Patogeneza bronhialne astme

V skladu s sodobnimi zamisli morfološka osnova bronhialna astma je kronična vnetje bronhialne stene s povečanim številom aktiviranih eozinofilcev, mastocitov, T-limfocitov v bronhialni sluznici, zadebelitev bazalne membrane in nadaljnji razvoj subepitelno fibroze. Zaradi teh vnetnih sprememb se razvije bronhialna hiperreaktivnost in bronhialni obstruktivni sindrom.

Razvoj alergijskega (atopični, imunološkega) astme po vrsti I: alergijske reakcije (takojšnje alergijske reakcije) po katerem Gell in Coombs, ki sodeluje IgE in IgG. Ta proces spodbuja pomanjkanje T-supresorske funkcije limfocitov.

V patogenezi alergijske bronhialne astme se razlikujejo štiri faze: imunološki, patokemični, patofiziološki in kondicijski refleks.

V imunološki fazi, pod vplivom alergena, B-limfociti izločajo specifična protitelesa, ki pretežno pripadajo IgE (reaktivna protitelesa). Obstaja to, kot sledi.

Prejete v dihalnih poteh alergena je zajet z makrofagi, predelana (cepimo v kosmih), glikoproteini, vezane na razred II poglavitnega histokompatibilnega kompleksa (HLA) in prevaža na celični površini makrofaga. Opisani dogodki so dobili ime obdelave. Poleg tega so predstavljeni kompleksni "antigen + molekuli HLA razreda II" (predstavljeni) T-limfocitnim pomagalcem (alergično specifičnim). Po tem se aktivira subpopulacija T-pomagačev (Th2), ki proizvaja številne citokine, vključene v izvajanje alergijske reakcije tipa I:

• Interleukini 4, 5, 6 spodbujajo proliferacijo in diferenciacijo B-limfocitov, preklopijo sintezo imunoglobulinov v B-limfocitih na IgE in IgG4;
• interleukin-5 in GM-SF (granulocitni makrofag spodbujajoči faktor) - aktivira eozinofile.

Aktiviranje subpopulacije Th2 in izolacija teh citokinov vodi do aktivacije in sinteze limfocitov IgE in IgG4 B, aktivacije in diferenciacije mastocitov in eozinofilov.

Nastalo IgE in IgG4 so pritrjeni na površini ciljnih celic alergije I (mastocitov in bazofilcev) in II reda (eozinofilci nevtrofilcev, makrofagov, trombocitov) s celično Fc receptorjev. Večina mastocitov in bazofilov je v submukoznem sloju. Ko jih stimulira alergen, se njihovo število poveča za faktor 10.

Poleg aktivacije Th2 je subpopulacija T-limfocitov-pomočnikov-Th inhibirana. Kot je znano, je glavna funkcija zdravila Th razvita zapoznela preobčutljivost (alergična reakcija tipa IV glede na Gell in Coombs). Thl-limfociti izločajo gama-interferon, ki zavira sintezo reaktantov (IgE) v limfocitih B.

Imunokemijska (pathochemical) faza je označen s tem, da pri ponovnem vstopanju na alergen v bolnikovo telo, da sodeluje z protitelesa reaginski test (zlasti IgE) na površini ciljnih celic alergije. Ko se to zgodi, degranulacijo mastocitov in bazofilcev, aktivacijo eozinofilci vscheleniem z velikim številom posrednikov alergije in vnetja, ki povzroča razvoj patofizioloških fazi patogenezo.

Patofiziološki korak bronhialna astma je značilna bronhokonstrikcije, sluznice edem in infiltracijo bronhialne stene celičnih elementov, vnetje, sluzi hipersekrecije. Vse te manifestacije patofizioloških fazah zaradi delovanja mediatorjev alergije in vnetja, ki se sproščajo iz mastocitov, bazofilcev, eozinofilcev, trombocitov, nevtrofilcev, limfocitov.

Med patofiziološko fazo se razlikujeta dve fazi: zgodnji in pozni.

Za zgodnjo fazo ali zgodnjo astmatično reakcijo je značilen razvoj bronhospazma, ki ga izraža ekspiracijska dispneja. Ta faza se začne v 1-2 minutah, doseže največ 15-20 minut in traja približno 2 uri. Glavne celice, vključene v razvoj zgodnje astmatične reakcije, so mastne celice in bazofili. V procesu degranulacije teh celic se sprošča veliko število biološko aktivnih snovi - mediatorji alergije in vnetja.

Mastociti sprostijo histamin, levkotrienov (LTC4, LTD4, LTE4), prostaglandina E različnih proteolitičnih encimov. Poleg teh mediatorjev iz mastocitov je razporejen tudi interlevkini 3, 4, 5, 6, 7, 8, nevtrofilnih in eozinofilnih kemotaktičnih dejavnikov trombotsitoakgiviruyuschy faktor, Granulocitno-makrofagne kolonije stimulirajoči faktor in tumorske nekrozne faktorske.

Degranulacijo bazofilcev spremlja vscheleniem histamin, levkotrinu LTD4 eozinofilnega in nevtrofilnih kemotaktičnih faktorjev, ki aktivira ploščice faktor, levkotrinu B, (povzroča kemotakso nevtrofilcev), heparin, kalikrein (cepi kininogen proizvajati bradikinin).

Pogonski zobnik zgodnji astmatični reakciji bronhospazem, ki je posledica vpliva mediatorjev histamina, počasno snov anafilakse, v kateri so levkotrieni C4, D4, E4 prostaglandinov D "bradikinin, ki aktivira ploščice faktor.

Pokojni astmatični odgovor razvije po, največ svojih pojavnih oblikah se pojavi približno 4-6 ur v 6-8 urah, reakcija časa 8-12 h. Glavni patofiziološki manifestacije pozno astmatičnega odziva so vnetje, bronhialna sluznica edem, sluz hipersekrecijo. Pri razvoju pozno astmatični odgovor so vključeni mastociti, eozinofilci, nevtrofilci, makrofagi, trombociti, T-celice, ki se kopičijo v bronhialno drevo vplivom izloča iz mastocitov mediatorjev in citokinov. Mediatorji teh celic izločajo prispevajo k razvoju vnetnih sprememb na bronhialnih, kronično vnetje in nastanek kasnejše poslabšanj nepopravljive spremembe morfoloških.

Ključna celica pri razvoju pozne astmatične reakcije je eozinofil. Proizvaja veliko število biološko aktivnih snovi:

• glavna proteina - aktivira mastocite, poškoduje epitel bronhijev;
• kationski protein - aktivira mastocite, poškoduje epitelije bronhijev;
• eozinofilni protein X - ima nevrotoksični učinek, zavira kulturo limfocitov;
• aktivacijo krvnih ploščic faktor - povzroči bronhospazem in krvnih žil, na sluznici bronhijev edem, sluz hipersekrecije, izboljšuje agregacijo trombocitov in sproščanje serotonina inducira jih aktivira nevtrofilcev in mastocite, spodbuja mikrocirkulacije motnje;
• levkotrien C4 - povzroča spazmo bronhijev in posod, povečuje žilno permeabilnost;
• prostaglandin D2 in F2a - povzroča bronhospazem, povečano vaskularno prepustnost in agregacijo trombocitov;
• prostaglandin E2 - povzroča vazodilatacijo, hipersekretijo sluzi, depresije vnetnih celic;
• tromboksan A2 - povzroča spazmo bronhijev in posod, povečuje agregacijo trombocitov;
• kemotaksični faktor - povzroča kemosenzitivnost eozinofilov;
• citokini - granulocitni-makrofagni kolonije-spodbujevalni faktor (aktivira vnetne celice, spodbuja diferenciacijo granulocitov); interlevkin-3 (aktivira vnetne celice in diferenciacijo granulocitov); interlevkin-8 (aktivira kemotaksijo in degranulacijo fanulocitov);
• proteolitični encimi (arilsulfataza, beta-glukuronidaza - vzrok hidrolizo glikozaminoglikanov in glukuronske kisline, kolagenaze - povzroča hidrolizo kolagena);
• peroksidaza - aktivira mastocite.

Biološko aktivne snovi, ki jih eozinofilcev izločajo prispevajo k razvoju bronhospazem, izrazito vnetje v njej, poškodbe epitel bronhijev, motnje mikrocirkulacije, hipersekrecije sluzi in razvoj bronhialne hiperreaktivnost.

Veliko vlogo pri razvoju zgodnjih in poznih astmatičnih reakcij igrajo alveolarne in bronhialne makrofagov. Ker se aktivirajo rezultat kontaktni alergen in Fc receptorjev makrofagov, ki vodi do proizvodnje mediator - trombocitov aktivira faktor, levkotrinu B4 (majhne količine C4, D4), 5-HETE (5-gidroksieykozotetraenovoy kislina - zmnožek lipoksigenaze oksidacija arahidonske kisline) lizosomalni encimi, nevtralne proteaze, beta-glukuronidaza, PgD2.

V zadnjih letih je bilo ugotovljeno, da adhezija celic do endotelija igra pomembno vlogo v mehanizmu privabljanja eozinofilov in drugih vnetnih celic v bronhije. Postopek adhezija je povezana s pojavom endotelnih celic adhezijskih molekul (E-selektina in ICAM-1 znotrajceličnih) in eozinofilcev in drugih vnetnih celic - ujemajočih receptorje za adhezijskih molekul. Izražanje adhezijskih molekul na endotelij okrepi učinek citokinov - dejavnika tumorske nekroze (TFN-alfa) in interlevkin-4, ki so pridobljeni z mastociti.

Zdaj je znano, da epitelij bronhijev ima veliko vlogo pri razvoju vnetja v bronhiju in bronhospazmu. Epitel bronhijev razporeja provovospalitelnye citokine, ki spodbujajo vstop v bronhijev vnetnih celic in aktiviranih limfocitov T in monocite, ki sodelujejo pri razvoju imunskega vnetja. Poleg tega bronhialni epitel (kot tudi endotel) proizvaja endotelij, ki ima bronhio-vazokonstriktivni učinek. Poleg tega bronhialni epitel proizvaja dušikov oksid (NO), ki ima bronhodilatacijski učinek in funkcionalno uravnava učinek številnih bronhospastičnih dejavnikov. Verjetno zato se količina NO bistveno poveča v zraku, ki ga bolnik izdaja z bronhialno astmo, ki služi kot biološki marker te bolezni.

Pri razvoju alergijske bronhialne astme vodilno vlogo igra hiperprodukcija protiteles IgE protiteles (IgE-odvisna bronhialna astma). Vendar pa je po podatkih VI Pytkiy in AA Goryachkina (1987) pri 35% bolnikov z bronhialno astmo povečana proizvodnja ne samo IgE, ampak tudi IgG. (IgE-IgG4-odvisna bronhialna astma). Zanj je značilna pojav bolezni v poznejši starosti (več kot 40 let), podaljšani epileptični napadi in manj učinkovita terapija.

Manj pogosta pri patogenezi alergijske astme ima vodilno vlogo Štip alergijske reakcije (imunski kompleks tipa). Tako dobimo protitelesa, ki pripadajo predvsem imunoglobuline razreda G in M. Nadaljnje tvori kompleks antigen-antitelo, patofizioloških učinek, ki je realizirana z aktivacijo komplementa, sprostitev lizosomalnih encimov in mediatorji prageoliticheskih iz makrofagov, nevtrofilcev, trombocitov, aktivacije sistemov kininskega in strjevanja. Posledica teh procesov je bronhospazem ter razvoj edema in bronhialnega vnetja.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Vloga dušikovega oksida pri razvoju patofiziološke stopnje bronhialne astme

Dušikov oksid (NO) je endotelijski relaksacijski faktor in z aktiviranjem gvanilat ciklaze in sintezo cGMP povzroči sprostitev gladkih mišic posod in posledično njihovo širitev. Dušikov oksid se tvori iz aminokislinskega arginina pod vplivom encima NO-sintetaze (NOS). Obstajata dve izoobliki NO sintaze - konstitutivna (cNOS) in inducibilna (iNOS). Konstitutivni NOS (cNOS) je v citoplazmi, odvisen je od kalcija in kalcodulina in spodbuja sproščanje majhne količine NO v kratkem času.

Inducirani NOS (iNOS) je odvisen od kalcija in kalcodulina, prispeva k sintezi velikih količin NO dolgo časa. Nastaja v vnetnih celicah kot odziv na delovanje endotoksinov in citokinov.

Do sedaj je znano, da je NO-sintaza prisotna v nevronih, endotelijskih celic, hepatocitov Kupfferjeve celice, fibroblasti, celice gladkih mišic, nevtrofilce, makrofage.

V pljučih se NO se sintetizira pod vplivom cNOS v endotelijskih celicah pljučne arterije in vene v nevronih neadrenergičnega nekrolinergičnega živčnega sistema.

Pod vplivom iNOS-a, NO sintetizirajo makrofagi, nevtrofili, mastociti, endotelijske in gladke mišične celice, bronhialne epitelijske celice.

NO v bronhopulmonalnem sistemu ima naslednjo pozitivno vlogo:

• prispeva k vazokodilaciji v majhnem krogu krvnega obtoka, zato povečanje proizvodnje NO preprečuje razvoj pljučne hipertenzije pri kronični obstruktivni pljučni bolezni;
• povečanje produkcije NO spodbuja bronhodilacijo in izboljšanje funkcije cilirovanega epitelija bronhijev; NO se šteje za nevrotransmiter bronhodilatacijskih živcev, ki preprečuje vpliv bronhokonstriktorskih živcev;
• sodeluje pri uničenju mikroorganizmov in tumorskih celic;
• zmanjšuje aktivnost vnetnih celic, zavira agregacijo trombocitov, izboljša mikrocirkulacijo.

Poleg tega NO lahko igra negativno vlogo v bronhopulmonalnem sistemu.

INOS je izražena v dihalnih poteh kot odziv na vnetnih citokinov, endotoksini, oksidantov, pljučnih dražečih (ozon, cigaretni dim itd). Proizvedena pod vplivom iNOS reagira dušikovega oksida s zbrali pri vnetnem delnega produkta redukcijo kisika - superoksida. Kot posledica takšnega interakcije, posredniku peroksinitrit, ki povzroča poškodbe celic, proteine, lipide, celične membrane, žilnih epitelija poškodb, pospešuje agregacijo trombocitov, stimulira vnetni proces v bronhopulmonalne sistemu.

Pri bronhialni astmi se aktivnost iNOS dvigne, vsebnost NO v bronhialnem epiteliju se povečuje in koncentracija NO v zraku, ki se sprošča. Intenzivna sinteza NO pod vplivom iNOS ima lahko vlogo pri nastanku bronhialne obstrukcije pri bolnikih z zmernimi in hudimi oblikami bronhialne astme.

Povečana vsebnost dušikovega oksida v izdihanem zraku je biološki marker bronhialne astme.

Patogeneza infektivno odvisne bronhialne astme

V poročilu »Bronhialna astma«. Globalna strategija. Zdravljenje in preprečevanje "(WHO, National Heart, Lung, in Blood, ZDA), ruski soglasje o astmi (1995), ruski nacionalni program" Astma pri otrocih "(1997), so okužbe dihal obravnavajo kot dejavnike, ki prispevajo k ali poslabšanje poteka bronhialne astme. Poleg tega je največji specialist na področju bronhialne astme, prof. GB Fedoseev predlaga dodelitev ločen klinične in patogeni variante bolezni - nalezljivo odvisna od astme. To je utemeljeno, predvsem iz praktičnega vidika, saj je dovolj pogosto ne samo za prvo klinično manifestacijo ali poslabšanje bronhialne astme, povezano z vplivom okužbe, temveč tudi znatno izboljšanje bolnikov pride po izpostavljenosti patogenih mikrobov.

V patogenezi infektivno odvisne različice bronhialne astme so vključeni naslednji mehanizmi:

1. zakasnjene preobčutljivosti, glavna vloga, ki pripada k razvoju T-limfocitov. V ponovljenih stikih z nalezljivo alergenov gapersensibilziruyutsya in vodijo do izolacije mediatorjev odložene delovanja: faktorje kemotakso nevtrofilcev, eozinofilcev, limfotoksin, agregacije faktorja trombocitov. Mediatorji zamudo ukrep povzroča v tarčnih celicah (mastocitov, bazofilcev, makrofagi) sproščanje prostaglandinov (PGD2, F2A, levkotrieni (LTC4, LTD4, LTK4) s sod., S čimer se razvija bronhokonstrikcijo. Poleg tega okrog bronhijev tvorjen vnetne infiltrate vsebuje neygrofily, limfociti, eozinofilci. To infiltrant je vir mediatorjev takojšnjih (levkotrieni, gastamin) povzročajo bronhialni spazem in vnetje. Zaradi so eozinofilci granule porazdelijo na proteine, ki poškoduje neposredno ciliarnih epitelija bronhijev, kar otežuje evakuacijo sputuma;
2. alergijska reakcija neposrednega tipa s tvorbo reagina IgE (podobno kot atonska astma). Razvija redko, v zgodnjih fazah okužbe odvisne bronhialno astmo, predvsem na neysserialnoy glivičnih in astmo, pa tudi sincicijski okužba dihal virus, pnevmokoknih in Hib bakterijskih okužb;
3. brez imunološka reakcija - nadledvične toksini poškodbe in zmanjšano delovanje glukokortikoidnega okvarjeno delovanje ciliarna epitelija in zmanjša aktivnost beta2-adrenergični receptorji;
4. aktiviranje komplementa na alternativni in klasični poti s sproščanjem komponent C3 in C5, ki določajo izolacijo drugih mediatorjev po mastocitih (s pnevmokokno okužbo);
5. sproščanje histamina in drugih mediatorjev alergije in vnetja iz mastocitov in bazofilov pod vplivom peptidoglikanov in endotoksinov številnih bakterij ter mehanizma, ki ga posreduje lektin;
6. sintezo histamina s hemofilnimi palicami s pomočjo histidin-dekarboksilaze;
7. poškodba epitelija bronhijev z izgubo izločanja bronhorelaxing dejavnikov in produkcijo proinflamatornih mediatorjev: interleukin-8, faktor tumorske nekroze itd.

Patogeneza glukokortikoidne variante bronhialne astme

Glukokortikoidna insuficienca je lahko eden od vzrokov za razvoj ali poslabšanje bronhialne astme. Glukokortikoidni hormoni vplivajo na bronhialno stanje:

• povečati število in občutljivost beta-adrenergičnih receptorjev adrenalinu in posledično povečati učinek bronhodilatatorja;
• zavirajo degranulacijo mastocitov in bazofilov ter sproščanje histamina, levkotrienov in drugih mediatorjev alergije in vnetja;
• so fiziološke antagonisti bronchoconstrictor snovi zavirajo endotelinski 1 izdelek ima vnetnih in bronchoconstrictor učinek, ampak tudi povzroči razvoj subepitelno fibroza;
• zmanjša sintezo receptorjev, skozi katere poteka bronhospastično delovanje snovi P;
• aktivira proizvodnjo nevtralne endopeptidaze, ki uniči bradikinin in endotelin-1;
• zavira izražanje lepilnih molekul (ICAM-1, E-selectin);
• zmanjšana proizvodnja vnetnih citokinov (interlevkin Ib, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13 in dejavnik tumorske nekroze) in aktivira sintezo citokinov, ki ima protivnetni učinek (Interleukin 10);
• zavirajo nastajanje metabolitov arahidonske kisline - bronhokonstriktivnih prostaglandinov;
• obnoviti poškodovano bronhialne epitelijske strukture in zavira izločanje epitel bronhijev vnetni citokin interlevkin-8 in rastnih faktorjev (trombocitov, inzulin, fibroblastaktiviruyuschih et al.).

V povezavi s prisotnostjo zgornjih lastnosti glukokortikoidi zavirajo razvoj vnetja v bronhih, zmanjšajo njihovo hiperreaktivnost, imajo anti-alergijske in anti-astmatične učinke. Nasprotno, glukokortikoidna insuficienca lahko v nekaterih primerih vpliva na razvoj bronhialne astme.

Za nastanek glukokortikoidne insuficience pri bronhialni astmi so znani naslednji mehanizmi:

• kršitev sinteze kortizola v zgornjem delu nadledvične skorje pod vplivom dolgotrajne zastrupitve, hipoksije;
• kršitev razmerja med glavnimi glukokortikoidnimi hormoni (zmanjšana sinteza kortizola in povečanje kortikosterona, ki ima manj izrazito protivnetne lastnosti kot kortizol);
• povečanje vezave kortizola na transkortin v plazmi in zmanjšanje njegove proste, biološko aktivne frakcije;
• zmanjšanje števila ali občutljivosti bronhijih membranskih receptorjev za kortizol, kar seveda zmanjšuje učinke glukokortikoidov na bronhijev (kortizolorezistentnosti state);
• preobčutljivost na hormone hipotalamus-hipofizno-nadledvičnega sistema s proizvodnjo IgE protiteles proti ACTH in kortizolu;
• dviguje prag občutljivosti celic hipotalamusa in hipofize izpostavljeni nadzoru (na načelu povratnih) kortizola v krvi, ki je v skladu s VI Mills (1996), v začetnih fazah bolezni vodi do stimulacije sinteze glukokortikoidov s nadledvične skorje, medtem bronhialna napredovala astma - izčrpanje rezervne zmogljivosti glukokortikoidi funkcije;
• zatiranje glukokortikoidne funkcije nadledvičnih žlez zaradi dolgotrajnejšega zdravljenja bolnikov z glukokortikoidnimi zdravili.

Glukokortikoidi pomanjkljivost spodbuja vnetje bronhijev, njihovo hiperaktivnost in bronhospazem, ki vodi do corticodependent oblikovanja (corticodependent bronhialno astmo). Razlikovati kortiko občutljivo in kortiko odporno bronhialno astmo, odvisno od korteksa.

Pri kostno-občutljivi bronhialni astmi so potrebni majhni odmerki sistemskih ali inhalacijskih glukokortikoidov, da se doseže remisija in vzdržuje. Z bronhialno astmo, odporno na kortikore, se remisija doseže z velikimi odmerki sistemskih glukokortikoidov. O kortikosteroidih je treba upoštevati, ko po sedemdnevnem zdravljenju s prednizolonom v odmerku 20 mg / dan FEV poveča manj kot 15% v primerjavi z izvirnikom.

Patogeneza disovacijske oblike bronhialne astme

Zdaj je dobro znano, da veliko žensk doživi močno poslabšanje v času bronhialne astme (napadi zadušitve se obnovijo in poslabšajo) pred ali med menstruacijo, včasih v zadnjih dneh menstruacije. Učinek progesterona in estrogenov na bronhialni tonus in stanje bronhialne patnosti je določen:

• progesteron stimulira beta2-adrenergične receptorje bronhijev in sintezo prostaglandina E, ki določa učinek bronhodilatatorja;
• estrogeni inhibirajo aktivnost acetilholinesteraze, oziroma, poveča nivo acetilholina, ki spodbuja acetilholinske receptorje in povzroči bronhialne bronhospazma;
• estrogeni stimulirajo aktivnost pečurčnih celic, bronhialne sluznice in povzročijo njihovo hipertrofijo, kar vodi do hiperprodukcije sluzi in poslabšanja bronhialne patnice;
• estrogeni povečajo sproščanje histamina in drugih bioloških snovi iz eozinofilov in bazofilov, kar povzroča nastanek bronhospazma;
• estrogeni izboljšajo sintezo PgF2a, ki ima bronhokonstriktorski učinek;
• estrogeni povečajo povezavo s transkortinsko plazmo kortizola in progesterona, kar vodi v zmanjšanje prostega deleža teh hormonov v krvi in s tem zmanjšanje njihovega bronhodilatacijskega učinka;
• Estrogeni zmanjšajo aktivnost beta-adrenergičnih receptorjev v bronhih.

Tako estrogeni spodbujajo bronhokonstrikcijo, progesteron - bronhodilacijo.

Z disovaracijsko patogenetsko varianto bronhialne astme opazimo zmanjšanje krvnega nivoja progesterona v II fazi menstrualnega ciklusa in povečanje estrogena. Te hormonske spremembe vodijo k razvoju bronhialne hiperreaktivnosti in bronhospazma.

Patogeneza izrazitega adrenergičnega neravnovesja

Adrenergični neravnovesje - kršitev razmerje med beta in alfa-adrenergičnih receptorjev bronhijev s prevlado alfa-adrenergičnih receptorjev, kar povzroča bronhokonstrikcije. Patogenezo adrenergični neravnovesje ima vrednost alfa blokade adrenoretsepgorov chuvsgvitelnosti in povečanje alfa adrenergične receptorje. Razvoj adrenergičnih neravnovesje lahko povzroči prirojeno pomanjkanje sistema beta2-adrenoceptor in adenilat ciklaze-3 ', 5'-cAMP in njihove krši pod vplivom virusne infekcije, alergičnega preobčutljivosti, hipoksemijo, spremembe v kislinsko-bazično ravnovesje (acidoza), prekomerne uporabe simpatomimegikov.

Patogeneza nevrospicijske variante bronhialne astme

Na nevropsiholoških patogene varianta astme lahko govorimo, ko so nevropsihološke dejavniki vzrok bolezni in pomembno prispevajo k njeni poslabšanja in kroničnosti. Čustveni stres vpliva na ton bronhijev preko avtonomnega živčnega sistema (vloga avtonomnega živčnega sistema pri urejanju bronhialne ton). Pod vplivom psihoemotionalnega stresa se poveča občutljivost bronhijev na histamin in acetilholin. Nadalje, čustveni stres povzroča hiperventilacijo, stimulacijo bronhialnih iritativnih receptorjev nenadna globoko dihanje, kašljanje, smeh, jok, kar vodi v bronhialni krč refleksa.

A. Yu. Lototsky (1996) identificira 4 vrste nevropsihološkega mehanizma patogeneze bronhialne astme: histerični, neurastenoidni, psihastenopodobni, shunt.

Ko je isteropodobnom možnosti za razvoj bronhialne astme napad na določen način, da bi pritegnili pozornost drugih in se znebite številnih zahtev, pogojev, okoliščin, ki jih bolnik najde neprijetno za sebe in obremenjujoče.

Z možnostjo neurasthenopodobnom je prišlo do notranjega spopada zaradi neskladnosti pacientovih sposobnosti kot osebe in večjih zahtev za sebe (to je neke vrste nedosegljivega ideala). V tem primeru napad bronhialne astme postane, kot da je, izgovor za njegovo neuspeh.

Za psihastenično varianto je značilno dejstvo, da se pojavi napad bronhialne astme, če je potrebno, da sprejme resno in odgovorno odločitev. Pacienti so hkrati zaskrbljeni, nesposobni samostojno sprejemati odločitve. Razvoj napadov astme v takem položaju, kot je, razbremeni pacienta iz izredno težke in odgovorne situacije zanj.

Shunt različica je značilna za otroke in jim omogoča, da se izognejo konfrontaciji s konflikti v družini. Ko razvoj starši prepirajo za napad astme pri otroku ima starše showdown, saj stikalo njihovo pozornost z otrokovo boleznijo, ki je v tem primeru prejme največjo pozornost in skrb za njim.

Patogeneza holtergične variante

Holinergično varianta astme - ta oblika bolezni, ki se pojavi zaradi povečane vagalne ton v ozadju holinergičnega motnjami v presnovi nevrotransmiterjev - acetilholina. Ta patogen varianta najdemo v približno 10% bolnikov. V krvi bolnikov s povečanjem stopnje acetilholina in zmanjšalo acetilholinesterazo - encim, ki inaktivira acetilholin; To spremlja neravnovesje avtonomnega živčnega sistema, s katerimi prevladujejo vagalne ton. Opozoriti je treba, da je visoka raven acetilholina v krvi opazili pri vseh bolnikih z bronhialno astmo poslabšanje, vendar je pri bolnikih z holinergične možnostjo atsetilholinemiya bolezni veliko bolj izrazit, in vegetativnega in biokemijske statusu (vključno ravni acetilholina v krvi) je normalno, tudi v remisiji .

V holinergični varianti so opazovani tudi naslednji pomembni patogenetski dejavniki:

• povečanje občutljivosti efektorskih receptorjev vagusnega živca in holinergičnih receptorjev na mediatorje vnetja in alergij z razvojem bronhialne hiperreaktivnosti;
• vzbujanje M1-holinergičnih receptorjev, ki izboljša širjenje pulza vzdolž refleksnega loka vagalnega živca;
• zmanjšanje stopnje inaktivacije acetilholina, kopičenje v krvi in tkivih ter prekomerno izpostavljanje parasimpatičnega dela avtonomnega živčnega sistema;
• zmanjšanje aktivnosti M2-holinergičnih receptorjev (običajno zavirajo sproščanje acetilholina iz vej vagalnega živca), kar prispeva k bronhokonstrikciji;
• povečanje števila holinergičnih živcev v bronhih;
• povečana aktivnost holinergičnih receptorjev v mastocitih, sluzničnih in seroznih celicah bronhialnih žlez, ki jih spremlja izrazita preobčutljivost - hipersekretija bronhialne sluzi.

Patogeneza "aspirinske" bronhialne astme

"Aspirin" astma je: - clinico-patogeni varianta astma, ki jo nezdružljivosti z acetilsalicilno kislino (aspirin) in drugimi NSAID povzročili. Incidenca aspirinske astme med bolniki z bronhialno astmo znaša od 9,7 do 30%.

Osnova "aspirin" Astma je kršenja presnovi arahidonske kisline pod vplivom aspirina in drugih nesteroidnih protivnetnih zdravil. Po dajanju arahidonske kisline membrane celic zaradi aktivacije 5-lipoksigenaze pot tvorjena levkotrienov, ki povzročajo bronhospazem. Hkrati inhibirana ciklooksigenaze pot metabolizma arahidonske kisline, ki zmanjšuje tvorbo PGE (razširja bronhije) in povečanje - PGF2 (zožuje bronhije). "Aspirin" astma vzrok aspirin, nesteroidna protivnetna zdravila (indometacin, Brufen, Voltaren et al.), Baralginum, druga zdravila, kot so aspirin (Teofedrin, Citramonum, asfen, askofen), kot tudi pripravki, ki vsebujejo salicilna kislina (kumare, citrusi, paradižniki, različne jagode) ali telefonski barvila (TARTRAZIN).

Obstaja tudi pomembna vloga trombocitov pri razvoju "aspirinske astme". Pri bolnikih z astmo "aspirinom" se pojavi povečana aktivnost trombocitov, kar se poslabša v prisotnosti acetilsalicilne kisline.

Aktivacijo trombocitov spremlja povečana agregacija, povečanje izločanja serotonina in tromboksana iz njih. Obe snovi povzročata nastanek bronhospazma. Pod vplivom prekomernega izločanja serotonina bronhialnih žlez in edema povečanja bronhialne sluznice, kar prispeva k razvoju bronhialne obstrukcije.

Najprej spremenjena bronhialna reaktivnost

Primarna-modificiran bronhialne reaktivnosti - s klinično-patogeni varianto astme, ki ni povezana z zgornjimi izvedbah in je označena s pojavom napadov težkega dihanja med vadbo vdihavanje mrzlega zraka, vremenskih sprememb, ostre vonja.

Značilno je, bronhialna astma napad, pride, kadar je hladen zrak inhaliranje dražila in ostre vonjem snovi ob tem vzbujanja skrajno reaktivni iritativnih receptorje. Povečuje pomen ima mezhepitelialnyh intervale, ki olajša prehajanje različnih kemičnih dražljajev iz zraka, ki povzroča degranulacijo mastocitov, katerega izhod histamin, levkotrieni in druge bronchospastic snovi pri razvoju bronhialne hiperreaktivnost.

Patogeneza fizičnega napora astme

Astma fizičnega napora je klinično-patogenetska varianta bronhialne astme, za katero je značilen napad astme pod vplivom submaksimalne vadbe; medtem ko ni znakov alergije, okužbe in disfunkcije endokrinega in živčnega sistema. VI Pytsky in soavtorji. (1999) kažejo, da je bolj pravilno, da ne govorim o astme fizičnega napora, in "post-vaja bronhospazem", ker ta različica Bron-hoobstruktsii redko najdemo v izolaciji in je, kot pravilo, ne med in po vadbi.

Glavni patogenetski dejavniki fizičnega napora astme so:

• hiperventilacija med vadbo; zaradi hiperventilacije se pojavi dihalna izguba toplote in tekočine, hlajenje bronhialne sluznice, hiperosmolarnost bronhialnih izločkov; obstaja tudi mehansko draženje bronhijev;
• draženje receptorjev vaginega živca in zvišanje njegovega tona, razvoj bronhokonstrikcije;
• degranulacijo mastocitov in bazofilov s sproščanjem mediatorjev (histamina, levkotrienov, hemotaktičnih dejavnikov in drugih), ki povzročajo spazem in vnetje bronhijev.

Poleg teh mehanizmov bronhokonstrikgornymi funkcij tudi mehanizem bronhodilatorno - aktiviranje simpatičnega živčnega sistema in vschelenie adrenalina. Po S.Godfrey (1984), vaja ima dve nasprotni ukrepov, katerih cilj je gladkih mišic bronhijev: Bronhodilatacijo posledica aktivacije simpatičnega živčnega sistema in hypercatecholaminemia in bronhokonstrikcije posledica sproščanje mediatorjev iz mastocitov in bazofilcev. Med vadbo prevladujejo simpatični bronhodilatacijski učinki. Vendar pa je bronhodilator učinek kratkotrajen - 1-5 minut, in kmalu po koncu obremenitve v ospredje delovanja mediatorjev in razvija bronhospazem. Približno po 15-20 min so posredniki inaktivirani.

S sproščanjem mediatorjev mastne celice dramatično zmanjšujejo njihovo sposobnost, da jih še bolj izolirajo - začne se refraktornost mastocitov. Razpolovna doba izterjave mastocitov do sinteze polovice števila mediatorjev v njih je približno 45 minut, popolno izginotje refraktornosti pa se pojavi 3-4 ure kasneje.

Patogeneza avtoimunske variante bronhialne astme

Avtoimunske astma - oblika bolezni, ki se razvije kot posledica preobčutljivosti na antigenov bronhopulmonalne sistema. Ta varianta je praviloma stopnja nadaljnjega napredovanja in poslabšanja poteka alergijske in infektivno odvisne bronhialne astme. Patogenetskim mehanizmom teh oblik se pridružijo avtoimunske reakcije. Pri avtoimunskih astme Zaznali protiteles (Protijedrna, protivolegochnye na bronhialne gladke mišice, beta adrenergičnih bronhialno mišice). Tvorba imunskih kompleksov (avtoantigen autoanitelo +) aktivacija komplementa povzroča škodo bronhialne immunocomplex (tip III alergijsko reakcijo na celice in Coombs) in beta-adrenergični blokade.

Možno je tudi razvoj tipa IV alergijskih reakcij - interakcije alergenov (self-antigen) in občutljivi limfociti T sekretiruyuschihlimfokiny z razvojem, nenazadnje, vnetja in bronhokonstrikcije.

Mehanizmi bronhospazma

Moškulat bronhijev predstavlja gladka mišična vlakna. V miofibrilu so prisotni proteinski organi aktin in miozin; ko se medsebojno medsebojno kombinirajo in tvorijo aktin + myozinski kompleks, se zmanjšajo bronhialni miofibrili-bronhospazem. Tvorba kompleksa actin + myosin je možna samo v prisotnosti kalcijevih ionov. V mišičnih celicah, je tako imenovani "kalcijeva črpalka", s katero je mogoče premakniti ionov Ca ⁺⁺ iz miofibrile v sarkoplazemskega retikuluma, ki izhaja iz ekspanzijskega (sprostitev) bronhijev. Delo "kalcijeve črpalke" ureja koncentracija dveh intracelularnih nukleotidov, ki delujejo antagonistično:

• ciklični amp (cAMP), ki stimulira povratni tok Ca ⁺⁺ iz reakciji miofibrilarne in sarkoplazemskega retikuluma v zvezi z njo, s čimer se inhibira aktivnost kalmodulin ni mogoče tvori kompleksne + aktin, miozina in sprošča bronhialne;
• cikličen gvanozin monofosfata (cGMP) kotoryyingibiruet delo "kalcijeva črpalka" in vrnitev Ca ⁺⁺ iz sarkoplazemskega retikuluma v myofibers, s čimer se poveča aktivnost kalmodolin dostave Ca ⁺⁺ na aktin in miozin, aktin + nastalega kompleksa miozin, pride do bronhijev krčenje.

Tako je ton bronhialnega mišičja odvisen od stanja cAMP in cGMP. To razmerje je urejeno nevrotransmiterji (nevrotransmiterjev) avtonomni živčni sistem aktivnost receptorjev na membrani bronhialnih celic gladkega mišičja in encimi adenilat ciklaze in gvanilatciklazo stimulira tvorbo oziroma cAMP in cGMP.

Vloga avtonomnega živčnega sistema pri uravnavanju bronhialnega tona in razvoja bronhospazma

Pri uravnavanju bronhialnega tona in razvoja bronhospazma igrajo pomembno vlogo naslednji deli avtonomnega živčnega sistema:

• holinergični (parasimpatični) živčni sistem;
• adrenergični (simpatični) živčni sistem;
• neadrenergični neholinergični živčni sistem (NANH).

Vloga holinergičnega (parasimpatičnega) živčnega sistema

Ljudski živec ima pomembno vlogo pri razvoju bronhospazma. Na se končnice iz vagusni živec sprosti nevrotransmiter acetilholin, ki sodeluje z ustreznim holinergične (muskarinskih) receptorje in s tem aktivira gvanilatciklazo in kontrakcije gladkih mišic pride do tega, razvijanje bronhokonstrikcije (mehanizem je opisan zgoraj). Bronhokonstrikcija, ki jo povzroča vagusni živec, je največja pri velikih bronhih.

Vloga adrenergičnega (simpatičnega) živčnega sistema

Znano je, da pri človeku simpatična živčna vlakna niso določena v gladkih mišicah bronhijev, njihova vlakna so odkrena v posodah in žlezah bronhijev. Adrenergični adrenergični (simpatični) živčni prenašalci so norepinefrin, ki se tvori v adrenergičnih sinapah. Adrenergični živci neposredno ne nadzirajo gladkega mišičja bronhijev. Menijo, da pomembno vlogo pri urejanju bronhialne tonsko igro v obtoku krvi kateholaminov - agonisti (noradrenalina in adrenalina, ki jo proizvaja nadledvične žleze).

Izvajajo svoj vpliv na bronhije preko alfa in beta adrenoreceptorjev.

Aktivacija alfa-adrenergičnih receptorjev povzroča naslednje učinke:

• zmanjšanje gladkih mišic bronhijev;
• zmanjšanje hiperemije in edem bronhialne sluznice;
• zmanjšanje krvnih žil.

Aktivacija beta2-adrenergičnih receptorjev vodi do:

• sprostitev gladkih mišic bronhijev (s povečanjem aktivnosti adenilat ciklaze in povečanjem proizvodnje cAMP, kot je navedeno zgoraj);
• povečan mucokilijarni očistek;
• širjenje krvnih žil.

Skupaj s pomenom adrenergičnih mediatorjev v bronhialno dilatacije je bistvena lastnost adrenergičnega živčnega sistema, da inhibira presinaptične sproščanje acetilholina in s tem prepreči bronhijev vagalnega (holinergični) zmanjšanje.

Vloga neadrenergičnega nevinergičnega živčnega sistema

Bronhijev skupaj z holinergične (parasimpatično) in adrenergične (simpatičnega) živčni sistem je ne-adrenergični niso holinergični živčni sistem (NANC), ki je del avtonomnega živčnega sistema. NANC živčna vlakna-so del vagusni živec in sprostitev številne nevrotransmiterjev, ki vplivajo z aktivacijo receptorjev na bronhialnih mišic ton.

Bronhialni receptorji	Učinek na gladke mišice bronhijev
Sprejemniki za raztezanje (navdušeni s globokim vdihom)	Bronhodilacija
Dražilni receptorji (predvsem v velikih bronhih)	Bronhokonstrikcija
Cholinergični receptorji	Bronhokonstrikcija
Beta2-adrenergični receptorji	Bronhodilacija
Alfa-adrenergični receptorji	Bronhokonstrikcija
H1-histaminski receptorji	Bronhokonstrikcija
VIP receptorji	Bronhodilacija
Peptid-histidin-metioninski receptorji	Bronhodilacija
Neuropeptid P receptorji	Bronhokonstrikcija
Neurokinin A receptorji	Bronhokonstrikcija
Neurokinin B receptorji	Bronhokonstrikcija
Receptorji za kalcitonin podobne peptide	Bronhokonstrikcija
Leukotrienski receptorji	Bronhokonstrikcija
PgD2 in PgF2a receptorji	Bronhokonstrikcija
PgE receptorji	Bronhodilacija
FAT receptorji (receptorji za faktor, ki aktivira trombocite)	Bronhokonstrikcija
Serotonergični receptorji	Bronhokonstrikcija
Adenozinski receptorji prvega tipa	Bronhokonstrikcija
Adenozinski receptorji drugega tipa	Bronhodilacija

Tabela kaže, da je najpomembnejši posrednik bronhodilatatorja sistema NANH vazoacialni črevesni polipeptid (VIP). Bronhodilatacijski učinek VIP se uresniči z zvišanjem ravni cAMP. Murray (1997) in Gross (1993) vplivata na ureditev na ravni sistema NANH, ki je najpomembnejša pri razvoju sindroma bronhialne obstrukcije.