Demenca pri Alzheimerjevi bolezni: kaj se dogaja?

Makroskopske spremembe v Alzheimerjevi bolezni vključujejo razpršeno atrofijo možganov z zmanjšanjem volumna konverzij in širjenjem brazde. Pri patohistološkem pregledu pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo ugotovimo senilne plošče, nevrofibrilarne glomerule in zmanjšanje števila nevronov. Podobne spremembe so možne in z normalnim staranjem možganov, vendar so za Alzheimerjevo bolezen značilni njihov kvantitativni izraz in lokalizacija, ki sta diagnostični.

[1], [2], [3], [4]

Cholinergični sistemi

Alzheimerjeva bolezen v možganih moti delovanje holinergičnih sistemov. Ugotovljena je bila negativna korelacija med posthumno določenim delovanjem acetilholinesteraze (encima, odgovornega za sintezo acetilholina) in resnostjo demence, ki je bila določena z uporabo posebnih lestvic pred smrtjo. Alzheimerjeva bolezen je označila selektivno smrt holinergičnih nevronov. Tako v laboratorijskih živalih kot tudi pri ljudeh je bil odkrit negativen učinek antiholinergičnih sredstev na uspešnost testov, ki ocenjujejo spomine. Hkrati je uporaba sredstev, ki povečujejo holinergično aktivnost, privedla do boljše izvedbe testov pri laboratorijskih živalih in ljudeh s strukturnimi spremembami v možganih ali izpostavljenih antiholinergičnim zdravilom. Vloga oslabitev aktivnosti holinergični sistemov v patogenezo Alzheimerjeve bolezni in potrjujejo pozitivne rezultate kliničnih raziskavah zaviralcev holinesteraze - encima, ki zagotavljajo metabolično razgradnjo acetilholina.

[5], [6], [7], [8],

Adrenergični sistemi

Nevrokemijske spremembe pri Alzheimerjevi bolezni so zapletene. Spremembe holinergične aktivnosti lahko okrepijo disfunkcije drugih nevrotransmiterskih sistemov. Klonidin, ki je agonist presinaptičnih alfa-2 adrenergičnih receptorjev, lahko prekine delovanje čelne skorje. Antagonisti alfa-2-adrenoreceptorja (npr. Idazoksan) povečajo sproščanje noradrenalina z blokiranjem presinaptičnih receptorjev. Študije na živalih so pokazale, da inhibitorji holinesteraze povečajo učno sposobnost, blokada presinaptičnih alfa-2-adrenergičnih receptorjev pa lahko ta učinek okrepi. Tako smo opazili povečanje učne zmožnosti laboratorijskih živali, ki smo ji dali podtresholdni odmerek inhibitorjev acetilholinesteraze v kombinaciji z antagonisti alfa-adrenoreceptorjev. Trenutno potekajo klinične študije o tej kombinaciji zdravil.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Mehanizmi nevronske smrti

Zanimive aminokisline

Razbremenilne aminokisline (VAL) lahko igrajo pomembno vlogo pri patogenezi Alzheimerjeve bolezni. Ugotovljeno je bilo, da je apoptoza (programirana celična smrt) lahko posledica povečane aktivnosti glutamatergičnih možganskih sistemov. Visoke koncentracije glutamata in aspartata so odkrite v hipokampusu, kortiko-kortikalnih in kortikostatskih projekcijah. Aktivacija glutamatnih receptorjev vodi v dolgoročno potenciacijo, ki lahko povzroči nastanek sledov spomina. Hiperstimulacija teh receptorjev lahko povzroči nevrotoksični učinek. Ugotovljene so bile tri vrste ionotropnih BAA receptorjev: NMDA, AMPA in acetat. NMDA receptorje, ki igrajo pomembno vlogo v procesu spomina in učenja, lahko stimulirajo glutamat in aspartat, NMDA pa je kemični analog glutaminske kisline. Učinek stimulacije NMDA receptorjev glutamata je alosterični moduliran s receptorskimi mesti, ki sodelujejo s poliaminom in glicinom. Kalcijev kanal, povezan z NMDA receptorjem, blokira magnezijeva iona na potencialno odvisen način. Antagonisti NMDA receptorjev, ki delujejo le po aktiviranju receptorjev, imajo tudi vezavni položaj znotraj ionskega kanala. Laboratorijske živali kažejo nevroprotektivne lastnosti antagonistov receptorjev NMDA in AMPA.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Oksidativni stres

Oksidacija s tvorbo prostih radikalov je lahko vsaj delno odgovorna za poškodbe nevronov pri Alzheimerjevi bolezni in drugih nevrodegenerativnih bolezni. Predlaga se, da toksični učinek B-amiloida v Alzheimerjevi bolezni posredujejo prosti radikali. "čistila" prostih radikalov in druga zdravila, ki inhibirajo oksidativne poškodbe nevronov (npr imunosupresivi, ki inhibirajo transkripcijskih faktorjev, vključenih v nevrodegenerativna postopku) v prihodnosti lahko igra vlogo pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni.

Kalcij

Kalcij je kemijski mediator, ki igra ključno vlogo pri delovanju nevronov. Poleg tega lahko poškodbo nevronov povzroči tudi krvavitev homeostaze kalcija. V študijah, opravljenih na laboratorijskih živalih in pri ljudeh, je bilo dokazano, da nimodipin (ne pa tudi drugi zaviralci kalcijevih kanalov) izboljša spomin in učenje.

[22], [23], [24], [25], [26], [27]

Vnetje

O sodelovanju vnetnih mehanizmov Alzheimerjeve patogenezi bolezni epidemiološki podatki kažejo detekcijo vnetnih faktorjev v conah nevrodegeneracije, kot tudi podatke, pridobljene in vitro in laboratorijskih živalih. Ugotovljeno je bilo, da je Alzheimerjeva bolezen manj pogosta pri bolnikih, ki prejemajo dolgoročne nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID), kot tudi lečeči o revmatoidnega artritisa. Bodoči študija v Baltimoru (ZDA) je pokazala manjše tveganje za razvoj Alzheimerjeve bolezni pri ljudeh, ki jemljejo nesteroidna protivnetna zdravila, za več kot 2 leti, v primerjavi s kontrolno skupino starosti ujema, in več jih je nesteroidna protivnetna zdravila, nižje tveganje za nastanek bolezni. Poleg tega so presenetljivi pari dvojčkov s tveganjem za Alzheimerjevo bolezen, uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil zmanjšali tveganje za nastanek bolezni in zapozneli njegov razvoj.

Ker označevalci vnetja na področjih nevrodegeneracije pri Alzheimerjevi bolezni pokazala interlevkini IL-I in IL-6, aktivira microglia, Clq (zgodnji komponente kaskadnega komplementa), kot tudi reaktantov akutne faze. Študije o tkivnih kulturah in vitro in na laboratorijskih živalih potrjujejo, da lahko v patogenezi astme sodelujejo vnetni dejavniki. Na primer, transgenska mišji model, je pokazalo, da poveča produkcijo IL-6 je povezana z razvojem nevrodegeneracijo in toksičnost P-amiloid je okrepljen s CLQ, ki reagira z njim in pospešuje njeno agregacijo. V različnih celičnih kulturah IL-2 poveča produkcijo amiloidnih predhodnih beljakovin in izboljša toksični učinek P-amiloida 1-42.

Presnova amiloidnih beljakovin

Glede na hipotezo amiloidne kaskade, ki jo predlaga Selkoe, je nastajanje amiloida začetna stopnja patogeneze Alzheimerjeve bolezni. Nevritnimi plošče vsebujejo amiloida obstoječa Alzheimerjeve bolezni v tistih predelih možganov sodeluje v spominskih procesih, gostota plakov je sorazmerna z resnostjo kognitivnega poslabšanja. Poleg tega so genske mutacije, na katerih temelji Alzheimerjeva bolezen, povezane s povečanjem proizvodnje in odlaganjem amiloida. Poleg tega je pri bolnikih z Downovim sindromom, ki zaidejo na starost 50, Alzheimerjeva bolezen v zgodnjem otroštvu se nahajajo v amiloidnimi možganih - že dolgo pred razvojem drugih patoloških sprememb, značilne za Alzheimerjevo boleznijo. In vitro beta amiloidni poškodbe nevronov, aktivirajo mikroglije in vnetne procese in blokada nastajanja P-amiloida preprečuje toksične učinke. Pri transgenih miših, presajenih z mutiranim humanim amiloidnim prekurzorskim genskim proteinom, se razvijejo številni patomorfološki znaki Alzheimerjeve bolezni. Z farmakološkega vidika je začetna faza amiloidne kaskade potencialna tarča za terapevtsko intervencijo pri Alzheimerjevi bolezni.

Presnova tau beljakovin

Neurofibrilarni glomeruli so še en značilni patogistološki marker Alzheimerjeve bolezni, vendar se pojavljajo tudi pri številnih drugih nevrodegenerativnih boleznih. Glomeruli so sestavljeni iz parnih filamentov, ki so nastali kot posledica patološke agregacije beljakovin tau. Večinoma se nahajajo v aksonih. Patološka fosforilacija beljakovin Tau lahko moti stabilnost mikrotubularnega sistema in sodeluje pri nastanku glomerul. Fosforiliran tau protein se odkrije v hipokampusu, parietalni in frontalni skorji, to je v tistih območjih, na katere vpliva Alzheimerjeva bolezen. Sredstva, ki vplivajo na presnovo beljakovin tau, lahko ščitijo nevroni pred uničenjem, povezanim s tvorbo glomerul.

Genetika in molekularna biologija

Razvoj nekaterih primerov Alzheimerjeve bolezni je povezan z mutacijami v genih, ki kodirajo presenilin-1, presenilin-2 in amiloidni prekurzorski protein. Drugi genotipi, na primer APOE-e4, so povezani s povečanim tveganjem za Alzheimerjevo bolezen. Obstajajo tri alel apolipoproteina E gena (ApoE), lokalizirane na 19. Kromosomu: ApoE-E2 in APOE-es in ApoE-E4. Zdravilo Allele APOE-e4 z večjo pogostnostjo je odkrito pri starejših osebah, ki so v oskrbovalni ustanovi. V nekaterih študijah, je bila prisotnost alela APOE-e4 pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo s poznim nastopom povezana s povečanim tveganjem za razvoj bolezni, prej starost ob smrti in hujši potek bolezni, vendar drugi raziskovalci, niso potrdili te ugotovitve.