Demenca pri Alzheimerjevi bolezni: zdravljenje

Trenutno je FDA odobrila uporabo blagih in zmernih Alzheimerjeva štirje inhibitorjev acetilholinesteraze - takrin, donepezil, rivastigmin in galantamina, s hudo demenco - NMDA antagonist memantin podtipa glutamatnih receptorjev.

[1], [2], [3]

Takraw

Tacrine (9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin) je bil prvi inhibitor holinesteraze, ki ga je treba odobriti za uporabo pri Alzheimerjevi bolezni. Je centralno delujoč nekonkurenčni reverzibilni inhibitor acetilholinesteraze. Čeprav je bilo zdravilo sintetizirano leta 1945, je bila njegova sposobnost zaviranja acetilholinesteraze odkrita šele leta 1953. Tacrine upočasni zvišanje simptomov pri nekaterih bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo, vendar je za doseganje terapevtskega odmerka potrebnih nekaj mesecev titracije. Uporaba takrin pri Alzheimerjevi bolezni, ki je omejena s potrebo po prejeli štirikrat na dan in pogosto spremljanje ravni zdravila in tveganje hepatotoksičnih učinkov in neželenih učinkov iz prebavil.

Farmakokinetika

Tacrine se dobro absorbira v črevesju, vendar se njegova biološka uporabnost lahko zmanjša za 30-40%, če jemljete s hrano. Koncentracija zdravila v plazmi doseže vrh 1-2 ure po zaužitju. Konstantna koncentracija se doseže 24-36 ur po začetku rednega vnosa. Obseg porazdelitve takrina znaša 300 l / kg, pol-izločanje pa traja od 2 do 3 ure. Zdravilo se presnavlja v jetrih s CYP1A2 HCYP2D6 izoencimi. Podvrženo je hidroksilaciji in konjugaciji s tvorbo 1-hidroksi-takrina. Ker ledvic izločajo le zelo majhno količino tacrina, pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic ni potrebna korekcija odmerka.

Farmakodinamika

Na podlagi farmakološkega delovanja takrina je mogoče domnevati, da je njegov terapevtski učinek povezan s povečanjem koncentracije acetilholina v možganih. Razmerje med koncentracijo tarkrina v plazmi in odmerkom, odvzetim znotraj, je nelinearno. Koncentracija takrina v plazmi pri ženskah je dvakrat večja kot pri moških, po možnosti zaradi nižje aktivnosti CYP1A2. Ker sestavine tobačnega dima povzročajo CYP1A2, imajo kadilci serumsko tkrinsko stopnjo eno tretjino nižjo od nekadilcev. Odmerek Tacrine je neodvisen od starosti.

Klinična preskušanja

Pozornost se opira na precejšnjo variabilnost metodološke pravilnosti različnih kliničnih študij, ki ocenjujejo učinkovitost takrina pri Alzheimerjevi bolezni. Torej, prve študije so dale obetavne rezultate, vendar niso bile nadzorovane. Rezultati nadaljnjih študij v osemdesetih letih so bili dvoumni, kar je bilo pojasnjeno z metodološkimi napačnimi podatki, vključno z uporabo neustreznih odmerkov ali nezadostnega trajanja zdravljenja. In šele po dveh dobro načrtovanih 12- in 30-tedenskih študijah, ki dokazujejo učinkovitost takrina, je bilo zdravilo odobreno za uporabo.

Težave, povezane z uporabo zdravila

Da bi dosegli terapevtski učinek, mora biti dnevni odmerek takrina najmanj 80 mg in praviloma več kot 120 mg. V tem primeru mora biti minimalno obdobje titracije, potrebno za doseganje odmerka 120 mg / dan, najmanj 12 tednov. Če obstajajo neželeni učinki iz prebavil ali povečana aktivnost transaminaze, se lahko obdobje titracije poveča. Zaužitje tacrine je treba prekiniti, če aktivnost jetrnih transaminaz presega zgornjo normalno vrednost za faktor 5. Vendar pa se lahko uporaba zdravila nadaljuje po normalizaciji ravni transaminaze, saj se v tem primeru lahko doseže odmerek, ki presega osnovno vrednost, v znatnem številu, če je titracija počasnejša. Med kliničnimi preskušanji ni bilo smrtnih izidov, ki jih je povzročil hepatitis. Zdravilo Tacrine je treba uporabljati previdno pri supraventrikularnih motnjah srčnega ritma in peptične ulkusne bolezni, saj zdravilo izboljša parasimpatično delovanje.

Neželeni učinki

Najpogosteje trikrin povzroča neželene učinke iz prebavil. Ti vključujejo dispepsijo, slabost, bruhanje, drisko, anoreksijo, bolečine v trebuhu. Pri jemanju zdravila je potrebno redno spremljati aktivnost transaminaz za pravočasno odkrivanje patologije jeter, vendar pogosto ostane asimptomatsko. Čeprav je bila pogostnost mnogih neželenih učinkov pri bolnikih, ki so jemali takrin, bila podobna njihovi pogostnosti v kontrolni skupini, zdravljeni s placebom, je bil izid študije veliko bolj pogost v skupini, ki je prejemala testno zdravilo.

Medsebojno delovanje z zdravili

V kombinaciji s takrinom s teofilinom ali cimetidinom se povečajo serumske koncentracije obeh zdravil, saj se presnavljajo z encimom CYP1A2. Tacrine zavira aktivnost butilholinesteraze, encima, ki zagotavlja razgradnjo sukcinilholina, kar lahko podaljša učinek mišičnih relaksantov.

[4]

Odmerjanje

Takrin se lahko predpiše šele po skrbnem telesnem pregledu in ugotavljanju delovanja jetrnih transaminaz. Zdravljenje se začne z odmerkom 10 mg 4-krat na dan, nato pa se vsakih 6 tednov poveča za 10 mg, da doseže odmerek 40 mg 4-krat na dan. Titracijo lahko omejijo neželeni učinki gastrointestinalnega trakta, zvišane koncentracije transaminaz ali drugi neželeni učinki. Dopustnost zdravila se lahko izboljša, če se jemlje s hrano, vendar se biološka uporabnost zmanjša za 30-40%. S povečanjem ravni transaminaz se še ne poveča druga doza, včasih pa je potrebno zmanjšanje odmerka. Če je vnos tarkrina prekinjen več kot 4 tedne, se zdravljenje nadaljuje z odmerkom 10 mg 4-krat na dan.

Spremljanje jeter in prerazporeditev

Če bolnik prenaša takrin sprejema, brez znatnega povečanja vrednosti jetrnih transaminaz (v ravni alanin-aminotransferaze (ALT) ne presega zgornjo mejo normalne vrednosti v več kot 2-krat), je priporočljivo, da se ugotovi, Alt 1 vsaka 2 tedna za 16 tednov, nato 1-krat na mesec 2 meseca, nato pa enkrat na tri mesece. Če raven ALT presega zgornjo mejo norme za 2-3 krat, je priporočljivo, da se ta študija izvede tedensko. Če ravni ALT nad zgornjo mejo normalnih 3-5 krat, da je treba zmanjšati odmerek takrin do 40 mg na dan in na teden spremljati delovanje encimov. Kdaj se lahko nadaljuje normalizacija ALT odmerka titracije, z dejavnostjo transaminaze je treba določiti za 1 vsaka 2 tedna. Če ravni ALT v 5-krat presegla zgornjo mejo normalne vrednosti, morate prenehati z jemanjem zdravila in še naprej spremljati za pojav morebitnih znakov strupenih hepatitisa. Z razvojem zlatenica (skupno vsebnost bilirubin torej na splošno manjša kot 3 mg / dl) ali preobčutljivi simptomi (npr mrzlica) treba zdravljenje takrin je popolnoma prekiniti brez nadaljnjega regeneracije. V študijah hepatotoksičnosti takrin učinka pri 88% bolnikov, ki lahko nadaljuje ob drog, in v 72% primerov je dosegla višjo dozo od tiste, na katero je bil ustavljen zdravilo.

Z nadaljevanjem jemanja takarina je treba določiti raven encimov v krvi tedensko. Po normalizaciji aktivnosti transaminaz se jemanje takrina podaljša v odmerku 10 mg 4-krat na dan. Po 6 tednih se lahko odmerek poveča, če ni resnih neželenih učinkov, raven transaminaz pa ne presega trikrat in zgornja meja norme. Po normalizaciji ravni transaminaz je nadaljevanje zdravljenja dovoljeno tudi v primerih, ko vrednost ALT presega zgornjo mejo norme do 10-krat. Vendar pa, če preobčutljivost za tacrine, ki se kaže v eozinofiliji ali granulomatoznem hepatitisu, ponovna uporaba zdravila ni dovoljena.

[5], [6], [7], [8]

Terapevtski učinek takrina

Zdravilo Tacrine lahko podaljša pričakovano življenjsko dobo za bolnike z Alzheimerjevo boleznijo in zmanjša potrebo po namestitvi bolnika v oskrbo. Dvoletna opazovanje 90% od 663 bolnikov, ki so sodelovali v kliničnem preskušanju 30-tedenski takrin, je pokazala, da je bil tisti, ki je 80 mg takrin na dan verjetnost smrti ali umestitev v institucionalni oskrbi manjši kot pri bolnikih , ki so jemali nižje odmerke razmerja med drogami> 2.7. Čeprav odsotnost kontrolne skupine otežuje posplošitev rezultatov, je odvisnost učinka od odmerka obetavna.

[9], [10], [11],

Donnezil

Donepezil hidroklorid (2,3-dihidro-5,6-demetoksi-2 [[1- (fenilmetil) -4-piperidin] metil] 1 H-inden-1 monohidroklorid), je postala druga acetilholinesterazo zaviralec dovoljeno v Združenih državah za uporabo z Alzheimerjevo boleznijo. Njegova prednost pred takrin je možnost enkratnega odmerka na dan, brez večjih hepatotoksičnih učinkov in da je treba redno spremljati aktivnost encimov v serumu. Poleg tega ni potrebe po podaljšanem titriranju odmerka, zdravljenje pa se lahko začne takoj s terapevtskim odmerkom. In vitro donepezil sorazmerno selektivno blokira acetilholinesterazo in manj deluje na butilholinesterazo.

Farmakokinetika

Pri dajanju biološka uporabnost donepezila doseže 100% in vnos hrane ne vpliva na to. Koncentracija zdravila v plazmi doseže vrh 3-4 ure po zaužitju s stabilnim volumnom porazdelitve 12 l / kg. Donepezil je 96% vezan na beljakovine v plazmi, večinoma na albumin (75%) in kisli a1-glikoprotein (21%). Stabilno raven plazme se doseže po 15 dneh, z možnim 4- do 7-kratnim povečanjem koncentracije donepezila. Periodo izločanja je 70 ur. Zdravilo Donepezil se v jetri presnavljajo s encimi CYP3D4 in CYP2D6 in je izpostavljeno glukuronizaciji. Posledično nastanejo dva aktivna metabolita, dva neaktivna metabolita in mnogi majhni metaboliti - vsi se izločajo z urinom. Po navedbah proizvajalca se jetrna bolezen (na primer nesprejemljiva alkoholna ciroza) jetrnega očistka zdravila zmanjšala za 20% v primerjavi z zdravimi posamezniki. Pri boleznih ledvic se očistek donepezila ne spremeni.

Farmakodinamika

Donepezil je nekonkurenčen reverzibilni inhibitor hidrolize acetilholina. Tako v bistvu poveča sinaptično koncentracijo tega nevrotransmitorja v možganih. Zdravilo Donepezil aktivneje zavira acetilholinesterazo od takrina in 1250-krat bolj učinkovito blokira acetilholinesterazo kot butilholinesterazo. Obstaja linearna korelacija med odmerkom, odvzetim znotraj (1-10 mg / dan) in koncentracijo zdravila v plazmi.

Klinična preskušanja

Učinkovitost napredovanja simptomov astme se kaže v več kliničnih raziskavah v 12-tedenski dvojno slepi s placebom kontrolirani študiji pri bolnikih z verjetnim diagnozo Alzheimerjeve donepezila v odmerku 5 mg / dan povzročil znatno izboljšanje ADAS-Cog bolezni (ocenjevalna lestvica Alzheimerjevo / kognitivno subcale - rezultat Alzheimerjeve / kognitivne podskale) v primerjavi s placebom. Pri uporabi manjših odmerkov (1 mg in 3 mg na dan) ni opazil nobenega pomembnega učinka. V drugi 12-tedensko dvojno slepo s placebom nadzorovanem preskušanju donepezila v odmerkih 5 mg in 10 mg povzročila znatno izboljšanje ADAS-Cog v primerjavi s placebom. Razlike med skupinami, ki so prejemale 5 mg in 10 mg zdravila, niso bile statistično značilne. Pri drugem pregledu po 3-tedenskem obdobju izpiranja terapevtski učinek donepezila ni bil ugotovljen. Do konca leta 12 tednov pri bolnikih, zdravljenih z donepezilom, je bilo prav tako statistično značilno (v primerjavi s placebo skupino) za izboljšanje ravni CIVIC-Plus, ki omogoča zdravnik oceniti klinični vtis zaradi pogovora z bolnikom in negovalec jih srečujejo.

Učinkovitost donepezila je bila dokazana v 30-tedenski študiji, ki je ocenila stanje pacientov na lestvici ADAS in CIVIC-Plus. V prvih 24 tednih je študija predvidevala aktivno zdravljenje in je bila uporabljena z dvojno slepim, s placebom nadzorovanim načelom, v zadnjih 6 tednih pa obdobje perila, ki je bilo organizirano v skladu s slepim, s placebom nadzorovanim načelom. Bolniki so bili naključno razporejeni v tri skupine, od katerih so v tretjem s placebom vzeli donepezil v odmerku 5 mg / dan, v drugem - 10 mg / dan (po tedenskem vnosu 5 mg / dan). Do konca 24-tednih je bila v skupini bolnikov, ki so jemali donepezil, statistično značilno (v primerjavi s placebom) izboljšanje lestvic ADAS-Cog in CIVIC-Plus. Med bolniki, ki so jemali 5 mg in 10 mg donepezila, ni bilo pomembnih razlik. Vendar pa do konca 6-tedenskega obdobja slepega izpiranja med bolniki, ki so jemali donepezil in placebo, ni bilo pomembnih razlik po ADAS-Cog. To je pokazalo, da donepezil ne vpliva na potek bolezni. Neposredne primerjalne študije tacrina in donepezila niso bile izvedene, vendar je bila najvišja stopnja izboljšanja zdravila ADAS-Cog z donepezilom nižja kot pri tarkrinu.

Težave, povezane z uporabo zdravila

Donepezil nima hepatotoksičnega učinka. Ker donepezil poveča aktivnost parasimpatičnega sistema, je treba pri predpisovanju zdravila uporabiti zdravilo bolnikom z motnjami supraventrikularnega srčnega ritma, vključno s sindromom slabosti sinusnega vozla. Zaradi parazimpatometičnega učinka donepezil lahko povzroči disfunkcijo prebavil in poveča kislost želodčnega soka. Donepezil Zdravljenje je treba pozorno spremljati bolnikih, ki jemljejo nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), in imajo zgodovino peptičnega, ker je tveganje za krvavitev iz prebavil. Pri jemanju 10 mg na dan opazimo slabost, drisko in bruhanje pogosteje kot pri jemanju 5 mg na dan.

Neželeni učinki

Najpogostejši neželeni učinki donepezila so driska, slabost, nespečnost, bruhanje, krče, utrujenost in anoreksija (preglednica 9.6). Ponavadi so enostavni in nadaljujejo z nadaljevanjem zdravljenja. Neželeni učinki so pogostejši pri ženskah in starejših bolnikih. Slabost, driska in bruhanje sta najpogostejši neželeni učinki donepezila, ki so vzrok za prenehanje zdravljenja. V eni od zgoraj omenjenih študij so bolniki, ki so jemali 10 mg na dan (prej so vzeli 5 mg / dan teden dni), bolj verjetno zavrnili zdravljenje kot bolniki, ki so jemali 5 mg na dan. V odprte faze študije, ko so odmerek po 6 tednih zvišali na 10 mg / dan, so opisani neželeni učinki opazili manj pogosto kot pri hitrejši titraciji - njihova pogostost je bila enaka kot pri bolnikih, ki so jemali 5 mg / dan.

Medsebojno delovanje z zdravili

In vitro raziskave kažejo, da velik del prejetih zdravila veže na plazemske proteine in lahko izpodrinejo drugih drog (furosemid, varfarina, digoksina) iz njihovega regija z beljakovinami. Vendar pa je ta pojav kliničnega pomena še vedno nejasen. To vprašanje je zelo pomembno, saj veliko bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo hkrati vzame več zdravil. Čeprav proizvajalec pravi, da je donepezil veže na albumin ne vplivajo furosemid, varfarin ali digoksin, še vedno ni jasno, kako ukrep dopenezila pri bolnikih z prehranske pomanjkljivosti ali kaheksije. Proizvodno podjetje tudi poroča, da je dopenezil nima pomembnega vpliva na farmakokinetične učinek varfarina, teofilin, cimetidina, digoksina, pa potrjuje te podatke položaja ni na voljo. Zaradi blokade butilholinesteraze je možno delovanje sukcinilholina. Zdravila, ki zavirajo CYP2D6 ali CYP3A4, lahko zavirajo presnovo donepezila, kar vodi v zvišanje serumskih koncentracij obeh spojin. Nasprotno pa lahko induktorji CYP2D6 ali CYP3A4 povečajo izločanje donepezila.

Odmerjanje in uporaba

Zdravilo Donepezil je na voljo v tabletah, ki vsebujejo 5 mg in 10 mg dopenezilijevega klorida. Priporočljivo je, da zdravljenje začnete z odmerkom 5 mg enkrat na dan. Da bi zmanjšali neželene učinke, ki se pojavijo v ozadju najvišje koncentracije zdravila, ga običajno predpisujemo zvečer, medtem ko je najvišja koncentracija v plazmi med spanjem. Rezultati kliničnih preskušanj ne omogočajo nedvoumno rešitve vprašanja, ali je primerno povečati odmerek donepezila s 5 na 10 mg na dan. Čeprav niso opazili statistično značilnih razlik v učinkovitosti teh dveh odmerkov, je bil opažen trend do višje učinkovitosti odmerka 10 mg / dan v primerjavi z odmerkom 5 mg / dan. Bolnik in zdravnik morata skupaj odločiti, ali je smiselno povečati odmerek zdravila na 10 mg / dan. Obdobje izločanja je 70 ur, vendar je bil ta indikator določen pri mladih in podobne študije niso opravili pri starejših. Ker farmakokinetične in farmakodinamične spremembe pri starejših bolnikih lahko privedejo do povečanja obdobja eliminacije zdravila, je pri bolnikih te starostne skupine priporočljivo uporabiti odmerek 5 mg / dan. Izkušnje kažejo, da je treba povečati odmerek s 5 mg na 10 mg na dan ne prej kot 4-6 tednov, natančno upoštevati terapevtske in možne neželene učinke.

[12], [13], [14], [15]

Galantamin

Konkurenčni reverzibilni inhibitor acetilholinesteraze, ki ne vpliva na butirilholinesterazo. Poleg tega je zaradi alosterijskega učinka sposobna povečati občutljivost nikotinskih holinergičnih receptorjev. V multicentričnih preskušanjih v ZDA in Evropi je bilo dokazano, da zdravilo v odmerkih 16 mg / dan in 24 mg / dan izboljša lestvico ADAS, ki odraža stanje govornih, pomnilnih in motoričnih funkcij. Neželene učinke so opazili pri 13% bolnikov, ki so jemali 16 mg / dan, in pri 17% bolnikov, ki so jemali 24 mg / dan. Trenutno je uporaba zdravila v Alzheimerjevi bolezni odobrena s strani FDA.

[16], [17], [18], [19]

Rivastigmin

"Pseudo-obrnljiv" inhibitor karbamata holinesteraze z selektivnim delovanjem v regiji hipokampusa in možganske skorje. V 26-tedenski, dvojno slepem, s placebom nadzorovani študiji je bilo zdravilo učinkovitejše od placeba, ki je ugodno vplivalo na spomin in druge kognitivne funkcije ter dnevne aktivnosti bolnika. Višji odmerki (6-12 mg / dan) so imeli pomembnejši učinek kot nižji odmerki (1-4 mg). Zadnja v eni od študij o učinkovitosti se ni razlikoval od placeba. Zdravljenje se običajno začne z odmerkom 1,5 mg dvakrat na dan, nato ga lahko zaporedno poveča na 3 mg 2-krat na dan, 4,5 mg 2-krat na dan, 6 mg 2-krat na dan, ob upoštevanju učinka. Interval med povečanjem odmerkov mora biti vsaj 2-4 tedne. Neželeni učinki (vključno z izgubo telesne mase) so opaženi pri približno polovici bolnikov, ki jemljejo velike odmerke zdravila, v 25% primerih pa ga je treba odpovedati.

Memantin je amantadinski derivat, nekonkurenčni antagonist NMDA receptorja z nizko afiniteto in glutamatergični prenosni modulator. V dvojno slepih, ki so s placebom kontrolirane študije so pokazale, da je bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo z zmerno do hudo demenco pri bolnikih, ki prejemajo memantin ugotovil upočasnitev napredovanja kognitivne napake, povečati motivacijo, gibalne aktivnosti, stanovanjsko neodvisnost bolnikov in zmanjšati obremenitev negovalcev za njih. Začetni odmerek memantina je 5 mg / dan, po enem tednu se po 2-3 tednih zviša na 10 mg / dan, pri nezadostnem učinku - do 20 mg / dan. V naslednjem odmerku se po potrebi lahko poveča na 30 mg / dan.

Eksperimentalni farmakološki pristopi k zdravljenju Alzheimerjeve bolezni

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Zaviralci holinesteraze

Fizostigmin je reverzibilen zaviralec holinesteraze pri kratkem delovanju, ki zahteva pogosto dajanje. Njegova uporaba je omejena na pogoste periferne holinergične učinke, kot so slabost in bruhanje. Razvita je bila dolgoročna oblika fizostigmina za oralno dajanje, katere učinkovitost je bila dokazana v kliničnih preskušanjih III. Faze, vendar se zaradi pogostih neželenih učinkov trenutno ne uporablja.

Eptastigmin je dolgoročna oblika fizostigmina (heptilfiostigmin), ki je imela pozitiven učinek pri Alzheimerjevi bolezni, čeprav je krivulja odziva na odmerek imela obrnjeno U-obliko. Zaradi pogostnih neželenih učinkov iz prebavnega trakta in poročila o primeru agranulocitoze zdravila ni priporočljiva za uporabo pri Alzheimerjevi bolezni.

Metionat je nepovraten zaviralec acetilholinesteraze, podoben kemijski strukturi strupenega plina. Metionat blokira acetilholinesterazo v veliko večji meri kot butilholinesteraza. Trenutno se uporablja za zdravljenje šistosomaz. In vivo se zdravilo pretvori v diklorvos - dolgotrajni inhibitor organske holinesteraze. Študije na laboratorijskih živalih in zgodnji klinični preskusi so prinesli obetavne rezultate, vendar zaradi strupenosti zdravila trenutno ni odobrena za uporabo pri Alzheimerjevi bolezni.

[28], [29]

Mišarinski receptorski agonisti

Do sedaj je bilo ugotovljenih pet vrst muskarinskih receptorjev (M1-M5), ki so vključeni v nadzor kognitivnih in posturalnih funkcij. Ti receptorji so konjugirani z G-proteinom in se nahajajo v možganih in avtonomnem živčnem sistemu. M1 receptorji so najpogostejši v tistih delih možganov, ki so odgovorni za spomin in učenje, in ne vplivajo na napredovanje Alzheimerjeve bolezni. M4 receptorji so posebno zanimivi, saj se njihova gostota v možganski skorji pri Alzheimerjevi bolezni povečuje. Pri sistemskem dajanju agonisti muskarinskih receptorjev ne morejo posnemati normalne impulzne stimulacije receptorjev, kar je verjetno razlog za zmanjšanje njihove občutljivosti (desenzibilizacija). Vendar pa je po nekaterih virih v procesih pozornosti in budnosti pomembna tonična stimulacija receptorjev. Klinične študije agonistov muskarinskih receptorjev so pokazale, da imajo lahko pozitiven učinek. Možno je, da so ta zdravila morda bolj koristna v pozni fazi bolezni, ko se število presinaptičnih holinergičnih nevronov znatno zmanjša ali v kombinaciji z inhibitorji holinesteraze.

Milamelin. Nespecifični delni agonisti muskarinski receptorji, izboljšanje kognitivne funkcije na laboratorijskem modelu. Zdravilo dobro prenaša zdrava in bolna Alzheimerjeva bolezen. Milamelina Čeprav je doza, potrebna za stimulacijo centralnih holinergičnih sistemov, nižji odmerki zagotavlja aktiviranje perifernih holinergičnega sistema, pri uporabi zdravil možne stranske učinke, kot so slabost, bruhanje, krči v trebuhu boleče. Trenutno poteka multicentrična študija milamelina pri Alzheimerjevi bolezni.

Xanomelin. Delni agonist receptorjev M1 in M4. Študije so pokazale na splošno zadovoljivo prenašanje zdravila, v več primerih pa je bilo zaradi neželenih učinkov gastrointestinalnega trakta in arterijske hipotenzije zdravilo treba preklicati. V preskušanju III. Faze je bil prikazan določen pozitiven učinek xanomelina na "ne-kognitivne" simptome. Raziskali smo tudi obliko transdermalnega dajanja pripravka.

Nikotin

Nikotinski holinergični receptorji igrajo pomembno vlogo tudi pri kognitivnih funkcijah. Povezovanje s presinaptičnimi receptorji nikotin omogoča sproščanje acetilholina in drugih nevrotransmiterjev, vključenih v učne in spominske procese. Na podlagi tega se lahko domneva, da so nikotinski receptorski agonisti lahko učinkoviti pri Alzheimerjevi bolezni.

S pomočjo patomorfoloških študij in funkcionalnega živčnega slikanja pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo se je število nikotinskih receptorjev zmanjšalo. Z imenovanjem bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo nikotina zmanjšajo število napadalnih napak. Pri zdravljenju nikotina je bil ugotovljen njegov neželeni učinek na afektivni status. Nikotin se lahko daje transdermalno ali intravensko. Lahko se domneva, da se bo ob napredovanju bolezni učinkovitost nikotina zmanjšala - vzporedno z zmanjšanjem števila in občutljivosti nikotinskih receptorjev.

Mehanizmi nevronske smrti. Možnosti za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni so povezane z razvojem zdravil, ki lahko vplivajo na mehanizme poškodb in smrti nevronov.

Druga sredstva, ki vplivajo na glu-

Kot smo že omenili, lahko izboljšanje glutamatergičnega prenosa spodbuja razvoj apoptoze in celične smrti. Zaradi tega je lahko z Alzheimerjevo boleznijo aniracetam in butine koristen.

Aniracetam je derivat pirolidina, ki vpliva na metabotropne in AMPA občutljive glutamatne receptorje. Pozitivna modulacija teh receptorjev lahko olajša holinergični prenos. Pri laboratorijskih živalih in ljudeh z eksperimentalno povzročeno kognitivno motnjo je aniracetam izboljšal učinkovitost testov. V nekaterih kliničnih študijah je tudi dokazano, da lahko aniracetam pozitivno vpliva na kognitivno funkcijo, vendar ti rezultati niso potrdili drugi avtorji. Pri jemanju zdravila so opazili zmedenost, utrujenost, anksioznost, anksioznost, nespečnost in nekatere druge neželene učinke, vendar niso zahtevali prekinitve zdravljenja. Zdravilo nima pomembnega učinka na delovanje jeter.

Ampakine. Določeno v možganih pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo lahko zmanjšanje števila receptorjev glagamata AMPA vodi do krvavitve homeostaze kalcija in poškodbe nevronov. Ampakine lahko povečajo aktivnost receptorjev AMPA in olajšajo učne in spominske procese s povečanjem dolgoročne potencialnosti. Placebo kontrolirana klinična preskušanja mezin faze II, izvedena s sodelovanjem zdravih odraslih moških, so pokazala, da lahko zdravila izboljšajo takojšnjo reprodukcijo. Trenutno se še naprej proučuje varnost in učinkovitost CIN-516.

Sredstva, ki zmanjšujejo oksidativni stres

Prosta radikalna oksidacija lahko povzroči poškodbe nevronov v BA in drugih nevrodegenerativnih boleznih. Poleg tega lahko prosti radikali povzročijo toksični učinek beta-amiloida pri Alzheimerjevi bolezni (Pike, Cotman, 1996). Zato so lahko antioksidativna zdravila pri astmi učinkovite.

Vitamin E in selegilin. Vitamin E in selegilin imajo antioksidativni učinek. V dveletnem, dvojno slepih, s placebom kontrolirana študija je pokazala, da pri bolnikih z zmerno do hudo Alzheimerjevo boleznijo (glede na klinične demence Rating Scale - Klinična demenca Rating Scale), vitamin E (2000 IU / dan) in selegelin (10 mg / dan) posamezno in v kombinaciji odložiti nekatere dogodke, katerih pojav služil kot merilo za ocenjevanje učinkovitosti: smrt, nastanitev v zavodu za zdravstveno nego, izgubo funkcije, povezane z self-catering. To ne poveča učinek opaženo s kombinacijo selegelina in vitamin E. Nobena od drog ali njihove kombinacije niso izboljšanje kognitivnih funkcij v primerjavi izhodiščem ali indeksov pri bolnikih, zdravljenih s placebom.

Idebenon. Idebenon v kemijski strukturi je blizu ubiquinona - vmesnega produkta oksidativne fosforilacije. V dvojno slepem, s placebom nadzorovani študiji je bil idebenon v odmerkih do 360 mg / dan pozitiven učinek pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo. Pri bolnikih, ki se zdravijo z idebenona, po 6 in 12 mesecih zdravljenja, označene z ugodnejšim oceno lestvici od ADAS (vključno kognitivni podlestvici Vprašalnika ADAS-Cog), ter višji rezultat na Kliničnem celotni vtis, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. V Združenih državah trenutno potekajo klinična preskušanja idibenon III faze.

Ekstrakti rastline Ginkgo biloba, ki imajo lahko antioksidant in antiholinesterazno dejanje, so bili pogosto testirani pri Alzheimerjevi bolezni. Številne študije so pokazale, da imajo lahko zmerne pozitivne učinke na nekatere kognitivne funkcije, vendar imajo sorazmerno malo vpliva na splošno stanje. Potrebna je večja raziskava o učinkovitosti teh zdravil. Zaviralci kalcijevih kanalov. Ker je krvavitev homeostaze kalcija lahko eden izmed mehanizmov poškodb in smrti nevronov, so bili pri Alzheimerjevi bolezni opravljeni klinični preskusi blokatorjev kalcijevih kanalčkov (kalcijevih antagonistov).

Nimodipin. Po nekaterih poročilih nimodipin lahko izboljša učne in spominske procese pri ljudeh in laboratorijskih živalih, čeprav ti rezultati niso potrdili drugi avtorji. Možno je, da je selektivna občutljivost nevronov na določen odmerek nimodipina, odvisno od optimalne ravni kalcija v celicah. Tako je v eni študiji pri bolnikih z indeksi Alzheimerjevo boleznijo spomina (vendar ne drugih kognitivnih funkcij) večji od prejema nimodipina v relativno nizkem odmerku (90 mg / dan), medtem ko višje doze (180 mg / d) učinek zdravila ni se razlikuje od učinka placeba.

Faktor rasti živcev

Faktor rasti živcev (NGF) je snov, potrebna za preživetje, regeneracijo in delovanje holinergičnih nevronov. NGF prenašajo nevroni v retrogradni smeri in se vežejo na receptorje v anteriornem bazalnem predelu možganov, hipokampusa in možganske skorje. To vodi v povečanje sinteze acetilholina s povečanjem proizvodnje acetilholin transferaze, encima, ki zagotavlja sintezo tega nevrotransmitorja. Nevroprotektivne lastnosti NGF so odkrili pri primatih v eksperimentu z nevronsko poškodbo. V eni od kliničnih študij so pri treh bolnikih, ki so jih injicirali z intravensko infuzijo, povečali pretok možganskega krvi, izboljšali verbalni spomin in povečali gostoto nikotinskih receptorjev. Očitno NGF ureja stanje nikotinskih receptorjev in je sposoben izboljšati metabolizem glukoze v možganih. Ker pa ne more prodreti v krvno-možgansko pregrado, je njegova klinična uporaba omejena. Uporaba snovi, ki lahko prodrejo v krvno-možgansko pregrado in spodbuja delovanje endogenega NGF, je lahko učinkovita pri Alzheimerjevi in drugi nevrodegenerativni bolezni.

Estrogeni

Estrogeni lahko preprečijo usedanje amiloida v možganih in prispevajo k preživetju in rasti holinergičnih nevronov. V majhni s placebom nadzorovani študiji je uporaba 17-P-estradiola za 5 tednov izboljšana pozornost in verbalni spomin. Epidemiološki podatki posredno potrjujejo, da lahko estrogeni odložijo nastanek Alzheimerjeve bolezni. Ko Študija o možnostih za veliko skupino žensk, od tega 12,5% so se estrogensko nadomestno zdravljenje po menopavzi, je treba opozoriti, da ženske, ki jemljejo estrogene, Alzheimerjeva bolezen razvila kasneje v življenju, kot ženske, ki ne jemljejo hormone. Relativno tveganje za razvoj Alzheimerjeve bolezni pri ženskah, ki niso jemali estrogena po menopavzi, je trikrat višja kot pri ženskah, ki jemljejo estrogen nadomestno zdravljenje - tudi po nadzorovanju za etnične, izobraževanje in genotipa aloe. Dodatna potrditev pozitivnega estrogen učinek je bilo pridobljeno v preiskavi upokojenih žensk - ugotovil, da je ženske, ki jemljejo estrogen tveganje za razvoj Alzheimerjeve bolezni nižja od užitkov, ki niso prejemali hormonsko nadomestno zdravljenje. Pozitivni rezultat je bil odvisen od trajanja uporabe in od odmerka estrogena. Ženske, ki trpijo zaradi Alzheimerjeve bolezni, pri bolnikih, ki prejemajo estrogene označena zmanjšanje resnosti aktivnosti počasno vala v EEG, povečano prekrvavitev možganov na področju motornega skorje in bazalnih delov frontalnega korteksa podatkov SPECT. Pri ženskah z Alzheimerjevo boleznijo je bilo 3 in 6 tednov po začetku uporabe estrogena zabeleženo povečanje ocene MMSE (pregled z mini mentalnim stanjem). Vendar pa dve nedavno dvojno slepi s placebom nadzorovani preskusi niso potrdili sposobnosti estrogenov za upočasnitev napredovanja Alzheimerjeve bolezni.

[30], [31], [32], [33]

Kombinirano zdravljenje

Ker je patogeneza Alzheimerjeve bolezni po naravi večplastna, se zdi smiselno uporabiti kombinacijo več zdravil za zdravljenje. Možno je, da bo v prihodnosti pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni uporabljal kombinirani (multimodalni) pristop, podoben tistemu, ki se trenutno uporablja pri zdravljenju hipertenzije, bolezni srca, raka, aidsa. Retrospektivna analiza rezultatov 30-tedenskega preskušanja tarkrina je pokazala, da je pri tistih ženskah, ki so istočasno vzeli estrogene, ugotovili večje izboljšanje funkcionalne in kognitivne učinkovitosti. Obstajajo dokazi o pozitivnem učinku kombinacije inhibitorjev holinesteraze in glutamatergičnega memantina. Vendar pa bo samo prospektivna študija kombinacij inhibitorjev holinesteraze z estrogeni, memantinom ali drugimi zdravili ugotovila njihovo učinkovitost in se priporoča kot standardna terapija. Kombinacija dveh ali več zdravil ne povzroči vedno večjega učinka. Na primer, pri testiranju vitamina E in selegilin Pokazalo se je, da je vsako formulacijo boljše od placeba pri številnih ovrednotenih "noncognitive" kazalnikov, toda v kombinaciji teh zdravil dodatno ojačanje učinka ni bilo opaziti. Kombinirana terapija Alzheimerjeva bolezen ne vključuje samo kombinacijo večih zdravil, ampak tudi v kombinirani terapiji z drogami z izpostavljenostjo psihosocialnih dejavnikov, da bi popravili kognitivne in vedenjske motnje, ki se pojavljajo pri Alzheimerjevi bolezni.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]