Patogeneza hepatitisa B

V patogenezi hepatitisa B je mogoče razlikovati več vodilnih povezav patogenetske verige:

• uvajanje patogene okužbe;
• fiksiranje na hepatocit in penetracija v celico;
• množenje virusa in »potiskanje« na površino hepatocitov in tudi v kri;
• vključitev imunoloških reakcij, katerih cilj je odstranitev patogena;
• imunokompleksna lezija organov in sistemov;
• nastanek imunosti, sproščanje patogena, okrevanje.

Ker se okužba s hepatitisom B vedno pojavlja parenteralno, lahko sklepamo, da je trenutek okužbe skoraj enakovreden prodiranju virusa v kri. Poskusi, da nekateri raziskovalci izolirajo v enteralni in regionalni fazi hepatitisa B, so slabo utemeljeni. Obstaja več razlogov za domnevo, da s krvnim obtokom virus takoj vstopi v jetra.

Tropizem virusa hepatitisa B v jetrnega tkiva v prisotnosti predhodno določene posebne sestave HBsAg receptorja - polipeptid, ki ima molekulsko maso 31 000 Da (RZ1), ki ima vezavno aktivnost albumin. Podobno območje albumina najdemo na membrani hepatocitov človeške jeter in šimpanze kot v bistvu in je določena s tropizmom HBV na človeško jetra in šimpanze.

Z sta vdor virusa v hepatocite sprosti virusne DNA, ki vstopa na hepatocitni jedro in deluje kot matrice za sintezo nukleinskih kislin, začenja niz zaporednih bioloških reakcijah, katerega rezultat postane sklop virusa nukleokapside. Nukleokapside migrira z jedrsko membrano v citoplazmo, kjer končno montažo potekata Dane delec - cel virus hepatitisa B.

Vendar pa je treba opozoriti, da se lahko pri hepatocitnem okužbi postopek lahko opravi na dva načina - replikativnega in integrativnega. V prvem primeru se razvije slika akutnega ali kroničnega hepatitisa, v drugem primeru pa virus.

Vzroki, ki vnaprej določajo dve vrsti interakcij virusne DNA in hepatocitov, niso natančno določeni. Najverjetneje je vrsta odziva genetsko določena.

Rezultat interakcije postane replikacije montažne strukture korovskogo antigena (v jedru) in celoten sklop virusa (v citoplazmi) sledi predstavitev celotne virusa ali njegovih antigenov na membrano ali v strukturi membrane hepatocitov.

Menimo, da replikacija virusa ne povzroča poškodbe celic na ravni hepatocitov, saj virus hepatitisa B nima citopatskega učinka. To stanje se ne more šteti gotovo, saj temelji na znanstvenih podatkih, da obstaja, čeprav ni dokazov o citopatskega učinka virusa hepatitisa B, ki pa proizvaja v tkivni kulturi, in zato ni mogoče v celoti prenesti na virusnega hepatitisa B pri ljudeh. V vsakem primeru je vprašanje odsotnosti poškodbe hepatocitov med replikacijsko fazo dodatno raziskano.

Vendar pa je glede na naravo interakcije virusa s celico, v nadaljevanju jetra nujno vključena v immunopatološke procesu. Tako hepatocitov poškodbe zaradi dejstva, da je izražanje virusnih antigenov na membrani hepatocitov in sproščanje virusnih antigenov v prosti kroženja vklopljen zaporednih celičnih in imunskem odzivu človeka, usmerjenih nenazadnje odstranitev virusa il organizma. Ta proces se izvaja v celoti v skladu s splošnimi zakoni imunski odziv na virusne okužbe. Za odpravo patogena vključujejo citotoksičnih celične odzive, ki jih posredujejo različne razrede efektorskih celic: K-celic, celic T, naravne celice ubijalke, makrofagi. V teku teh reakcij je uničenje okuženih hepatocitov, ki ga spremlja sproščanje virusnih antigenov (HBcAg, NVeAg, HBsAg), sprožanja sistema protiteles, pri čemer specifična protitelesa kopičijo v krvi, še posebej za kravo - anti-HBc in e antigen, - anti-HBE . Zato je sproščanje jetrnih celic z virusom se pojavi v času njene smrti zaradi reakcije celičnega citoliza.

Hkrati se specifična protitelesa, ki se kopičijo v krvi, vežejo antigene virusa, ki tvorijo imunske komplekse, ki jih fagocitirajo makrofagi in jih izločajo ledvice. Tako lahko pride do različnih immunocomplex lezije kot glomerulonefritis, artritisa, bolečine v sklepih, kožni izpuščaji in drugi. Ker je udeležba specifičnih protiteles je čiščeni organizem od patogena in je popolno okrevanje.

V skladu z zgoraj navedeno koncept patogeneze po hepatitisa B, vse kolektorja klinične variante bolezni sprejete pojasniti značilnosti interakciji virusnih in imunskih celic podizvajalci, z drugimi besedami, moč imunskega odziva na prisotnost virusnih antigenov. Glede na sodobne ideje je moč imunskega odziva genetsko določena in povezana s histokompatibilnimi antigeni prvega razreda HLA lokusa.

Menijo, da je v skladu s pogoji iz ustreznega imunskega odziva na antigene klinično razviti akutni hepatitis s cikličnim golf in popolno okrevanje. Z zmanjšanjem imunski odziv na antigene, ki jih virusne imunsko citolizo izraženih malo, tako da ni učinkovita izločitev okuženih jetrnih celic, kar vodi do klinične manifestacije vljudno s podaljšanim obstojnosti virusa in se lahko pojavi kroničnim hepatitisom. V tem primeru, nasprotno, v primeru gensko določena močan imunski odziv in množičnost okužbe (transfuzijo) povzroči obsežne zone uničenja jetrnih celic, ki ustrezajo klinično hudo in maligno obliko bolezni.

Predstavljena shema patogeneze hepatitisa B je opazna zaradi njegove harmonije, vendar je v njej nekaj spornih in malo raziskanih trenutkov.

Če sledimo konceptu hepatitisa B kot imunopatološke bolezni, bi lahko pričakovali povečanje reakcij celične citotoksičnosti s povečanjem resnosti bolezni. Vendar pa se v hudih oblikah indeksi celične povezave imunske odpornosti močno zmanjšajo, vključno z večkratnim padcem, v primerjavi s tistimi pri zdravih otrocih in indeksom citotoksičnosti K-celic. Ko maligna oblika med razvojem masivne jeter nekroze in jetrne kome posebej označeni popolno nezmožnost udarnimi preoblikovanje limfocitov pod vplivom fitogemattlyutinina, Staphylococcus endotoksinov, in HBsAg. Poleg tega ni nobene možnosti levkocitov, da migrirajo v skladu z inhibicijo reakcijsko migracijo levkocitov (RTML), in pokazala dramatičen porast limfocitov membranskih prepustnih s študijami njih s fluorescenčnim tetraciklini sondo.

Torej, če so limfociti Kazalniki fluorescence zdravih ljudeh 9,9 ± 2%, in z značilnimi hepatitisom B z benigno seveda skok 22,3 ± 2,7%, je število malignih oblik fluorescentnih limfocite doseže povprečno 63,5 ± 5,8%. Ker je povečanje prepustnosti celičnih membran nedvoumno ovrednotena v literaturi kot zanesljiv kazalnik funkcionalne prizadetosti, lahko sklepamo, da hepatitisu B, zlasti pri maligni obliki, bruto poškodba pojavi limfocitov. To dokazujejo tudi indeksi citotoksične aktivnosti K-celic. V hudo 1-2 tednov citotoksičnosti boleznijo je 15,5 ± 8,8%, medtem ko je za maligni obliki: 1. Teden - 6,0 ± 2,6, na 2. - 22,0 ± 6,3% na norma je 44,8 ± 2,6%.

Podatki jasno predstavljeni kažejo izrazite motnje v celične imunosti pri bolnikih s hudim hepatitisom B. Prav tako je jasno, da so te spremembe pride drugič, zaradi česar poraz imunokompetentnih celic s strani toksičnih metabolitov in po možnosti v obtoku imunskih kompleksov.

Študije so pokazale, da je pri bolnikih s hudim hepatitisom, zlasti v primeru masivne nekroze jeter, krvni serum je pada titer HVsAg in NVeAg in hkrati začeli odkrite v visoke titre protiteles proti površinskemu antigenu, kar je povsem nenavadno za benigne obliko bolezni, pri ki se anti-HBV pojavi le v 3-5 mesecu bolezni.

Hitro izginotje hepatitisa B virusnih antigenov, ob hkratni pojav visokih protivirusnih titri protiteles nakazuje obsežno formaciji imunskih kompleksov in njihove vpletenosti v patogenezo masivne nekroze jeter.

Tako dejansko materiali ne omogočajo edinstveno zdravljenje hepatitisa B le z vidika immunopatološke agresije. In to ne samo dejstvo, da se to ni bilo mogoče najti razmerje med globino in obseg morfoloških sprememb na jetrih, na eni strani, ter stopnjo celične imunosti dejavnikov - na drugi strani. V teoriji bi to dejstvo razložiti poznejši datum študij celične imunosti, imunske celice, ki ob močnih toksičnih učinkov zaradi večje napake v delovanju jeter. Lahko, seveda, predpostavimo, da pride do imunski Citolizo hepatocitov v najzgodnejših fazah okužbe, morda celo pred pojavom kliničnih simptomov hude bolezni jeter. Vendar pa taka predpostavka ni verjetno, saj pri bolnikih z akutno (strela) potek bolezni pokazala podobne indeksih celične imunosti, poleg tega je morfološka študija jetrnega tkiva ni bilo mogoče najti masivni limfocitne infiltracijo hkrati Zaznali neprekinjeno visoko nekrotično epitelija brez znakov resorpcije in limfocitne agresija.

Pojasnite morfološko sliko pri akutnem hepatitisu le s stališča citolize imunske celice, zato v zgodnjih delih ni izključil citotoksičnega učinka virusa hepatitisa B.

Trenutno je ta domneva delno potrjuje odkritje virusa študije hepatitisa B so pokazale, da je pogostost odkritja označevalcev hepatitisa D premosorazmeren na resnost bolezni: blage oblike so našli v 14%, zmerna - 18 y, huda - 30 maligni - pri 52% bolnikov. Glede na to, da ima virus hepatitisa D nekrozogennym citopatski učinek, je bilo ugotovljeno, da je pri razvoju fulminantni oblik hepatitisa B sočasno okužbo velikega pomena virusi hepatitisa B in D.

Patogenezo hepatitisa B je mogoče predstaviti na naslednji način. Po penetraciji virusa hepatitisa B v hepatocite se na okuženih hepatocitih T-morilcev sproži imunološki napad, ki sprošča limfotoksine proti jetrnim celicam.

Intimni mehanizmi poškodbe hepatocitov pri hepatitisu B še niso bili vzpostavljeni. Glavno vlogo imajo aktivirani procesi lipidne peroksidacije in lizosomske hidrolaze. Izhodiščna točka so lahko limfotoksini, sproščeni iz efektorskih celic, ko pridejo v stik s hepatociti, vendar je mogoče, da je sam virus lahko tudi začetnik procesov oksidacije. V prihodnosti se patološki proces najverjetneje razvije v naslednjem zaporedju.

• Interakcija faktorjev agresije (lymphotoxins ali virusa) s bioloških makromolekul (po možnosti s komponentami endoplazemski retikulum membrane, ki lahko sodelujejo v procesu razstrupljanja, po analogiji z drugimi škodljivimi sredstvi, kot je bilo prikazano v odnosu do ogljikovega tetraklorida).
• Oblikovanje prostih radikalov, aktivacija procesov lipidne peroksidacije in povečanje prepustnosti vseh hepatocelularnih membran (sindrom citolize).
• Gibanje vzdolž gradienta koncentracije biološko aktivnih snovi, - izgubo encimov različnih subceličnih lokalizacija, donatorja energije, kalij, itd kopičenja celic natrij, kalcij, pH premik v smeri znotrajcelično acidoze ..
• Aktiviranje in izkoristek lizosomskih hidrolaz (RNA-ase, DNA-ase, katepsini itd.) Z razpadom jetrne celice in sproščanjem autoantigenov.
• Stimulacija T- in B-sistemov imunosti s tvorbo specifične preobčutljivosti T-limfocitov v jetrni lipoprotein, kot tudi nastajanje anti-jetrnih humoralnih avtoantoidov.

V predlagani sistem patogenezo hepatitisom B, kot faktorja sprožilca so virusni antigeni katerih intenzivnih proizvodov opazili v začetni fazi bolezni in celotno akutno obdobje, razen malignih oblik, v katerih je proizvodnja virusnih antigenov skoraj ustavi v trenutku ogromen nekroze jeter, ki predstavlja normo hitro zmanjšanje virusne replikacije.

Očitno je tudi, da virusni antigeni aktivirajo T- in B-sistem imunosti. Pri tem je značilno prerazporeditev podpopulacij limfocitov T, usmerjenih k organizaciji ustreznega imunskega odziva, odprava okuženih hepatocitov, nevtralizacije virusnih antigenov in predelava sanogenesis

Pri reakciji imunskih celic za virusne antigene v hepatocitih ali membrane med replikacijo virusa v hepatocitih obstajajo pogoji za aktivacijo peroksidacije lipidov, krmilna kot je znano, prepustnost celičnih in subceličnih membran,

S tega vidika postane razumljivo, da je takšna naravna in zelo značilna za pojav viralnega hepatitisa citoliznega sindroma - povečana prepustnost celičnih membran

Končni izid sindroma citolize je lahko popolna disociacija oksidativne fosforilacije, odtok celičnega materiala, smrt jetrnega parenhima.

Vendar pa v veliki večini primerov ti procesi ne pridobijo takega usodnega razvoja. Samo v malignih oblike patološkega bolezenskega procesa pojavi kot plaz in ireverzibilno, saj so masivni napad, označena imunski proces, prekomerna aktivacija obdeluje overoxidation in lizosomski gidrodaz pojavov avtoimunske agresije.

Ti isti mehanizmi opazili z ugodno seveda hepatitisa B, edini element, ki se izvajajo na kvalitativno drugačni ravni. Za razliko od primerov masivne nekrozo jeter z ugodnim kliničnim potekom okuženih hepatocitov in posledično površino imunopatološke citolizo manj peroksidacijo lipidov pomnožili ni tako pomembna, aktivacija kislinskih hidrolaze vodi le v omejenem avtolize z zanemarljivim sproščanjem avtoantigenov, in posledično, brez množičnega lastne agresije, tj vse faze patogenezo z ugodno seveda izvaja v okviru stalnega strukturnega organizacije pas renhimy jetra in omejenih zaščitni sistemi (antioksidanti, inhibitorji, itd) in zato nima take destruktivno dejanje.

Vzroki simptomov zastrupitve pri virusnem hepatitisu niso v celoti raziskani. Predlog za razlikovanje med tako imenovano primarno ali virusno, zastrupitveno in sekundarno (metabolno ali presnovno) se lahko šteje za pozitiven, čeprav to ne razkriva intimnega mehanizma pojava splošnega toksičnega sindroma. Prvič, virusi hepatitisa nimajo strupenih lastnosti in drugič, koncentracija mnogih metabolitov ni vedno v povezavi s težo bolezni in stopnjo simptomov toksičnosti. Znano je tudi, da koncentracija virusnih antigenov ni strogo povezana z resnostjo intoksikacije. Nasprotno, s povečanjem resnosti bolezni in s tem povečati stopnjo toksičnosti, HBsAg koncentracij zmanjša in je najnižji v malignih oblik v času globoke kome jeter. Vendar pa je pogostost odkrivanja in titrov specifičnih protivirusnih protiteles neposredno odvisna od resnosti bolezni.

Zastrupitev ne pojavi ob registraciji virusnih antigenov, rok kroženje protivirusno zdravilo krvi IgM protitelesa na antigen in antigena korovskomu sistem E. Poleg tega, ko težkih in še posebej maligni predstavlja pomemben del v bolnikovi krvi pojavijo tudi anti-HBs, ki običajno nikoli niso opazili z blagimi in zmernimi oblikami bolezni.

Predstavljeni podatki dovoljuje sklepati, da je sindrom toksikoze v virusni hepatitis in virus hepatitisa B, zlasti ne nastanejo kot posledica virusnih antigenov v krvi in je posledica interakcije virusnih antigenov z protivirusnih protiteles IgM. Rezultat takega medsebojnega delovanja, kot je znano, je nastanek imunskih kompleksov in, po možnosti, aktivnih toksičnih snovi.

Simptomi zastrupitve se pojavijo v času pojava imunskih kompleksov v prostem prometu, vendar v prihodnosti takšne korelacije ni mogoče izslediti.

Delno razlago za to najdemo v študiji o sestavi imunskih kompleksov. Pri bolnikih s hudo kri kroži predvsem srednje velikih sistemov in njihovo sestavo, na nadmorski višini strupenih sindrom prevladujejo razreda protiteles, medtem ko v recesiji, in klinične manifestacije sistemov izterjave postala večja, in so začeli prevladovati sestave protiteles IgG.

Podatki se nanašajo na mehanizme toksičnega sindroma v začetni fazi bolezni, vendar na toksikoze, ki se pojavljajo v višini kliničnih manifestacij, imajo le delen vrednosti in predvsem - pri razvoju jetrne kome.

Z metodo hemokultur je bilo mogoče dokazati, da pri hepatitisu B krv neprestano nabira toksine, ki se sproščajo iz prizadetega jetrnega tkiva. Koncentracija teh toksinov je sorazmerna z resnostjo bolezni, so beljakovine.

V obdobju okrevanja se protitelesa proti tem toksinu pojavijo v krvi; vendar se v primeru jeterne komi koncentracija toksina v krvi strmo narašča in protiteles v krvi niso odkriti.

Patomorfologija hepatitisa B

Po naravi morfoloških sprememb obstajajo trije obliki akutnega hepatitisa B:

• ciklična oblika,
• masivna nekroza jeter;
• holestatični pericholangiolitični hepatitis.

Ko ciklični oblika degenerativnih hepatitisa B, vnetnih in proliferativnih spremembe so izrazitejše v lobules na sredini, medtem ko hepatitis A se nahajajo na obodu rezine, ki se razprostira na sredini. Te razlike so razložene z različnimi načini penetracije virusa v parenhim jeter. Virus hepatitisa A vstopi v jetra skozi vene in se razteza na središče lobules, virus hepatitisa B, vstopa skozi jetrno arterijo in kapilar razvejane enakomerno dovajanje vse segmente, do njihovega centra.

Stopnja porazdelitve jetrnega parenhima v večini primerov ustreza resnosti kliničnih pojavov bolezni. V milejših oblikah navadno opazili goriščno nekrozo hepatocitov in pri zmernih in hudih oblikah - območnega nekroze (s težnjo po tvorbi fuzijskih mostov in nekroze hude oblike bolezni).

Največje morfološke spremembe parenhimma so opazne na višini kliničnih manifestacij, ki običajno sovpadajo s 1. Decembrom bolezni. V 2. In še posebej tretjem desetletju se procesi regeneracije intenzivirajo. Do takrat se nekrobiotične spremembe skoraj popolnoma izginjajo in začnejo prevladovati procesi celične infiltracije s počasno kasnejšo obnavljanjem strukture jetrnih celičnih plošč. Vendar pa popolna obnova strukture in delovanja jetrne parenhima se pojavi šele 3 do 6 mesecev po pojavu bolezni in ne vseh bolnikov.

Generalizirana okužba z virusom hepatitisa B in potrjuje detekcijo HBsAg, ne samo v hepatocitih, ampak tudi v ledvicah, pljuč, vranice, celice kostnega mozga, in drugi.

Holestatski (periholangiolitichesky) hepatitisa - posebna oblika bolezni, pri katerih so največje morfološke spremembe zazna intrahepatičnih žolčnih vodov, in s sliko holangiolita periholangiolita. S holestatično obliko se holestaza razvije s povečanjem žolčnih kapilar z stazom žolča v njih, s širjenjem holangiola in celičnih infiltratov okoli njih. Jepno celice s to obliko hepatitisa so nekoliko prizadete. Klinično je za bolezen značilen dolgotrajen potek z dolgotrajno zlatenico. Pokazalo se je, da je vzrok takega posebnega poteka bolezni prevladujoči učinek virusa na stene holangiola z neznatnim učinkom na hepatocite.