Metastatski rak prostate: zdravljenje

Po definiciji lokalno napreden in metastatičen rak prostate ne privede do radikalnega zdravljenja. V preteklosti je bila večina bolnikov zastopana s to obliko bolezni. Kljub temu pa se je s pojavom obdobja presejanja PSA situacija spremenila na bolje. Vendar kljub temu obstaja veliko moških na svetu, ki jim je v pozni fazi diagnosticirana bolezen.

Lokalno napredni rak prostate vključuje širjenje preko kapsule brez prisotnosti oddaljenih metastaz in metastaz v regionalnih bezgavkah. Metastatski rak prostate pomeni metastaze v bezgavkah, metastazah kosti ali metastazah v mehkih tkivih

Glavna metoda zdravljenja bolnikov z lokalno naprednimi in metastatskimi oblikami raka prostate je hormonsko zdravljenje.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Hormonsko zdravljenje raka prostate

Učinkovitost hormonskega zdravljenja (operativna kastracija in dajanje estrogena) pri bolnikih z metastatskim rakom prostate je bila prvič prikazana leta 1941.

Od tega trenutka je hormonska terapija eden od glavnih načinov zdravljenja bolnikov z naprednimi oblikami raka prostate. Trenutno uporaba hormonske terapije ni omejena na skupino pacientov z metastatsko obliko bolezni, ker jo uporabljamo kot monoterapijo ali kot del multimodalnega zdravljenja, tudi pri nemetastatskem raku prostate

Molekularna osnova hormonskega nadzora prostate

Rast, funkcionalna aktivnost in proliferacija prostate celice so možne z ustrezno androgen stimulacijo. Glavni androgen, ki kroži v krvi, testosteron. Neobstoj onkogenih lastnosti je potrebno za rast tumorskih celic.

Glavni vir androgenov v testu moških, približno 5-10% androgenov sintetizirajo nadledvične žleze. Več kot polovica testosterona je v krvi vezana s spolnim hormonom, približno 40% s albuminom. Funkcionalno aktiven. Nepovezana oblika testosterona je le 3%.

Po pasivni difuziji skozi celično membrano se testosteron pretvori v dihidrotestosteron pod delovanjem encima 5-a-reduktaze. Kljub dejstvu, da so fiziološki učinki testosterona in dihidrotestosterona podobni, ima slednja 13-krat večjo aktivnost. Biološki učinek obeh snovi se uresniči z vezavo na receptorje za androgene, ki se nahajajo v citoplazmi celic. Kasneje se kompleks ligand-receptorja premakne v jedro celice, kjer se priključi na specifične promotorske cone genov.

Izločanje testosterona je pod regulatornim vplivom hipotalamsko-hipofizno-gonadalne osi. LHRH, ki ga izloča hipotalamus, spodbuja izločanje LH in FSH v anteriorno hipofizo. Dejavnost LH je namenjena spodbujanju sproščanja testosterona s pomočjo intersticijskih Leydigovih celic v testisih.

Negativne povratne informacije iz hipotalamusa so zagotovljeni z androgeni in estrogeni, ki so nastali iz androgenov zaradi biotransformacije, ki kroži v krvi.

Regulacija sinteze androgenov v nadledvične žleze poteka preko osi "hipotalamusa (-kortikotropin sprostitvenega faktorja), hipofize (kortikotropin) - nadledvične (androgenov)" feedback mehanizma. Skoraj vsi androgeni, ki jih izločajo nadledvične žleze, so v albumu vezani državi, njihova funkcionalna aktivnost je izredno nizka v primerjavi s testosteronom in dihidrotestosteronom. Stopnja androgenov. Ki jih izloča nadledvična žleza, ostane na isti ravni po dvostranski orthektomiji.

Uničenje celic prostate in Androgeni zakomplicira njihova apoptoza (programirana celična smrt).

Ustvarjanje androgene blokade

Trenutno se za oblikovanje androgene blokade uporabljajo dve glavni principi:

• zaustavitev izločanja androgene iz testisov zaradi drog ali operativne kastracije;
• zaviranje delovanja androgena, ki kroži v krvi na ravni receptorske interakcije v celicah prostate (antiandrogeni).

Kombinacija teh dveh načel se odraža v pojmu "največja (ali popolna) blokada antitela"

[9], [10], [11], [12],

Zmanjšanje koncentracije testosterona v krvi (kastracija)

Dvostranska orhiektomija

Dvostranska orhiektomija v kratkem času povzroči zmanjšanje ravni testosterona manj kot 50 ng / dl (na podlagi rezultatov operacij se ta stopnja šteje za kastracijo). 24 ur po operativni kastraciji se koncentracija testosterona zmanjša za 90%. Ob upoštevanju tega se dvostranska orhiektomija šteje kot "zlati" standard za ustvarjanje androgene blokade, učinkovitost vseh drugih metod pa se ocenjuje v primerjavi s to operacijo.

Mogoče izvesti ta postopek na podlagi ambulantno v lokalni anesteziji v enem od dveh načinov: polni orhiektomijo ali subkapsularno orhiektomijo z ohranjanjem epididimisa in Tunica vaginalis trebušne list. Subkapsularna orhiektomija omogoča bolnikom, da se izognejo negativnemu psihološkemu vplivu "praznega" moda, vendar pa mora urolist opozoriti na popolno odstranitev intratestikularnega tkiva, ki vsebuje Leydigove celice. S tehnično pravilnim delovanjem so rezultati protetske in subkapsularne orchiectomy enaki.

V zadnjih letih lahko opazimo zmanjšanje razširjenosti operativne kastracije, povezane z diatoniki bolezni v zgodnjih fazah, ter uporabo farmakoloških metod zdravljenja, ki so enakovredne učinkovitosti kastracije.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Estrogeni

Estrogeni imajo večkomponentni mehanizem delovanja:

• zmanjšanje sekvence LHRH zaradi mehanizma povratnih informacij:
• inaktivacija androgena;
• neposredno zatiranje funkcije Leydigove celice:
• neposredni citotoksični učinek na prostatalni epitel (dokazano samo in vitro).

Najpogosteje uporabljeni estrogen je dietilstilbestrol. Uporaba estrogena je omejena zaradi visoke stopnje tveganja za kardiotoksičnost in žilnih zapletov (trombogenega lastnosti estrogena metabolitov) tudi pri majhni dozi (1 mg), čeprav je primerljiva z operativno učinkovitostjo kastracijo.

Trenutno zanimanje za estrogensko zdravljenje temelji na treh položajih.

• V primerjavi z agonisti receptorjev LHRH so estrogeni cenejši in ne povzročajo nevarnih stranskih učinkov (osteoporoza, kognitivne motnje).
• Estrogeni so zelo učinkoviti pri bolnikih z rakom prostate, ki je neodziven na androgi.
• Trenutno so odkrili nove receptorje za estrogene razreda beta. Verjetno povezana z onkoogenezo v prostati.

Da bi preprečili estrogena kardiovaskularne toksičnosti predlagali uporabo parenteralnih poteh dajanja (da preprečimo nastanek toksičnih metabolitov zaradi učinka prvega prehoda skozi jetra), kot tudi kardioprotektivna zdravil. Kljub temu so študije pokazale, da uporaba antikoagulantov in antiagregacijskih sredstev za njihov angioprotektivni učinek dejansko ne zmanjša tveganja za tromembolične zaplete.

[21], [22],

Zaviralci sproščujočega hormona

Agonisti receptorjev sproščujočega hormona (LHRH) (buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelmn) so sintetični analogi LHRH. Mehanizem njihovega delovanja je sestavljen iz začetne stimulacije receptorjev LHRH hipofize in sproščanja LH in FSH, ki povečujejo proizvodnjo testosterona s celicami Leydig. Po 2-4 tednih mehanizem povratnih informacij zavira sintezo hipofize LH in FSH, kar vodi k zmanjšanju ravni testosterona v krvi pred kastracijo. Kljub temu pa uporaba agonistov LHRH receptorja ne dovoljuje, da se to doseže pri približno 10% opazovanj.

Meta-analiza 24 velikih študij, ki vključujejo približno 6600 bolnikov, je pokazala, da je življenjska doba bolnikov z rakom prostate v agonisti receptorjev pogoji monoterapiji LHRH ni razlikovala od tiste bolnikih, ki so obojestransko orhiektomijo.

Začetna "Flash" koncentracije LH in testosterona, v tem zaporedju, in kri se začne 2 do 3 dni po injekciji teh zdravil in traja do 10-20 dni. Takšen "izbruh" lahko povzroči smrtno nevarno poslabšanje simptomov bolezni, zlasti pri bolnikih s splošnimi oblikami. Med naj se ti simptomi navedeni v bolečine v kosteh, akutne retencije urina, ledvično insuficienco zaradi oviranja sečevod, kompresijo hrbtenjače, hude zaplete kardiovaskularnega sistema seodechno težnjo k hiperkoagulacije. Obstajajo razlike med pojavom "kliničnega izbruha" in "biokemičnega izbruha" (zvišanje ravni PSA). Najbolj prizadeti bolniki so bolniki z veliko količino lezij v kostnem tkivu, ki so simptomi (približno 4-10% bolnikov s stadijo Ml boleznijo).

Pri uporabi agonistov receptorjev LHRH je treba istočasno predpisati antandrogena zdravila, ki preprečujejo opisane neželene učinke povišanih ravni testosterona. Antiandrogeni se uporabljajo 21-28 dni.

Pri bolnikih z visokim tveganjem za kompresijo hrbtenjače je treba uporabiti sredstva, ki vodijo do hitrega znižanja ravni testosterona v krvi (operativna kastracija, antagonisti LHRH).

Sproščanje antagonistov receptorja hormonov

Antagonistov Namen LHRH receptorjev (cetroreliksa) vodi do hitrega padca testosterona zaradi blokade LHRH receptorjev v hipofizi: V 24 urah po dajanju koncentracije LH zmanjšanje za 84%. Glede na to ni potrebe po predpisovanju antiandrogenih zdravil zaradi odsotnosti "bliskovnega" pojava.

Učinkovitost monoterapije z antagonisti LHRH je primerljiva z učinkovitostjo agonistov LHRH v kombinaciji z antiandrogeni.

Možnost široke uporabe drog v tej skupini otežuje številna dejstva. Večina antagonistov receptorjev LHRH lahko povzroči resne alergijske reakcije, ki jih povzroča histamin, tudi po predhodnem uspešnem sestanku. Glede na to. Ta zdravila so predpisana za bolnike, ki so zavrnili operativno kastracijo, za katere preostale možnosti za zdravljenje hormonov niso mogoči.

Zdravstveno osebje spremlja bolnika v 30 minutah po dajanju zdravila zaradi visokega tveganja za alergijske reakcije.

Inhibitorji sinteze androgenov

Ketokonazol je peroralno protiglivično zdravilo, ki zavira sintezo androgenov z nadledvičnimi žlezami in testosteronom s celicami Leydig. Učinek po dajanju zgodi zelo hitro, včasih v 4 urah po aplikaciji: Vpliv ketokonazola hitro reverzibilne tako zahtevajo konstantno (400 mg vsakih 8 ur) režimu odmerjanja ohraniti testosterona na nizki ravni.

Ketokonazol je dokaj dobro prenašanje in ucinkovito zdravilo, predpisuje ga bolnikom, pri katerih je bila hormonska obravnava prve linije neučinkovita.

Kljub cvetoče učinek, dolgotrajno zdravljenje s ketokonazolom pri bolnikih brez sočasnega hormonski modulacijo (operativni, medicinske kastracije) vodi do postopnega vsebine povečanje testosterona v krvi na normalno raven v roku 5 mesecev.

Trenutno je uporaba ketokonazola omejena na skupino bolnikov z rakom prostate, ki je odporen na androgen.
Neželeni učinki zdravljenja s ketokonazolom: ginekomastija, letargija, splošna šibkost, motnje delovanja jeter, motnje vida, slabost.
Zaradi zavrtja nadledvične funkcije se ketokonazol običajno predpisuje v kombinaciji s hidrokortizonom (20 mg dvakrat na dan).

Antiandrogensko zdravljenje

Antiandrogeni blokirajo intracelularne receptorje, ki imajo večjo afiniteto kot testosteron, s čimer povzročajo apoptozo prostate celic.

Orally predpisani antiandrogeni so razvrščeni v dve glavni skupini:

• antiandrogeni s steroidno strukturo (ciproteron, medroksiprogesteron);
• nesteroidni antiandrogeni (flutamid, bikalutamid, nilutamid).

Steroidni antiandrogeni so supresivno tudi učinek na hipofizo, ki se pojavi zaradi zmanjšanja testosterona, ker je zdravljenje z nesteroidnimi nivo testosterona drog normalno ali nekoliko dvignjen.

[23], [24], [25], [26], [27],

Steroidne antiandrogeni

Ciproteron eden od prvih in najbolj znanih zdravila v skupini antiandrogene Neposredna blokiranje ukrep za androgene receptorje in tako zmanjša koncentracijo testosterona v krvi zaradi zatiranja osrednjih (progestogena lastnosti). Ciproteron jemlje peroralno, priporočen odmerek je -100 mg 2-3-krat na dan.

V režimu monoterapije je učinkovitost ciproterona primerljiva s flutamidom.

Neželeni učinki so posledica ciproteron gipogonadnzmom (zmanjšan libido, impotenca, utrujenost), do 10% bolnikov lahko pride do resnih komplikacij kardiovaskularnega sistema, ki omejuje uporabo tega zdravila. Ginekomastija je neželeni učinek pri manj kot 20% moških, ki jemljejo ciproteron. V literaturi so omenjeni redki opazki fulminantne hepatotoksičnosti.

Nesteroidni anti-androgeni ("čisti" antiandrogeni)

Blokiranje androgenih receptorjev z antiandrogeni povzroči povečanje koncentracije LH in testosterona za približno 1,5 krat zaradi mehanizma pozitivne povratne informacije na hipotalamus. Odsotnost padca ravni testosterona se izogiba številnim stranskim učinkom, ki jih povzroča hipogonadizem: izguba libida, slabo zdravje, osteoporoza.

Čeprav je neposredna primerjava treh zdravil, ki se uporabljajo (bikalutamid, flutamid, nilutamid) izvedemo v monoterapiji, ne razlikujejo v izražanju farmakoloških neželenih učinkov: ginekomastija, mastodynia, vročinskih oblivov. Vendar je Bnalutamyl nekoliko varnejši v primerjavi z Nilutamidom in Flutamidom.

Ginekomastija, mastodinija, vročinski popori so posledica periferne aromatizacije presežka testosterona v zestradiol.
Za bolnike, ki jemljejo flutamil, je bolj strupenost za prebavni trakt (predvsem driska). Hepatotoksično (od pljuč do fulminantnih oblik) do neke mere so vsi antidirogeni, zato je potrebno redno spremljanje jetrne funkcije.

Kljub dejstvu, da mehanizem delovanja "čistih" antiandrogenov ne pomeni zmanjšanja testosterona, je dolgoročno ohranjanje erektilne funkcije mogoče le za vsakega petega bolnika.

Nilutamid. Do danes ni raziskav o uporabi tega zdravila pri samostojnem zdravljenju raka prostate v primerjavi z drugimi anti-androgeni ali kastracijami.

Nedavna raziskava o uporabi nilutamida kot zdravila druge linije za zdravljenje bolnikov z rakom prostate, ki je bila neodzivna z androgenom, je pokazala dober odziv na zdravljenje.

Nefarmakološkemu neželeni učinki so zamegljen vid nilutamid (trajno temno prilagajanje po bleščanja - približno 25% bolnikov), bo 1% bolnikov biti na voljo intersticijska pljučnica (do pljučna fibroza), hepatotoksičnost, slabost, preobčutljivost na alkohol.

Razpolovni čas nilutamida je 56 ur. Izločanje se zgodi ob sodelovanju s sistemom citokroma P450 jeter. Priporočeni odmerek zdravila je 300 mg enkrat na dan 1 mesec, nato pa vzdržujte odmerek 150 mg enkrat na dan.

Flutamid je prvo zdravilo iz družine "čistih" antiandrogenov. Flutamid je predzdravilo. Razpolovni čas aktivnega presnovka, 2-hidroksifutamida, je 5-6 ur, kar zahteva 3-kratni dnevni odmerek (250 mg 3-krat na dan). Izločanje 2-hidroksifutamida opravljajo ledvice. Za razliko od steroidnih antiandrogenov so odsotni neželeni učinki zaradi zadrževanja tekočine v telesu ali trombemboličnih zapletov

Uporaba flutamida kot monoterapije v primerjavi z orhiektomijo in maksimalno blokado anksiha ne vpliva na pričakovano življenjsko dobo bolnikov z napredovalimi oblikami raka prostate.

Nefarmakološki neželeni učinki - driska, hepatotoksičnost (redko - fulminantne oblike).

Bikalutamid je nesteroidni antiandrogen z dolgo razpolovno dobo (6 dni). Bikalutamid se predpisuje enkrat na dan, zanj je značilna visoka skladnost.

Bikalutamid ima največjo aktivnost in najboljši varnostni profil med "čistimi" antiandrogeni. Na farmakokinetiko zdravila ne vplivajo starost, ledvična in jetrna insuficienca blagih in zmernih resnosti.

Pri večini bolnikov stopnja testosterona v krvi ostane nespremenjena. Uporaba bikalutamida v odmerku 150 mg pri bolnikih z lokalno napredovalimi in metastatskimi oblikami bolezni je po učinkovitosti primerljiva s kirurško ali kastracijo zdravila. Hkrati ima veliko boljšo toleranco s stališča spolne in telesne dejavnosti. Vendar pa je pogostost ginekomastije (66,2%) in mastodinije (72,8%) v tej skupini bolnikov visoka.

Uporaba bikalutamida pri bolnikih z omejenimi oblikami bolezni ni priporočljiva, ker je povezana z zmanjšanjem pričakovane življenjske dobe. Odziv na hormonsko zdravljenje

Po predpisovanju zdravil, ki povzročajo pomanjkanje androgenov. Učinek je bolj ali manj očiten pri večini bolnikov. Glede na to, da je tarča za hormonsko zdravljenje inrogensko občutljivih celic prostate, nepopolni ali izbrisani učinek kaže na prisotnost populacije celic, odpornih proti androgi. PSA kot biološki marker ima določeno napovedno sposobnost kot odziv na hormonsko zdravljenje. Na primer, pri bolnikih z dinamiko padca PSA več kot 80% po 1 mesecu hormonske terapije je pričakovana življenjska doba veliko večja. Tudi napovedne sposobnosti so takšni kazalci, kot so raven PSA in ravni testosterona pred začetkom zdravljenja.

Verjetnost prehoda na androgensko refraktarno obliko raka prostate v 24 mesecih je 15-krat večja pri bolnikih, pri katerih raven PSA v ozadju hormonskega zdravljenja ni dosegla nezaznavnih vrednosti v krvi. Povečanje Gleasonovega rezultata za 1 točko povečuje verjetnost razvoja atornog refraktivnega raka za 70%.

Pri izračunu verjetnosti napredovanja bolezni je treba upoštevati dinamiko rasti količine PSA pred začetkom zdravljenja in zmanjšanjem ravni hormonskega zdravljenja. Hitro zvišanje ravni PSA pred začetkom zdravljenja in njeno počasno zmanjševanje sta prognostično neugodni dejavniki glede pričakovane življenjske dobe bolnikov.

Skoraj vsi pacienti brez izjeme, klinično ne odziva na hormonsko zdravljenje (prehod na androgene neodzivnih obliko raka na prostati), bi morali imeti možnost, da androgen blokado kot preostali ognjevarnih odsotnosti androgenov, prostate celice so občutljive na njih. Po mnenju nekaterih avtorjev, da napovedujejo pričakovana življenjska doba pri teh bolnikih - splošno somatsko stanje, LDH, alkalne stopenj aktivnosti fosfataze v serumu hemoglobina in resnost odziva na zdravljenje v drugi liniji. Tudi napovedovalci so 50-odstotno zmanjšanje ravni PSA proti kemoterapiji, prisotnost ali odsotnost notranje bolezni, osnovna raven PSA.

Kombinirano hormonsko zdravljenje

[28], [29], [30], [31], [32]

Minimalna androgenska blokada (periferna androgenska blokada)

Prevzema sočasno uporabo inhibitorja 5-a-reduktaze in nesteroidnega anti-androgenskega zdravila. Prednosti te sheme zdravljenja - ohranjanje kakovosti življenja in spolne funkcije na sprejemljivi ravni

Dokler se ne dosežejo končni rezultati kliničnih preskušanj, uporaba tega režima ni priporočljiva.

Največja blokada arterije

Glede na to, da je koncept maksimalne androgene blokade (kombinacija kastracija in anti-androgenov), je potem, ko je deloval ali medicinska kastracija v krvi vzdržuje določeno nizko raven androgenov nadledvične dodeljenih zanimivo.

Kljub temu je klinična korist od takega režima vprašljiva v kontekstu rutinske klinične prakse.

Sistematični pregledi in metaanalize nedavno zaključenih obsežnih študij so pokazali, da je 5-letno preživetje bolnikov v primerjavi z največjo androgensko blokado večje kot pri bolnikih, ki prejemajo monoterapijo (kastracija) za manj kot 5%.

Uporaba maksimalne blokade androgene pri bolnikih z napredovalimi oblikami raka prostate je povezana z visoko pogostnostjo in resnostjo neželenih učinkov ter znatnim povečanjem stroškov zdravljenja.

Stalno ali občasno hormonsko zdravljenje

Po nekaj časa po začetku zdravljenja z androgena terapijo odvzema, rakave celice prostate, ki so androgenrefrakterny igralec: ne služi več androgenov sproži apoptozo določenih celičnih linij.

Koncept občasno hormonskega zdravljenja temelji na domnevi, da. Da je z odpravo hormonske terapije nadaljnji razvoj tumorja posledica diferenciacije celične linije, občutljive na androgene. Kar omogoča večkratno uporabo pojava odvajanja androgena. Zato se lahko prehod časa raka prostate v ognjevzdržni inrogenski sistem odloži.

Poleg tega lahko prekinitveno hormonsko zdravljenje izboljša kakovost življenja bolnikov med terapevtskimi cikli in zmanjša stroške zdravljenja.

Enakovrednost prekinitvenih in neprekinjenih pristopov pri zdravljenju bolnikov z metastatskim rakom prostate in ponovitvijo po radikalnem zdravljenju so potrdili številni klinični študiji.

V eni študiji je zdravilo nadir PSA, doseženo po 9 mesecih uvodnega hormonskega zdravljenja, služilo kot neodvisni prognostični dejavnik pri pričakovani življenjski dobi bolnikov. Zmanjšanje ravni PSA po ciklusu indukcijsko zdravljenje manjša od 0,2 ng / ml, manj kot 4 ng / ml, 4 ng / ml ustrezalo povprečne življenjske dobe bolnikov z razširjenih oblik raka na prostati 75 mesecev, 44 mesecev in 13 mesecev, v tem zaporedju.

[33], [34], [35], [36]

Takojšnje ali zapoznelo hormonsko zdravljenje

Trenutno ni jasnega mnenja o časovnem začetku hormonskega zdravljenja. Predhodno predlagani režimi kažejo na možnost uvedbe terapije takoj po neuspešnem radikalnem zdravljenju in po pojavu kliničnih znakov metastaz.

Ta položaj je povezan s pomanjkanjem priložnosti za ekstrapolacijo rezultatov kliničnih študij zaradi njihovih omejitev v vsakodnevni praksi.

Potek raka prostate in uporaba hormonskega zdravljenja označujeta številna dejstva.

Prvič, tudi pri moških, nedotaknjen v hormonskem načrtu, napredovanje raka prostate traja dolgo časa. Študije kažejo, da je po ponovitvi raka prostate pred metastazami 8 let. Še 5 let od trenutka metastaze do smrti bolnika.

Drugič, 20% moških o ozadju hormonskih zdravil za zdravljenje raka prostate vzrok smrti, ne bo povezana z boleznijo, medtem ko preostali vzrok smrti - rak hormonsko ognjevzdržnih prehoda v formi. Eno prospektivno, randomizirano preskušanje kaže. Da je v 10 letih po začetku hormonskega zdravljenja v skupini bolnikov samo 7% ostalo živo. Povprečna pričakovana življenjska doba po začetku hormonske terapije je 4,4 leta, po 8 letih ostaja približno 4,5% bolnikov.

Tretjič, hormonsko zdravljenje nikakor ni neškodljivo. Ne da bi upoštevali neželene učinke zdravljenja, moški, ki prejemajo hormonsko zdravljenje za raka prostate, starajo veliko hitreje, kar vodi v zgodnjo smrt zaradi vzrokov, povezanih s starostjo.

V zvezi s tem je potreben razumen pristop k času začetka hormonskega zdravljenja pri bolnikih z rakom prostate.

Trenutno obstaja določen položaj glede hormonskega zdravljenja pri bolnikih z lokaliziranim rakom prostate. Pričakovana življenjska doba te skupine bolnikov v pogojih hormonske terapije je precej manjša kot pri odloženi strategiji zdravljenja. To je posledica dejstva. Da imenovanje hormonskega zdravljenja vodi v hitro staranje tistih pacientov, ki imajo tveganje, da umrejo zaradi raka prostate in so tako nizki.

V tem primeru je treba s samim pacientom natančno razpravljati o imenovanju hormonskega zdravljenja.

Rak prostate z metastazami v regionalnih bezgavkah

Rezultati so takojšnji in odloženo zdravljenje s hormonsko terapijo pri bolnikih z boleznijo oder PNL-H (histološko preiskavo po RP), je skupina raziskovalcev ocenil Eastern Cooperative Oncology Grour (v ECOG) in Evropska organizacija za raziskave in zdravljenje raka mehurja.

Prva študija je pokazala, da je po 7,1-letnem spremljanju smrtnost v skupini bolnikov z odloženim zdravljenjem presegla tisto, ki je bila v skupini bolnikov s takojšnjim hormonskim zdravljenjem. Nadaljnja posodobitev podatkov o tej študiji je pokazala, da je povprečna pričakovana življenjska doba s takojšnjim zdravljenjem 13,9 let v primerjavi z 11,3 let pri bolnikih z zakasnjeno terapijo bolezni. Kljub visoki stopnji umrljivosti od zunaj prostate povzroča raka (55 v primerjavi z 11% v skupini z zapoznelim zdravljenjem), takojšnjo uporabo hormonsko zdravljenje ima zanikati klinične prednosti.

Kljub temu pa so jasno razlago in objektivnost rezultatov te študije omejene zaradi majhnega skupini bolnikov študiral (100 moških), pomanjkanje izračun korelacije pričakovane življenjske dobe in stopnjo diferenciacije tumorskih celic, pomanjkanje skupini bolnikov, ki so dobivali samo hormonsko zdravljenje.

Raziskave izvaja skupina Evropske organizacije za raziskovanje in zdravljenje raka mehurja (302 bolnikov s pN1-Z boleznijo. M0 brez predhodne obdelave osnovnega ognjišča) so pokazale, da je življenjska doba bolnikov takoj po diagnozi prejemajo hormonsko zdravljenje 7.8 v primerjavi s 6,2 let v skupini bolnikov z zakasnjeno terapijo.

Lokalno in asimptomatski metastatski rak prostate

V eni od študij Medical Research Council Rak prostate Delovna skupina Raziskovalci skupine (934 bolnikov), ki je začel v 1997 Več godu (2004 rezultati ocenjeni na leto), se je izkazalo, da je za to skupino bolnikov takojšnje zdravljenje odstop hormon ima pozitiven učinek tako na rakovo- specifična pričakovana življenjska doba in resnost simptomov, povezanih z rakom prostate. Vendar pa je v ozadju dolgoročnega spremljanja bolnikov, celokupno preživetje, odvisno od začetka hormonske terapije ni bistveno spremenila.

Sklepi

• Hormonsko zdravljenje ni mogoče uporabiti pri moških z lokaliziranim rakom prostate, ker to ne vodi do povečanja celotne življenjske dobe, ampak samo zaradi poslabšanja smrtnosti zaradi drugih vzrokov.
• Pri bolnikih z mestnorasprostranonnym, asimptomatsko metastatskega in simptomatsko, vendar ne na prostati uporabo rak stalirovannym takojšnje hormonsko zdravljenje vodi do znatnega povečanja preživetja raka specifična, ne da bi to vplivalo na celotno preživetje.
• Pri bolnikih z rakom prostate z stadijem N + po RP je povprečna pričakovana življenjska doba bistveno večja pri uporabi takojšnjega hormonskega zdravljenja, pri bolnikih brez primarnega zdravljenja pa povečanje pričakovane življenjske dobe ni pomembno.

Opazovanje bolnikov z rakom prostate, ki prejemajo hormonsko zdravljenje

• Bolniki se pregledajo 3 in 6 mesecev po začetku zdravljenja. Minimalni obseg pregleda: določitev ravni PSA, digitalni rektalni pregled in skrbno vrednotenje simptomov, katerih cilj je pridobiti dokaz o učinkovitosti zdravljenja in njegovih neželenih učinkov.
• Opazovanje bolnika se izvaja individualno, ob upoštevanju simptomov, prognostičnih dejavnikov in predpisanega zdravljenja.
• Preiskave bolnikov s stadijo M0 bolezni z dobrim odzivom na zdravljenje (ocena simptomov, digitalni rektalni pregled, določitev PSA) vsakih 6 mesecev.
• Bolniki z odpovedjo M1 bolezni z dobro odziva na zdravljenje, se pregledajo (vrednotenje simptomov, digitalni rektalni pregled, PSA, splošni klinični štetje krvi, kreatinina, alkalna fosfataza) vsakih 3-6 mesecev.
• V primerih, ko obstajajo znaki napredovanja bolezni ali slabega odziva na zdravljenje, je potreben individualen pristop k spremljanju.
• Rutinska uporaba metod instrumentalnih preiskav (ultrazvok, MRI, CT, osteoskintigrafija) s stabilnim statusom bolnika ni priporočljiva.

Zapleti hormonskega zdravljenja raka prostate

Neželeni učinki hormonskega zdravljenja bolnikov z rakom so bili znani že dolgo (tabeli 33-19). Nekateri od njih Cosin negativno vplivajo na kakovost življenja bolnikov, zlasti mladih, drugi pa lahko znatno povečajo tveganje za zdravstvene težave, povezane s spremembami, povezanimi s starostjo.

Neželeni učinki hormonskega zdravljenja

Kastracija
Neželeni učinki	Zdravljenje / preprečevanje
Zmanjšan libido	Ne
Impotenca	Inhibitorji fosfodiesteraze-5, intrakavernozna injekcija, terapija z lokalnim negativnim tlakom
Vročinski navali (55-80% bolnikov)	Cyproterone, klonidin. Venlafaksin
Ginekomastija, mastodinija (50% maksimalna blokada androgene, 10-20% kastracija)	Preventivna radioterapija, mamektomija, tamoksifen, inhibitorji aromataze
Povečanje telesne mase	Vaja
Slabost mišic	Vaja
Anemija (hudo pri 13% bolnikov z maksimalno blokado anrte)	Priprave na eritropoetine
Osteopenija	Vaja, pripravek kalcija in vitamina D, bisfosfonata
Kognitivne motnje	Ne
Patologija kardiovaskularnega sistema (miokardni infarkt, srčno popuščanje, kap, globoka venska tromboza, pljučna embolija)	Parenteralna uporaba, antikoagulanti
Antiandrogenı
steroid
Farmakološki neželeni učinki: zmanjšan libido, impotenca, redko ginekomastija
Nefarmakološkemu
Nesteroidni
Farmakološki neželeni učinki: mastodinija (40-72%), vročinski utripa (9-13%), ginekomastija (49-66%)	Preventivna radioterapija, mamektomija, tamoksifen, inhibitorji aromataze
Nefarmakološkemu

[37], [38], [39], [40], [41]

Osteoporoza

Verjetnost zlomov kosti v skupini bolnikov, ki prejemajo hormonsko zdravljenje raka prostate, je znatno višja kot pri populaciji. Hormonsko zdravljenje 5 let povečuje tveganje zlomov 1,5 krat, več kot 15 let - več kot 2-krat.

Diagnoza oteoporoze je sestavljena iz izvajanja rentgenske absorptiometrije za ugotavljanje kostne gostote stegnenice, ki jo izvajajo vsi moški, ki načrtujejo hormonsko zdravljenje.

Izboljšanje mineralne gostote omogoči redno vadbo, odvajanje od kajenja, z uporabo kalcija in vitamina D. Za preprečevanje osteoporoze z uporabo zdravil iz skupine bisfosfonatov Bisfosfonati (prednostno zoledronske kisline) je treba aplicirati na vse moške s potrjeno osteoporozo.

Vročinski vročine

Vročinski flusi so subjektivni občutki toplote v zgornjem telesu in glavi. Objektivno spremlja prekomerno znojenje.

Verjetno je razlog za to komplikacij poveča tonus adrenergične centrov v hipotalamusu, patološke spremembe koncentracije beta-endorfina, učinek peptidov, kalcitonin, povezanih gen, o termoregulacijskih središča hipotalamusa.

Zdravljenje vročih izplakov je treba opraviti samo pri bolnikih, ki niso tolerantni za ta neželeni učinek hormonskega zdravljenja.

Cyproterone (začetni odmerek 50 mg / dan nadaljnja titracija do 300 mg / dan) zaradi svojega progestagenega učinka bistveno zmanjša pogostost vročih bliskov.

Uporaba estrogenov (dietilstilbestrol v minimalnem odmerku ali estradiolu v transdermalni obliki) je najučinkovitejša (učinkovitost nad 90%). Kljub temu hude mastodinije in trombembolični zapleti zaradi uporabe estrogena praviloma omejujejo njihovo uporabo.

Antidepresivi (zlasti selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina, venlafaksin) zmanjšajo pojav vročinskih bliskov za 50%.

Spolna funkcija

Približno 20% bolnikov, ki prejemajo hormonsko zdravljenje, na tak ali drugačen način ohranjajo spolno delovanje. Libido je bolj prizadet. Le okoli 5% bolnikov ohranja visoko raven spolnega interesa.

Pri določeni skupini bolnikov so učinkoviti inhibitorji peroralnega fosfodiesteraze tipa 5, intrakavernozne injekcije alprostadila.

Ginekomastija

Ginekomastijo povzroča prekomernost estrogenov v telesu (estrogenska terapija, periferna preoblikovanje androgenov proti estrogenom pri zdravljenju antiandrogenih zdravil); do 66% bolnikov, ki so jemali bikalutamid v odmerku 150 mg. Odkrijejo ginekomastijo, od katerih do 72% kaže na bolečine v mlečnih žlezah.

Da bi preprečili ali odpravili bolečo ginekomastijo, smo raziskali možnost uporabe sevalne terapije (10 Gy), kar je neučinkovito, če se je ginekomastija že izkazala. Liposukcijo in mastektomijo uporabljamo tudi za zdravljenje te zapletenosti. Za zmanjšanje resnosti uporabe mastodina tamoksifena.

Anemija

Normokromna, normocitična anemija se nahaja pri 90% bolnikov, ki prejemajo hormonsko zdravljenje raka prostate. Praviloma je zabeleženo zmanjšanje vsebnosti hemoglobina okoli 10%. Koncentracija hemoglobina se po 1 mesecu zmanjša. Pri večini moških (87%) se po 24 mesecih vrne na izhodiščne vrednosti zaradi kompenzacijskih mehanizmov.

Za zdravljenje anemije se ne glede na etiologijo uporabljajo rekombinantni pripravki eritropoetina. Anemija je reverzibilna po ukinitvi hormonske terapije za eno leto.

[42], [43], [44]