Trombotična mikroangiopatija: vzroki in patogeneza

Vzroki za trombotično mikroangiopatijo so raznoliki. Dodeli nalezljivih oblike sindroma hemolitična-uremičnega in ni povezana z okužbo, sporadično. Večina primerov infekcioznega sindroma hemolitično-uremični (90% pri otrocih in 50% pri odraslih) je črevesna Prodromou - tipično povezan z diarejo ali sindroma postdiareyny hemolitična uremičnega. Najpogostejši povzročitelj v tej obliki sindroma hemolitične-uremični je E. coli, ki proizvaja sojev (znan kot še in shigi podobnega toksina za svoje strukturne in funkcionalne podobnosti na toksin Shigella dysenteriae tipkanjem povzroči tudi hemolitični uremični sindrom). Skoraj 90% bolnikov z drisko + sindromom uremičnega hemolitične v gospodarsko razvitih državah izoliramo E. Coli, serotip 0157: H, pa je znano, še najmanj 10 serotipov patogena povezano z razvojem trombotične mikroangiopatije. V državah v razvoju, skupaj z E. Coli patogena je pogosto Shigella dysenteriae I tipa.

Post-diarealni hemolitično-uremični sindrom je najpogostejši vzrok akutne odpovedi ledvic pri otrocih. Incidenca sindroma driske + hemolitično-uremičnega je povprečje 1,5-2,1 primerov na 100 000 otrok na leto z najvišjo frekvenco pri otrocih, mlajših od 5 let (6/100 000 na leto). Pri odraslih, starih od 20 do 49 let, se je incidenca zmanjšala na 1 / 100.000 in dosegla najmanj 0,5 / 100.000 pri osebah nad 50 let. Postdiarhalni hemolitično-uremični sindrom je razširjen po vsem svetu, včasih njeni izbruhi so epidemija, ki se najpogosteje registrirajo v otroških ustanovah in domovih za ostarele. Obolevnost je značilna sezonska nihanja, njen vrh pa v poletnih mesecih. Naravni rezervoar patogenov diareje + hemolitično-uremični sindrom je živina. Bakterijska kontaminacija živil, predvsem mesa in mleka, kot tudi voda lahko povzroči hemoragične razjede, ki se zaplete hemolitični uremični sindrom pri 10,5% primerov. Najpogostejši primeri so otroci, stari od 9 mesecev do 4 let, z enako verjetnostjo fantje in deklice.

10% sindroma hemolitično-uremični pri otrocih in več kot 50% pri odraslih pojavi brez drisko prodromalnem stadiju (tako imenovani netipično, ki ni povezan z diarejo, D-HUS). Čeprav je lahko nalezljiva narava (razvijalno po opravljenem virusnih infekcij, infekcij, ki jih povzročajo Pneumococ-cus, ki proizvajajo nevraminidazo, AIDS), običajno to obliko sindroma hemolitično-uremični ni povezana z okužbo v nekaterih primerih. Večina primerov D-HUS je idiopatična, nekatera so dedna.

Trombotična trombocitopenična purpura je veliko redkejše sindrom hemolitični-uremični (0,1-0,37 na 100 000), predvsem pri odraslih ženskah. Najvišja incidenca pade na 3-4. Desetletje življenja. Trombotična trombocitopenična purpura lahko razvije de novo, brez kakršnihkoli predhodnih dejavnikov (klasične ali idiopatična trombotična trombocitopenična purpura), vendar je družinsko obliko bolezni. Pri večini bolnikov s to obliko se bolezen kronično ponavlja, s pogostimi poslabšanji.

Skupaj s sindromom hemolitično-uremični in trombotična trombocitopenična purpura oddajajo sekundarne oblike trombotične mikroangiopatije. Težava, podobno v morfologiji in kliničnih znakov s HUS / TTP, se lahko razvije pri ženskah med nosečnostjo in po porodu, maligno hipertenzijo in sistemskih bolezni - sistemski lupus eritematozus in sistemske skleroze, AIDS. Ob koncu XX stoletja, njen videz tudi povezala s antifosfolipidni sindrom. Razvoj lahko trombotične mikroangiopatije pri bolnikih z malignimi tumorji (v 50% primerov pri čemer razkrivajo metastatskim adenokarcinomom želodca, vsaj - raka kolona, raka dojke, pljučnega raka malih celic), pri prejemnikih presaditev kostnega mozga, srce, jetra in ledvice. V zadnjem času, bolj in bolj pogosto opisujejo trombozo mikroangiopatije pri uporabi zdravil, seznam se stalno širi. Najpogosteje razvoj HUS / TTP povzroči peroralnih kontraceptivov, proti raku drog (mitomicin, bleomicin, cisplatina), kalcinevrinski inhibitorji (ciklosporin, takrolimus), tiklopidin, klopidogrel, interferon alfa, kinin.

Patogeneza trombotične mikroangiopatije

Trombotična mikroangiopatija je pogoj, ki je skupen številnim boleznim z različnimi patogenetskimi mehanizmi. Vendar pa ne glede na to, v razvoju trombotične mikroangiopatije primarni ali sekundarni, je osrednjega pomena za patogenezi žilne endotelijske poškodbe v ciljnih organih, predvsem v ledvicah. Ko so ta sprožilec mehanizmi za aktivacijo endotelijskih celic različni: bakterijski ekso- in endotoksini v tipičnih oblik sindroma hemolitično-uremični, izpostavljenost protiteles ali imunskih kompleksov v sistemskih bolezni, zdravil.

Najbolj dobro proučevana patogeneza sindroma postdiploičnega hemolitsko-uremičnega sindroma. V tej obliki bolezni, povzročitelj ki v večini primerov je sev E. Coli serotipa 0157: H7, poškodbe microvessel endotelijske v ledvicah inducira sojev. Verotoksin sestavljajo podenote A, ki ima citotoksično učinek, in na 5 podenote B, ki se vežejo na specifične glikolipid receptorje celične membrane, ki omogoča prodiranje v celico A. Po podenoti podenota internaliziranje inhibira sintezo proteinov, kar vodi v celično smrt. Receptorji za verotoksina določi mikrovaskularnih endotelnih membrane, vključno glomerulne kapilar, predvsem v otroštvu. S starostjo se število zmanjšuje, kar pojasnjuje primarno incidenco hemolitično-uremičnega sindroma pri otrocih. Ob zaužitju z okuženo hrano ali vodo verotoksinprodutsiruyuschie sevi E. Coli vežejo na specifične receptorje na sluznici debelega črevesa, dobimo ekso- in endotoksini, množijo in povzročajo poškodbe in smrt celice, kar vodi do razvoja kolitis, pogosto hemoragične. Kako v sistemski krvni obtok, sojev, ki povzročajo poškodbe organov, ki se kaže v večini primerov kliničnih simptomov sindroma hemolitično-uremični, vsaj - trombotična trombocitopenična purpura.

Bakterijski lipopolisaharid (endotoksin) pa lahko delujejo sinergistično z verotoksina poslabšuje poškodbe endotelijske celice z indukcijo lokalne sintezo vnetnih citokinov - tumorske nekroze faktor (TNF-a) interleykina1r (IL-ip). Po drugi strani pa je povečanje produkcije TNF-alfa izboljša poškodbe endotelija in stimulira aktivacijo nevtrofilcev v poškodovanem odseku posode, ki mu sledi sproščanje strupenih mediatorjev na žilne stene. Sinergijski učinek verotoksina in bakterijskih endotoksinov proti ledvic lokalno sintezo dobiček TNF, kot je prikazano v eksperimentu, delno pojasnjuje resnosti ledvične bolezni pri tipični sindrom hemolitično-uremični.

Ključni element patogeneze trombotične trombocitopenične purpure sedaj bolj učinkovito kot konvencionalni upoštevati prisotnost v krvi super multimeri von Willebrandovega faktorja (f. V.), ki je velik sproščanje iz endotelijskih celic in trombotične mikroangiopatije se šteje kot pomemben mehanizem za povečano agregacijo trombocitov, kot te zelo velike multimeri vežejo receptorje na membrani trombocitov, kar vodi do hitrega trombusa mikrovaskulaturi. Posebej veliki multimeri f. B. Določena v obtoku bolnikov s trombozo trombocitopenična purpura in izgine, ko je okrevanje verjetno posledica dejstva, da je njihova prevelika količina med akutno boleznijo presega zmogljivost proteolize. Obstojnost mega multimere f. B. Na trombotična trombocitopenična purpura povezana s pomanjkanjem proteaz jih odcepitve. Družinske primerih ta bolezen je dedna okvara in trajna, pridobljene trombotična trombocitopenična oblik purpuro - prehodna zaradi prisotnosti inhibitornih protiteles.

Posledica endotelnih lezije, ne glede na vzrok, da je izguba naravnega thromboresistance, ki podpira različne biološko aktivne snovi, proizvedene nedotaknjenega endotelijskih celicah (trombomodulina, tkivni aktivator plazminogena, prostaciklina dušikovega oksida). Njihovo delovanje preprečuje agregacijo trombocitov in nastanek strdkov fibrina. Aktivirana endotelija, v nasprotju s tem, daje nevrotransmiterje, ki so označeni prokoagulantno učinek in proagregantnym: von Willebrandovega faktorja, inhibitor aktivator plazminogena, tkivnega faktorja. V odgovor na poškodbo žilnega endotelija pri trombotične mikroangiopatije, poleg prekomerne osvoboditev f. B. Pojavi redukcijski produkt dušikovega oksida in prostaciklina, je močan antitrombocitno, ki prav tako prispeva k tromba formaciji. Dodatno ojačanje delovanja trombocitov v patogenezo trombotične mikroangiopatije pomembno povezavo ima kršitev plazemsko koagulacijo in fibrinolizo. To ima za posledico povečanje izražanja na površini faktorja endotelnih celic tkiva, čemur sledi lokalno aktivacijo koagulacije pojavi na mestih endotelijske poškodbe poudarjenega postavitev in nalaganje fibrina. Procesi fibrina omogoča tudi znižano zaviralec proizvodnje tkivnega faktorja - endogeno antikoagulantno protein, ki pripada družini serinskih proteaz. Poleg tega je trombotične mikroangiopatije označena z lokalno inhibicijo fibrinolize na območjih mikrovaskularno poškodb zaradi ojačanja proizvode inhibitorja aktivatorja plazminogena. Tako vaskularni endotelni lezija z trombotične mikroangiopatije vodi do izrazitega neravnotežje med proti- pro-koagulanta mehanizmov s pogostnosti le-teh, da je okrepljena konča trombov mikrovaskulaturi različnih organov, predvsem pa ledvic in centralnega živčnega sistema.

Patogeneza D-HUS je manj razumljiva. Večina primerov je povezana z izpostavljenostjo drogam ali drugim dejavnikom, ki povzročajo endotelijske poškodbe ali povečane mikrovaskularne tromboze. V družinskih oblikah bolezni je v krvni plazmi odkrita nizka raven komplementarne komponente C3, kar je posledica pomanjkanja H-proteinskega faktorja, ki regulira alternativni način aktivacije komplementa. Vzrok za to napako so številne mutacije v genu faktorja H. Zaradi izgube regulatornega učinka faktorja H pride do stalne aktivacije komplementa, kar povzroči poškodbe endotelija in mikro-trombogeneze.

Glavni simptomi HUS / TTP: trombocitopenija, hemolitična anemija, odpoved ledvic - je neposredno povezana z vnutriso-sudistym tromboze. Trombocitopenija je posledica aktivacije in nato s porabo trombocitov v žilnega endotelija poškodovanih odsekov, hemolitična anemija - eritrocit poškodbe, kadar so v stiku z trombov polnjenje mikrovaskulaturi. Slabo delovanje ledvic je povezano z njihovo ishemično lezijo, zaradi zmanjšanja perfuzije zaradi trombotične okluzije intrarenalnih posod.

Patomorfologija trombotične mikroangiopatije

Ne glede na vzroke in osnovne patogenetske mehanizme je morfološki vzorec za vse oblike trombotične mikroangiopatije enak. Vascular ledvic patologija značilnost trombotične mikroangiopatije, označen s tem, poškodbe endotelija in vaskularna tromboza majhnih kalibra arteriol primarna lezij in glomerularne ishemijo. Glavne morfološke značilnosti so trombotične mikroangiopatije otekanje endotelnih celic z njihovo ločitve od bazalne membrane, ki se širi subendotelialnega videl žogo iz kopičenja novonastale membranskega podobnega materiala. Trombotična mikroangiopatija je posebna vrsta vaskularnih lezij, kjer sta trombozo in nekroze ledvičnih arterij in arteriol ne spremljajo celične infiltracije žilne stene.

Histološka slika hemolitično-uremičnega sindroma je odvisna od njegove oblike in starosti bolnikov. Obstajata 2 glavna tipa patologije, ki se lahko prečkajo. D + HUS pri otrocih, mlajših od 2 let, je značilna predvsem zaradi glomerularnih lezij. V zgodnji fazi bolezni trombi prevladujejo v glomerularnih kapilarah brez ali z minimalnimi poškodbami arteriolov. Po nekaj mesecih, v večini glomerulih, spremembe praktično izginejo, vendar so nekateri glomeruli sklerozirani. V najbolj klinično hudih primerih je opazna osrednja kortikalna nekroza. Difuzna kortikalna nekroza, ki jo je leta 1955 opisal S. Gasser, je zdaj izjemno redka.

Pri starejših otrocih, odraslih in atipična sindrom hemolitično-uremični razvija predvsem tip arteriolar poškodbe najpogostejši mestu mikroangiopatična procesa v dovodnih arteriol. Pri akutnih poškodb označena arteriole otekanje in miointimalnyh proliferacija celic, kar vodi do zoženja ali uničenje lumen. Možni Segmentna žilne stene nekroze ali tromboza arteriole s odlaganja fibrina v škodo področju. Kronična postopek označen s akumulacijo v žilni steni kolagenskih vlaken in raztezanje miointimalnyh celic hiperplazijo pridobivanje originalno koncentrično razporeditev, ki spominja "čebulo lupine", ki povzroči fibrozne okluzijo svetlino plovila. Te spremembe vodijo na sekundarno glomerulne ishemije razpadu glomerulnimi kapilarnih zank izražajo vpotezne, odebelitev in gubanje kapilarnih sten. S popolno obliteracijo arteriolarnega lumena se razvije glomerularna nekroza. Huda ishemična poškodba glomerul lahko privede do žariščne nekroze kortike. Morfološke znaki glomerularne ishemije, običajno v kombinaciji pri bolnikih s sindromom atipičnega hemolitičnega uremičnega s trombozo glomerulnih kapilar. V arteriolarni vrsti spremembe se razvijejo tudi v arterijskih in interlobarskih arterijah.

Za trombotično trombocitopenično purpuro je značilen poraz mikrocirkulacijske postelje ne samo ledvic, ampak tudi možganov, srca, trebušne slinavke, nadledvičnih žlez. Morfološke spremembe ledvic s trombotično trombocitopenično purpuro so podobne tistim pri arteriolarni vrsti lezij v hemolitično-uremičnem sindromu.

V vseh oblikah trombotične mikroangiopatije, glomerulne lezija je osrednja v naravi, zato običajno prizadene le določene segmente glomerulov. Pomembne značilnosti trombotične mikroangiopatije so turboventilacijski zgoščevanje in bazalne membrane, ki lahko simulirajo slikarstva mezangiokapilarno glomerulonefritis. Mezangiolizis in anevrizmične dilatacija kapilar in arteriol v glomerulov navedeno v ledvičnih biopsije iz majhnega števila bolnikov z trombotične mikroangiopatije. Imunohistokemično pregled za vse vrste trombotične mikroangiopatije opredeljuje odlaganje fibrina v kapilarah in arteriol glomerulov, s trombotična trombocitopenična purpura IgG depozitov se lahko zazna, če sindrom hemolitično-uremični - IgM in C3 vzdolž kapilarne stene. Po opravljenem akutne oblike trombotične mikroangiopatije lahko razvije goriščno segmentih glomerulosklerozi, ki se običajno ugotovi pri bolnikih z dolgo obstojne hipertenzijo.

Klasifikacija trombotičnih mikroangiopatij

I. Primarne oblike:

• Hemolitično-uremični sindrom
  • Tipično
  • Atipični
  • Dedno
• Trombotična trombocitopenična purpura
  • Sharp
  • Kronični ponavljajoči se
  • Dedno

II. Sekundarne oblike, povezane z: nosečnostjo in porodom (preeklampsija-eklampsija, HELLP-sindrom)

• maligna hipertenzija
• sistemske bolezni (sistemski lupus eritematozus, sistemska skleroderma)
• antifosfolipidni sindrom
• malignih tumorjev
• presaditev organov in tkiv
• Okužba s HIV
• zdravljenje z zdravili
• druge bolezni in stanja (pankreatitis, glomerulonefritis,
• aortokoronarni bypass, umetni srčni ventili)

[1], [2], [3], [4]