesju, to ni mogoče. Domnevamo lahko, da je v nekaterih primerih delovanje želodčnega soka smrtonosna za virus, zato je lahko popolna reorganizacija povzročitelja že na ravni kontaminacije. Vendar, kot rezultat okužbe pa teoretično možno, vendar je še vedno verjetno zaradi virusa hepatitisa A tako kot drugi enterovirus, stabilen v območju pH 3,0-9,0, ki zagotavlja preživetje, napredek dvanajsternika, nato pa tanek Oddelek za črevesje. V skladu s sodobnimi idejami se virus hepatitisa A v tankem črevesu ne zadržuje in poleg tega nima škodljivega učinka na sluznico. Ta faza patogenetske verige (enteralna), očitno; bolj značilna za virusni hepatitis živali.

Mehanizem penetracije virusa hepatitisa A iz črevesa v kri ni povsem znan. Bolj verjetno je aktivna uvedba virusa skozi sluznico v limfni sistem in nato v regionalnih bezgavkah, vendar ne izključuje možnosti pasivnega transporta s posebnim "vektor", da se olajša vdor virusa skozi lipidne membrane.

Vendar pa ne glede na mehanizem prehajanja skozi črevesno steno virusa, zelo verjetno, da ne ostane v regionalnih bezgavkah, poleg tega pa ne posnema po pričakovanjih do pred kratkim, vendar se je izkazalo zelo hitro v krvni obtok in jeter parenhima. To fazo patogenetske verige lahko pogojno imenujemo parenhimatska difuzija. Obstajajo različne ideje o mehanizmu penetracije virusa hepatitisa A v jetrni parenhim. Široko mnenje o primarni škodi virusa hepatitisa retikuloendotelijskega jetrnega sistema je zdaj mogoče šteti za napačno. Po sodobnih idejah virus takoj prodre v hepatocite, kjer najde optimalne razmere za razmnoževanje. Mnenje je izraženo, da lahko penetracijo virusa preko hepatocitne membrane poteka s pomočjo pinocitoze, vendar je verjetnejši aktivni proces preko s tem povezanega receptorja. Prisotnost teh receptorjev na membrani hepatocitov pomeni posebno individualno dovzetnost za okužbe z virusom hepatitisa A, ker teh ni, nasprotno, polne imunitete. Ta smer v znanstvenih raziskavah avtorjem te knjige je še posebej obetavna.

Celici nahaja virus začne interakcijo z bioloških makromolekul, vključenih v postopke razstrupljanja. Posledica tega medsebojnega delovanja je sproščanje prostih radikalov, pobudnik procesi celične membrane peroksidacijo lipidov v. Pomnoževanje peroksidacije lipidov vodi k spremembi strukturnega ureditvi komponent lipidnih membran zaradi tvorbe hidroperoksida skupin, ki povzroča pojav "luknje" v hidrofobne bariere bioloških membran in zato. Povečati njihovo prepustnost. Tukaj je osrednji element v patogenezo hepatitisa A - citolizo sindrom. Postane mogoče biološko aktivne snovi premakniti vzdolž gradienta koncentracije. Ker je koncentracija encimov v hepatocitov z deset in celo več sto tisoč krat večja od njihove vsebnosti v zunajcelični prostor, krvni serum poveča encimske aktivnosti s citoplazemsko mitohondrijsko, lizosomatskega, in drugega lokalizacije, ki posredno kaže na zmanjšanje njihove vsebnosti v znotrajceličnih struktur in posledično na znižan bioenergetski režim kemičnih transformacij. Razbita vse vrste izmenjave (proteinov, maščob, ogljikovih hidratov, pigmengny et al.), Zaradi česar je pomanjkanje energetsko bogatih spojin in bioenergetskega potenciala pade hepatocitov. To zmanjšuje zmožnost hepatocitov sinteze albumina, faktorji strjevanja (protrombinski, proconvertin, proaktselerin, fibrinogen, itd), različne vitamine; slabša izrabe glukoze, aminokislin za sintezo beljakovin, kompleksne proteinske komplekse biološko aktivnih spojin; postopki transaminacije in deaminacije aminokislin se upočasnjujejo; obstajajo težave pri izločanju konjugiranega bilirubina, holesterola esterifikacijo in glukuronidacijo mnogih spojin. Vse to dokazuje ostro kršitev detoksikacije funkcije jeter.

Povečana prepustnost subceličnih membran, verjetno vodi do znotrajcelične kalij in namesto natrijeve in kalcijeve ione v mitohondrijih, kar nadalje povečuje "neuspeh" v sistemu in oksidativno fosforilacijo spodbuja intracelularni in ekstracelularno acidoze, in nato - nabiranje H-ionov.

Spremenjena okolij Reakcijsko gepatopitah in motnje organizacijsko strukturo subceličnih membrane vodi do aktivacije kisline hidrolaze (RNA-ase, levcin-aminopeptidaze, katepsin G, B, C in tako naprej.), Kar prispeva k neke mere in padec inhibitorja aktivnosti A2-makroglobul proteolizo. Končni proteolitični encim hidroliza postane nekrotične jetrnih celic z možno sprostitvijo proteinskih kompleksov, ki lahko deluje kot samodejnih antigenov in skupaj z hepatotropic virusom, stimulirajo T in celične populacije B, aktiviranje na eni strani, senzibilizirane celice - killers, drugo - povzroča tvorbo specifičnih protiteles, ki lahko napadajo parenhim jeter, treba pa je treba poudariti, da je autoaggression mehanizmi z virusom hepatitisa A ni v celoti realiziran Vendar cha Težke oblike s to obliko hepatitisa so redke.

V fazi rekonvalescence je značilno izvajanje zaščitnih faktorjev in reparativnih procesov, popolna eliminacija virusa in obnova funkcionalnega stanja jeter. Skoraj vsi bolniki opomorejo s popolno obnovo strukture in funkcij organa v obdobju od 1,5 do 3 mesecev od začetka bolezni. Samo pri nekaterih bolnikih (35%) prvotni dejavniki zaščite morda ne bo dovolj, in je mogoče opaziti v zvezi z dolgoročno (3 do 6-8 mesece ali več) replikacije virusa dejavnosti v jetrnih celicah, v nasprotju z njihovo strukturo in funkcijo. V takih primerih se oblikuje dolgotrajen potek bolezni z dolgotrajnim mehanizmom strukturnih in funkcionalnih sprememb. Vendar pa pri teh bolnikih na koncu zmagajo obrambni mehanizmi - virusna aktivnost je blokirana in prihaja do popolnega okrevanja. Oblikovanje kroničnega procesa pri okužbi z virusom hepatitisa A ne nastane.

Navedeni podatki, seveda, ne izčrpajo kompleksne patogeneze hepatitisa A, v katerem trpijo vsi organi in sistemi. Od prvih dni okužbe vplivalo na centralni živčni sistem, kar dokazuje pojav simptomov, kot so utrujenost, slabost, glavobol, nespečnost, razdražljivost in drugih motenj. Razlog za nastanek zastrupitve CŽS se dogaja, po eni strani, zaradi viremija in virusnih posegi v centralnem živčnem sistemu, na drugi - kot posledica razpada okuženih jetrnih celic in sproščanje endogenih strupov, kot tudi motenj funkcionalne sposobnosti jeter.

Od prvih dni bolezni se motnja gastrointestinalnega trakta prekine, medtem ko obstaja zaviranje želodčne sekrecije in funkcije trebušne slinavke. Rezultat je zmanjšanje apetita do anoreksije, pogosto navzea, bruhanje, razburjenje blata, ki se običajno opazi na samem začetku bolezni.

Skupaj lahko rečemo, da je za hepatitisa A patološki proces gre skozi serijo zaporednih, medsebojno povezanih fazah, pri prvih fazah vodilni učinek virusa, ki povzroča nastanek splošno strupenih sindrom, in v naslednjih - presnovne motnje pri morebitnem pojavu tako imenovane sekundarne toksičnosti presnove. Vendar pa je glavna arena patološkega procesa ne glede na stopnjo bolezni.

Posebna vprašanja patogeneze hepatitisa A

Vrednost replikacije virusov

Čeprav nekateri raziskovalci in poroča neposredno citopatski učinek virusa hepatitisa A, vendar empirične podatke, ki potrjujejo to stališče, v delih ni podana. Pri poskusih na opicah in celičnih kultur prikazuje lokalizacijo virusnega antigena v citoplazmi hepatocitov v odsotnosti njegovega v jedra. V študiji hepatitisa B dinamike replikacije virus Gre pokazala, da je maksimalna proizvodnja znotrajcelične virusnega antigena praznuje 3-4 tedna po začetku okužbe, ki sovpada z dinamiko detekcijo virusa pri bolnikih. Vendar pa se v celoti prenese rezultate dobljene in vitro, pri človeškem bolezni ni mogoča. Domneva se, da je izvirnost razmnoževanje virusa hepatitisa A in vitro, da je zelo dolgo, povzeto v kulturi in je popolnoma odsoten citopatskega učinka. Če pa predpostavimo, da je virus hepatitisa A nima citopatski učinek, je treba priznati, da je poraz hepatocitov v hepatitisa A predvsem zaradi limfocitov senzibilizacijo na antigene virusa, povzročitelja in verjetno nespremenjenih beljakovin hepatocitov.

Pomen imunoloških parametrov

Trenutno je pri patogenezi virusnega hepatitisa, vključno s hepatitisom A, velik pomen pripisan imunološkim mehanizmom poškodb jeternih celic. V zadnjih študijah je bilo ugotovljeno, da lezijo okuženih jetrnih celic pri hepatitisu A izvajajo senzibilizirani citotoksični T limfociti.

Drugi dodatni mehanizmi hepatodeficiency pri hepatitisu A so lahko citoliza K-celic in imunokompleksna lezija hepatocitov.

Po naših opazovanj in glede literaturnih podatkov, je mogoče domnevati, da je značilna Bolezen za hepatitis olupljene periodo T limfopenijo in T-limfocitozo - aktiven, termostabilna in autorozetkoobrazuyuschih celice. V tem primeru se razmerje T-limfocitov s pomožno aktivnostjo in T-limfociti s supresorsko aktivnostjo zmanjša.

Vsebina celic B se ne spremeni bistveno. Te spremembe stopnje imunološkega odziva so močno odvisne od resnosti bolezni. Posebno pomembno zmanjšanje v celicah T opazili pri hudih oblikah bolezni, in obratno, vsebnost aktivne T-T-mnogorepeptornyh, termostabilnimi in autorozetkoobrazuyuschih celic je večji, težji patološko proces v jetrih. Sorazmerno povečanju resnosti bolezni se poveča specifična preobčutljivost na jetrni lipoprotein, povečuje se aktivnost naravnih morilcev in celične citotoksičnosti, odvisne od protiteles.

Označene premiki imunski odziv odraža ustrezen imunski odziv pri bolnikih s hepatitisom A, katerega cilj je odprava okuženih hepatocitov in zagotoviti popolno in celovito okrevanje imunitete.

Z razvojem podaljšanega hepatitisa A kaže na večje zmanjšanje števila limfocitov T v relativno šibko sredstev funkcionalno aktivne podmnožice celic T in zmerna stopnja strig pomagalke in supresor T limfocitov v prevladi prva, ki v končni fazi vodi do povečane sinteze proizvodnje IgM, in povečajo tudi preobčutljivost T celic na LP4. Ta vrsta imunološkega odziva določa zakasneli cikel nalezljivega procesa. V teh primerih je mogoče domnevati, da je hepatitisa antigeni virus, ki se nahajajo na površini hepatocitov, ki povzročajo šibko aktivacijo induktorji imunskega odziva T celic in kot šibko inhibicije supresorskih T-celic. Ta interakcija ustvarja pogoje imunskih celic, specifičnih za trajno immunogenesis konec (s počasnim cikla), ki so dovolj odporno zaščitno imunost.

V skladu z naravo celičnega imunološkega odziva se pojavljajo spremembe v mehanizmih imunokompleksne tvorbe.

Študije so pokazale, da je pri vseh bolnikih z virusom hepatitisa A na višini kliničnih manifestacij koncentracije v krvi imunskih kompleksov znatno poveča in poveča njihovo komplementsvyazyvayushaya aktivnost. Pomembno je omeniti, da se v tem času bolezni v krvi krožijo večinoma tudi velika kompleksov, katerega sestava prevladujejo imunoglobulina M. Take imunskih kompleksov je znano, da se veže dopolnitev enostavno, hitro izloči iz telesnih celicah mononuklearni fagocitni sistem. Ko gladka hepatitis tokom dinamika Serum CEC strogo povezana z naravo patološkega procesa v jetrih, medtem ko je pri bolnikih z dolgotrajno bolezen visoke stopnje imunskih kompleksov je predhodnik neugodnih rezultatih. Istočasno kot del CEC dramatično povečuje delež srednjih in majhnih imunskih kompleksov, ima šibko dopolnilo Določanje aktivnosti, in, poleg tega pa vključuje povečanje deleža imunoglobulina G, zaradi česar jih je težko odpravi celic makrofagov sistema, zato bi lahko bil odločilni razlog za dolgotrajne potek hepatitisa A.

Tako so dejanske materiali kažejo, hepatitis A, kot tudi s hepatitisom B imunska bolezen. Vendar je podobnost teh bolezni in le zunanji gledati predvsem na naravo imunološkega odziva. Imunološke pride do sprememb antigenov hepatitisa A na membrano hepatocitov, izražena z virusnimi antigeni, ki odraža učinek nekrozogenny patogenov v. Poleg tega, čeprav proti hepatitisu A in nastane posebno preobčutljivost imunske celice na lipoproteine hepatocitov, vendar še vedno izražajo imunski Citolizo hepatocitov pride zaradi hepatitisa A virus ni integriran v genom celice. V zvezi s tem, da reakcijo imunskega citolizo ne podaljša pravočasno in predstavljata all-le vrednosti za imunski odziv, ki prispeva k hitri odpravi okuženih hepatocitov in odpravo virusa, z ustreznimi mehanizmi, ki do neke mere spodbuja tudi immunokompleksoobrazovaniya zagotoviti hitro vezavo antigenov pretežno razreda IgM, z oblikovanjem velikih kompleksov, enostavno odpraviti makrofagov sistem kombinacija vseh teh mehanizmov določa samolimitiruyushiys Postopek brez tveganja fulminantnega ali kroničnega hepatitisa.

Vloga biokemijskih premikov

Po figurativnem izražanju hepatologov je patogeneza viralnega hepatitisa patogeneza metabolnih motenj. Čeprav s sodobnega vidika takšne opredelitve ne moremo v celoti upoštevati kot točne, imajo metabolne motnje pomembno vlogo pri patogenezi bolezni.

V hepatitisa A zdrobljene izmenjava vse vrste (proteinov, maščob, ogljikovih hidratov, pigment in drugi.). Biokemijsko osnovo za te postopke so sproščanje intracelularni encimi, prehod iz hepatocitov v krvi Sprva celice pusti encimov citoplazemsko lokalizacije (ALT, ACT, F-1, FA sorbitdegidrogeneza et al.), Ki mu sledi mitohondrijske (glutamata, urokaninaza, malat dehidrogenaze, itd). In lizosomski lokalizacija (katepsinov D, C, leytsinaminoneptidaza et al.). Izguba hepatocitov encimi velike katalizatorji za metabolnih pretvorb povzroča okvaro oksidativno fosforilioovaniya, ter posledično zmanjšanje sinteze energijskega donorja (ATP, NADH, itd), ki je osnova prohressiruyushego motenj metabolizma. Zmanjšane sinteze albumin, koagulacijske faktorje, vitamini, elementi v sledovih porušijo izmenjava, hormoni, ogljikovih hidratov, maščob in drugi. Zato so motnje metabolizma pri virusni hepatitis vedno pojavi spet po velikem številu izgubljenih jetrno-celičnih encimov.

Shematično lahko, kaj se dogaja na ravni hepatocitov zastopana kot medsebojno pogojenega kaskadi metaboličnih motenj, ki sodelujejo v treh fazah: encimskih motenj funkcionalne spremembe, nekrozo in lizo hepatocitov s svojo avtolitičnega razkrojem. Ključno vlogo v avtolitičnega razkrajanje okuženih hepatocitov igrajo proteolitičnih encimov, sproščenih iz subceličnih organel - Lizosomi. S svojo dejavnost razpada strukture proteinov s sproščanjem velikega števila amino kislin, ki igrajo pomembno vlogo pri pojavu simptomov zastrupitve.

V mehanizmu razvoja patološkega procesa pomembno vlogo igrajo kršitve pigmentnega metabolizma. Znano je, da je jetra najpomembnejši organ, ki preoblikuje bilirubin, zaradi česar pigment izgubi svoje strupene lastnosti in se izloča iz telesa. V fizioloških pogojih se bilirubin v retikuloendotelni mreži tvori iz hemoglobina, ki se sprosti med hemolizo rdečih krvnih celic.

Pri virusnem hepatitisu motnje pigmentacije potekajo predvsem na ravni izločanja vezanega bilirubina s hepatocitom. Istočasno pa funkcije zajemanja in konjugacije prostega bilirubina v prvih stopnjah bolezni praktično ne trpijo. Glavni razlog za kršitev izločanja bilirubina je poraz porazdelitve encimskih sistemov in zmanjšanje energetskega potenciala hepatocitov. Vezani bilirubin, ki je nastal med presnovnimi transformacijami, na koncu ne vstopi v žolčev kapilare, temveč neposredno v krv (parachiolia). Drugi mehanizmi, kot je mehanska ovira zaradi tvorbe žolčnika ali stiskanja žolčnih kanalov pri hepatitisu A, nimajo pomembnega pomena. Edina izjema so holestatične oblike bolezni, pri katerih lahko mehanski dejavniki pridobijo pomembnost pri patogenezi dolgotrajne zlatenice.

Patomorfologija hepatitisa A

Morfologija hepatitisa A je bila raziskana na podlagi podatkov o intravitalnih biopsijah jetrnih jeter. Spremembe opažamo v vseh sestavinah tkiva jeter - parenhimma, strom vezivnega tkiva, retikuloendotelija, žolčnih kanalov. Stopnja organa se lahko razlikujejo od manjših anoksijskih in odmrlih sprememb posameznih epitelijskega tkiva lobule jeter z milejšimi oblikami do hujše osrednja nekroze jeter parenhima z zmernimi in hudimi oblikami. Razširjena nekroza jetrnega parenhimma in poleg tega velika heksadiazemska nekroza pri hepatitisu A se ne zgodi.

Z naravo morfoloških sprememb je mogoče razlikovati med akutnimi in dolgotrajnimi oblikami bolezni.

V akutni ciklični obliki v jetri so odkrite razpršene lezije hepatocitov, endotelnih in mezenhimalnih elementov. Praznuje raznolikost mikroskopskih sprememb zaradi diskompleksatsii strukturi žarek in drugačno naravo porazu hepatocitov in njihov velik polimorfizma: tam se izgovarja regeneracija swept skupaj s skupnimi degenerativnimi spremembami. Značilna razpršenih klina nekrotskih hepatocitov in prisotnosti določenih jetrnih celic homogeniziramo s kisloljubnim citoplazme s pycnotic jedru (eozinofilnega telesa). Debelost jetrnih celic ni opažena. Izgubi glikogen samo nekrotične celice.

Spremembe mezenhimske elementi notranjosti lobules so izražene v širjenju zvezdnati retikuloendoteliotsitov (Kupfferjeve celice) z njihove pretvorbe v makrofage najdemo v lumnu kapilar. Citoplazma teh celic je bazofilna, vsebuje žolčni pigment in lipofuscin. Na mestu nekrotičnih hepatocitov, razpršenih vzdolž lobanje, so opazili majhne limfohistocitne akumulacije. Kapilari v središču lobanj so povečani. Stroma brez vidnih sprememb. Pri proliferaciji limfogistocitnih elementov z dodatkom plazemskih celic v portalskem traktu opazimo eozinofile in nevtrofile.

Morfološke spremembe jeter so ciklične. Do konca prvega - na začetku drugega tedna bolezni v portalih in okoli žil v jetrnih venah na ozadju edema struktur vezivnega tkiva že obstaja ohlapna, bogata infiltracija. Na višini bolezni (2-3 tedne bolezni) se intenzivnost alterno-degenerativnih procesov poveča do videza žariščne nekroze s hkratnim povečanjem proliferativne reakcije.

Struktura jetrnega parenhima v tem obdobju je maksimalno motena zaradi diskompleksacije in izrazitih distrofičnih sprememb v jetrnih celicah. V hujših primerih prevladujejo polja "razsvetljenih" (balonskih) celic in številne mumificirane celice (Kaunsilmenovo telo). Majhna žariščna ali celo žariščna nekroza, razpršena po celotnem lobu, je mogoče zaznati,

V hepatitisa A, za razliko od HBV, vnetnih in degenerativnih sprememb in proliferacije lokalizirano obodno mešičke, razprostira proti sredini, v parenhima v tanko mrežico in tirov. V perifernih območjih lobulov so možne večnucleirane celice s sklicevanjem na simpastično podobne strukture: tipično povečanje števila plazemskih celic

Žolčne kapilare se lahko pojavijo z žolčnimi trombi, morebitni sledovi grobo in collagenization mrežastim okvirja, vendar še vedno na obodu lobules lahko shranite z majhno nekrozo večjedrnih obnavljanju celic in širjenje lažnih žolčnih vodov, ki jih je treba šteti za manifestacijo regeneracije jeter parenhima.

V 4. Tednu izginejo nekrotično-distrofične spremembe v parenhimu, se občutno zmanjša mezenhimalna infiltracija. "Razsvetljenje" citoplazme popolnoma izgine (balonska distrofija).

V nekdanjih žariščih nekroze obstajajo območja razžvepljenja - "napake" parenhima. Prevladujejo pojavi regeneracije in obnove.

Večina morphologists do konca 5-6 tednih bolezni vložene izginejo vse vnetje in patološkega procesa v jetrih s hepatitisom A v večini primerov v celoti zaključenih do konca leta 2-3 th mesec. Obstaja obnovitev strukture in funkcije jeter.

Stopnja uničujočih sprememb v jetrnem parenhimu ustreza resnosti kliničnih manifestacij bolezni.

Od ekstrahepatičnih sprememb pri hepatitisu A se pojavi povečanje portalskih bezgavk in vranice s retikularno hiperplazijo strome in mieloze celuloze vranice. Obstajajo tudi reaktivne spremembe iz retikuloendotelskega sistema trebušne slinavke, ledvic in drugih organov. Spremembe so opisane s strani centralnega živčnega sistema.

Bolniki z milejšimi oblikami hepatitisa A, ki so umrle iz naključnih vzrokov niso bili najdeni pri osrednjega obtočnega motenj živčnega sistema, spremembe v endotelijskih celicah, serozni in serološko produktivno meningitisa, degenerativne spremembe v živčnih celicah.

Po mnenju patologov se lezija s CNS pojavi pri vseh virusnih hepatitisih. V tem primeru primarni učinek virusa na osrednji živčni sistem izraža predvsem vaskularni endotelij (venules). V živčnih celicah se pojavljajo patološke spremembe različnih resnosti, do nekrobioze posameznih celic.

Mnenje je izraženo, da so spremembe s strani osrednjega živčnega sistema pri virusnem hepatitisu analogne s hepatocerebralnim sindromom pri hepatolentikularni degeneraciji.