Amiloidoza in poškodbe ledvic: vzroki in patogeneza

Osnova tkivnih depozitov amiloida je amiloidna fibrilacija - posebne proteinske strukture s premerom 5-10 nm in dolžino do 800 nm, sestavljene iz dveh ali več vzporednih filamentov. Za beljakovinske podenote amiloidnih fibrilov je značilna posebna prostorska usmerjenost molekule - navzkrižna P-kratna konformacija. Določa inherentne amiloidne tinktorične in optične lastnosti. Najbolj specifična od teh je lastnost dvojnega refrakcije žarka z mikroskopijo obarvanih cono rdečih pripravkov v polarizirani svetlobi, ki dajejo jabolčno-zeleni sij. Določitev te lastnosti je osnova za diagnozo amiloidoze.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Patogeneza amiloidoze

Kljub razliki v vrstah amiloida mehanizmov nastajanja beljakovin amiloidoze so podobni. Glavni pogoj za razvoj bolezni - prisotnost specifičnih, pogosto velike količine amiloidogene predhodnika. Videz ali pomnoževanja amiloidogena lahko posledica molekularne heterogenosti predhodnikov beljakovin (varianta transtiretina, substitucije lahke verige amino kisline, različne izotipov SPS proteinov) in posledično kroženje proteina variante z izboljšano splošno hidrofobnosti molekule in lomljenega razmerju površinskih molekularnih pristojbin, ki vodi do nestabilnost proteinske molekule in spodbuja njegovo agregacijo v amiloidnih vlaken. Ti mehanizmi so zlasti jasno zasledimo na primer proteine, katerih funkcija leži spremembe potrebujejo fiziološki konformacijo. Tako skoraj vsi apolipoproteinov, je sekundarna struktura tvorjena v procesu translokacijo holesterola skozi žilno steno, da se vključijo v patogenezi raznih oblik amiloidoze.

V zadnjem koraku amiloidogenezo interakcije amiloidnega proteina zgodi s krvne plazemske proteine in glikozaminoglikanov tkiv. V tem primeru serumskega amiloida vloge vključujejo amiloida komponento P, heparan sulfati in dermatan vrinjeno glikokaliks. Nadaljnje strukturne lastnosti imeti tudi vrednosti in fizikalno-kemijske lastnosti zunajceličnega matriksa, ki je sestavljen amiloidnih fibrilov (npr lahko nizek pH prispeva k ledvično agregacije intersticiju negativno nabite proteinov). V praksi dobro znane eksperimentalni amiloidoze sposobnost amiloidno mase suspenzije pridobljene iz živalskih tkiv prizadeti amiloid, če je uporabljen izzvati svoje zdrave živali (amiloiduskoryayuschaya snovi). Sposobnost amiloida pri prenosu je znana tudi v klinični praksi - pri bolnikih s Atr-amiloidozo: kljub prekinitve krvnega obtoka nenormalnega transtiretina po transplantaciji zdravega jeter, nadaljuje rast mase amiloidnih depozitov v srcu zaradi zajemanje normalne, nespremenjenim transtiretina. Posebna oblika nalezljive amiloidoze je poškodba možganov pri prionskih boleznih. Veliko oblik amiloidoze v skupno to, da se pojavljajo v starejših in starosti (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, Abeta); To kaže na prisotnost mehanizmov starostno strukturo Razvoj številnih proteinov v amiloidogene navzgor in amiloidoza se lahko šteje za enega od modelov staranja.

Značilnosti glavnih vrst amiloidoze

S P-kratno konfiguracijo fibrila je stabilnost amiloida povezana s proteolitskimi encimi v medceličnem matriksu, kar povzroča znatno kopičenje s postopnim uničenjem prizadetega organa in izgubo njegove funkcije. Kljub heterogenosti amiloidnih vlaken (glikoproteini), med amiloidogena dejavnikov vodilno vlogo umakne konformacijske labilnost amiloidni prekurzorski beljakovin, specifičnih za vsako vrsto amiloidoze, pri kateri vsebnost fibrila doseže 80%.

Med drugimi proteini amiloida je še posebej pomembna tako imenovana amiloidna P-komponenta, derivat proteina akutne faze, ki jo sintetizira jetra, strukturno podobna C-reaktivnemu proteinu. Sposobnost zaviranja celične adhezije pojasnjuje vključenost proteina amiloida P pri omejevanju vnetnega odziva in blokiranju avtoimunosti. V amiloidnem sestavku P-komponenta ščiti fibrile od encimskega uničenja z makrofagi amiloidne makrofage. Odvisno od glavnega proteina, ki je del amiloidnih fibril, se razlikuje več vrst amiloidoze.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

AA-amiloidoze

Ta skupina vključuje reaktivne (sekundarne) amiloidoze; najpogosteje povzroča - revmatoidni artritis (30-50%), kroničnega gnojnega destruktivni bolezni (osteomielitis, bronhiektazije), vnetne bolezni črevesja (ulcerozni kolitis, Crohnova bolezen), tuberkuloza, tumorja (običajno limfom in karcinom ledvičnih celic). K AA amiloidoza tudi na kriopirinopatiyah amiloidoze (npr Muckle-Wells sindrom - familiarna periodična kuge skupaj z urtikarijo in gluhostjo) periodično bolezni.

Periodično bolezni (družinska mediteranska vročica) - bolezen z avtosomno recesivno način dedovanja izhaja iz prebivalci Sredozemlja: Judje, Armenci, vsaj Arabci, Turki, in ljudje v Grčiji, Italiji, na obali Severne Afrike. Značilna ponavljajočih napadov aseptičnega serozity (peritonitis, plevritis, sinovitis), bolečina kaže v trebuhu, prsih, spoji v kombinaciji z vročino v 20-40% primerov vodi v razvoj amiloidoze. Prevzem dedne narave občasne bolezni je temeljil na etničnem značaju lezije, družinski bolezni in nastopu bolezni iz otroštva. Genetski koncept bolezni je bil potrjen leta 1997, ko je bil na kratek krak kromosoma 16 ugotovljen gen MEFV (sredozemska zvišana telesna temperatura). Genotip MEFV, ki ga večinoma izražajo nevtrofilci, kodira sintezo proteina pirina (marenostrino). Glede na sodobne ideje je pirin glavni regulator vnetnega odziva nevtrofilcev. Obstaja več kot 20 mutacij pirinskega gena, povezanih z razvojem periodne bolezni. Te mutacije povzročijo napako sintezi beljakovin in na koncu, da krši nadzor nevtrofilcev vnetja, ohranjanje stalnega pro-vnetne potenciala.

Sporočilo dedna kronična vnetna bolezen in otežuje njeno AA amiloidoze je privedla do hipoteze o genetsko nagnjenost k amiloidoze v periodnem bolezni. Koncept je dedne narave tega amiloidoze bolezni obstaja že dolgo časa, kljub temu, da bi bil v nasprotju s sestro s sekundarno amiloidozo ultrastrukturo amiloida (AA beljakovin), ki omogoča, da pripisujejo amiloidoze v periodnem bolezni na reaktivni, razvoj zaradi ponavljajoče se aseptično vnetja. Šele odkritje gena na kromosomu 11, SPS, in opredelitev svoje mutacije dovoljeno, da bi ovrgli hipotezo o skupnem genetske narave periodičnega bolezni in amiloidoza, in prizna sekundarni značaj slednje.

Oblike AA amiloidno predhodnikov proteinske serumske SPS - beljakovina akutne faze, običajno sintetiziramo z hepatocitov nevtrofilcih in fibroblastih v sledovih. Njegova koncentracija se znatno poveča pod vplivom interlevkinov-1 in -6, TNF-a kot odziv na vnetje, rast tumorja. Povečanje vsebnosti SAA v krvi ima pomembno vlogo pri patogenezi AA-amiloidoze.

Vendar pa za razvoj amiloidoze ni dovolj samo visoka koncentracija SAA - potrebno je tudi, da ima predhodni protein amiloidogenost. Človeški genotip kodira 4 SAA proteine, od katerih le SAA1 in SAA2 pripadata proteini akutne faze. Razvoj amiloidoze pri ljudeh je povezan z odlaganjem SAA1; Obstaja 5 izotipov SAA1, od katerih sta 1a / a in 18 izotipov pripisana najvišji amiloidogenici. Končni korak amiloidogenezo - fibrila tvorbo amiloidnega prekurzorskega proteina, ki v nepopolni razkrajanja proteaze, povezane s površinsko membrano monocitov-makrofagov. Kasnejša agregacija proteina AA v amiloidne fibrile se pojavi tudi na površini makrofagov z aktivirnim učinkom membranskih encimov. Stabilizacija amiloida vlaken in močno zmanjšanje topnosti makromolekulske kompleksa predvsem zaradi dodatkom P-komponente in presnovo z polisaharidov intersticiju.

Z AA-amiloidozo se amiloid nahaja v različnih organih: ledvicah, jetrih, vranici, nadledvicah, gastrointestinalnem traktu. Klinično sliko in prognozo pa določata poškodba ledvic.

[13], [14], [15], [16],

AL-amiloidoza

Z AL-amiloidozo so primarni (idiopatska) amiloidoza in amiloidoza povezana z diseminiranim plazmocitomom, v katerem je razvija pri 7-10% bolnikov. V skladu s sodobnimi koncepti, je primarni AL-amiloidoza in mielom (oba povezana z amiloidozo, in ne v kombinaciji z njim) obravnavati v okviru diskrazijo enkratno B-limfocitni - proliferacija nenormalnih klonov plazemskih celic ali B celic v kostnem mozgu s presežno monoklonskim proizvodnjo imunoglobulinske , ki ima amiloidogenost. Prekurzorski proteinski z amiloidoza AL-monoklonsko upoštevati lahke verige imunoglobulinov, ki izhaja iz imena kratica L, kjer, kadar sta primarna lahka veriga amiloidoze AA tipa 3-krat več kot v vrsto, za razliko od multiplim mielomom, označen s tem, prevlada lahkih verig k-tipa. AL-amiloida tvorba je zelo pomembna kršitev proteolize lahkih verig, da nastane polipeptidne fragmente sposobni združevanja.

AL-amiloidoza je posplošen proces s primarno lezijo srca, ledvic, prebavil, živčevja in kože.

[17], [18], [19], [20], [21],

ATTR-amiloidoza

Za ATTR-amiloidozo spada družinska amiloidna polinevropatija, ki se podeduje v avtosomalnem prevladujočem tipu in sistemska senilna amiloidoza. Pretvornik beljakovin v tej obliki amiloidoze je transtiretin - komponenta molekule prealbumin, ki jo sintetizira jetra in izvaja funkcije transportnega proteina tiroksina.

Ugotovljeno je bilo, da je dedna ATTR-amiloidoza posledica mutacije gena, ki kodira transtiretin, kar ima za posledico spremembo aminokislinskega v TTR molekule. Obstaja več vrst dedne amiloidne nevropatije: portugalščina, švedščina, japonščina in še več. V najbolj pogosti varianti družine (portugalsko) v 30 položaju od N-konca molekule transtiretina metionin substituiran z valinom, ki povečuje prekurzorskega proteina in amiloidogena olajša njegovo polimerizacijo v amiloidnih vlaken. Znane so številne variante transtiretina, kar pojasnjuje raznolikost kliničnih oblik dedne nevropatije.

Klinično je za to bolezen značilna progresivna periferna in vegetativna nevropatija, ki je povezana s poškodbo srca, ledvic in drugih organov različnih stopenj.

Sistemska senilna amiloidoza se po 70 letih razvije kot posledica konformacijskih sprememb starosti v normalnem transtiretinu, očitno pa povečuje njegovo amiloidogenost. Ciljni organi senilne amiloidoze so srce, posode možganov in aorta.

[22], [23], [24]

Druge oblike amiloidoze

Za družinske oblike amiloidoze spadajo tudi bolj redki AGel, AFib, ALys, v katerih so mutantne oblike gelsolina, fibrinogena, lizocima oziroma amiloidogenega.

S te oblike amiloidoze opazili prevladujočo ledvic, toda za gelsolinovogo amiloidoze označen s kombinacijo z mrežo nefropatije distrofija roženice in periferne nevropatije (predvsem vpliva na možganski živec).

Trenutno je znanih več kot 20 amiloidogenih progenitornih proteinov in s tem tudi kliničnih oblik amiloidoze. Tako AP-amiloid je morfološka osnova Alzheimerjeve bolezni, AIAPP-amiloidom - diabetesa tipa 2, vendar pa je za te oblike amiloidoze je ledvična bolezen običajno nima pomembnega klinično vrednost.

AP ₂ M-amiloidoza (povezana s kronično hemodializo) je zelo pomembna pri nefrološki praksi. Prekurzorski proteinski v tej obliki amiloidoze, beta ₂ -microglobulin, običajno prisoten v krvi, urinu, spinalna in sinovialni tekočini. Pri normalni funkciji ledvic je njegova koncentracija v krvi 1-2 mg / l. Ta protein se filtrira v glomerulusu ledvic in se presnovi po reabsorpciji v proksimalnih tubusih. Pri bolnikih s kronično odpovedjo ledvic je koncentracija beta ₂ -microglobulin v krvi poveča, medsebojno povezana z vsebino kreatinin a mejnimi vrednostmi (v 20-70-krat višji od običajnega) pa sega nekaj let redno hemodializo. Ker beta- _2- mikroglobulin med postopkom ni odstranjen, obstajajo predpogoji za razvoj amiloidoze po sedmih letih zdravljenja ali več. Pri bolnikih, starejših od 60 let, se dializirana amiloidoza razvije hitreje. Poleg visoke koncentracije predhodnih beljakovin v patogenezi dializirane amiloidoze igrajo pomembno vlogo tudi drugi dejavniki. Amiloidogena beta ₂ mikroglobulin poveča od nepopolnih proteolize povezana z delovanjem citokinov (interlevkin-1 in -6, TNF-a), katerih produkti stimulirajo monocitov komponent dializata in dializno membrano. Ugotovljeno je bilo, da ima beta _2- mikroglobulin visoko aktivnost za vezavo kolagena, ki se povečuje, ko se njena koncentracija v krvi povečuje. Poleg tega kaže afinitete beta ₂ -microglobulin da hrustanca glikozaminoglikanove, ki lahko pojasni prednostni odlaganje amiloida vlaken v sklepnega tkiva. Pri tej vrsti amiloidoze opazimo poškodbe kosti in periartikularnih tkiv, redko za posode.

Klasifikacija amiloidoze

Do nedavnega je splošno sprejeta razvrstitev amiloidoze temeljila na prisotnosti bolezni, ki jo je povzročila. Ko se je pokazalo, da heterogenost zaradi različnih serumskega amiloida prekurzorskih proteinov in ima razmerje kliničnih oblik bolezni z vrsto teh proteinov je bila določena razvrstitev amiloidoze, ki temelji na katerikoli tip biokemijske prekurzorskega proteina.

Amiloidni protein	Predhodnik beljakovin	Klinična oblika amiloidoze
AA	SAA-beljakovine	Sekundarna amiloidoza pri kroničnih vnetnih boleznih, vključno s periodično boleznijo in McLean Wellsovim sindromom
AL	Lambda, do lahkih verig imunoglobulinov	Amyloidoza v plazemski celični diskraziji je idiopatična, z mielomsko boleznijo in Waldenstromom makroglobulinemijo
ATTR	Transtyretin	Družinske oblike polinevropatske, kardiopatske in druge amiloidoze, sistemske senilne amiloidoze
Abeta2M	Beta 2- mikroglobulin	Dializa amiloidoza
AGel	Gelsolin	Finska družinska amiloidna polinevropatija
Pogled artikla AApoAI	Apolipoprotein AI	Amiloidna polinevropatija (tip III, v skladu z van Allenom, 1956)
AFib	Fibrinogen	Amilojska nefropatija
Abe	Beta-protein	Alzheimerjeva bolezen, Downov sindrom, dedna krvavitev v možganih z amiloidozo (Nizozemska)
APrpscr	Prionski protein	Bolezen Creutzfeldt-Jakobove bolezni Gertsmann-Straussler-Scheinker
AANF	Atrijski natriuretični faktor	Izolirana amiloidoza atrij
AIAPP	Amilin	Izolirana amiloidoza v otočkih Langerhans s sladkorno boleznijo tipa 2, številka insulina
ACal	Procalcitonin	Z medularnim rakom ščitnice
ACys	Cistatin C	Naslednje krvavitve v možganih z amiloidozo (Islandija)

Glede na trenutni razvrstitvi vseh vrst amiloidoze je skrajšano, v kateri je prva črka A pomeni za "amiloidoza" in kasneje - skrajšano ime glavnega fibrilarnega proteina amiloid A - amiloida A, L - lahka imunoglobulini verige, od TTR - transtiretin, P2M - beta2- mikroglobulin in drugi. Iz kliničnega vidika je priporočljivo, da dodeli sistemske ali posplošene in lokalnih oblik amiloidoze. Med velike sistemske oblike obravnavanih AA, AL, ATTR in Abeta ₂ M-amiloidozo.

[25], [26], [27], [28]