Ateroskleroza: vzroki in dejavniki tveganja

Težava ateroskleroza - aterosklerotični plak, ki vsebuje lipide (intracelularno in ekstracelularno holesterol in fosfolipide), vnetnih celic (kot so makrofagi, celice T), celic gladkega mišičja, veznega tkiva (npr kolagena, glikozaminoglikanov, elastična vlakna), trombusov in kalcijevih depozitov . Vse stopnje ateroskleroze - pri oblikovanju in rasti plaketo zapletov do - najti vnetni odziv na poškodbe. Domneva se, da glavno vlogo igra endotelijska poškodba.

Ateroskleroza prizadene predvsem nekatera območja arterij. Ne-Darcy ali turbulentni tok krvi (npr na mestih arterijske razvejenega drevesa) endotelialnoi vodi na endotelijske disfunkcije in inhibira tvorbo dušikovega oksida, močan vazodilatator in protivnetnega faktorjem. Ta cirkulacija tudi stimulira endotelijske celice, da proizvajajo adhezijske molekule, ki privlačijo in vežejo vnetnih celic. Dejavniki Ateroskleroza tveganja (kot so dislipidemija, diabetes, kajenje, hipertenzija), oksidativnega stresa dejavniki (npr superoksid radikali), angiotenzina II in sistemska infekcija inhibira sproščanje dušikovega oksida in stimulira tvorbo adhezijskih molekul, proinflamatornih citokinov, proteini gemotaksisa in vazokonstrikcijskega snovi; natančnejši mehanizmi niso znani. Rezultat je utrditev endotelija monocitov in T-celic, gibanje teh celic v subendotelialnega prostoru in pritrjevanje začetek lokalno vaskularno vnetnega odziva. Monocite v subendotelialnega pa v makrofagov. Krvni lipidi, lipoproteini zlasti nizko gostoto (LDL) in lipoproteinov zelo nizke gostote (VLDL), prav tako veže na endotelijskih celicah in oksidiran v subendotelialnega prostoru. Oksidirani lipidi in preoblikovani makrofagov se pretvori v peno celice lipidov injekcijski ki je značilna za zgodnje aterosklerotičnih sprememb (ti maščobne letve). Degradacija eritrocitne membrane, ki nastane zaradi rupture Vasa vasorum in krvavitve v plaketo, lahko pomemben dodaten vir lipidov znotraj plakov.

Makrofagi proizvajajo pro-vnetne citokine, ki povzročajo migracijo gladkih mišičnih celic iz srednje vaskularne membrane, kar dodatno privlači in spodbuja rast makrofagov. Različni dejavniki spodbujajo širjenje gladkih mišičnih celic in povečujejo nastanek gostega zunajceličnega matriksa. Rezultat je vlaknata plošča z subendotelialnega vlakneno kapo, ki sestoji iz celic intimalnega gladkega mišičja, obdanih z vezivnega tkiva in znotrajceličnih in zunajceličnih lipidov. Postopek, podoben tvorbi kostnega tkiva, vodi do kalcifikacije vagine plošče.

Aterosklerotične plošče so lahko stabilne ali nestabilne. Stabilne plakete regresijo, ostanejo stabilne ali počasi rastejo več desetletij, dokler ne povzročijo stenoze ali postanejo ovira. Nestabilni plaki so nagnjeni k neposredni eroziji, razpokanju ali rupturi, kar povzroči akutno trombozo, okluzijo in infarkt veliko prej kot pri stenozi. Večina kliničnih dogodkov je posledica nestabilnih plakov, ki na angiogramu ne prinašajo bistvenih sprememb; Tako je stabilizacija aterosklerotičnih plakov lahko način za zmanjšanje obolevnosti in umrljivosti.

Elastičnost vlaknaste kapice in njegova odpornost na poškodbe sta odvisni od ravnotežja procesov nastajanja kolagena in njegovega cepitve. Prekinitev plaka se pojavi kot posledica izločanja metaloproteaz, katepsinov in kolagenaz z aktiviranimi makrofagi v plošči. Ti encimi filtrirajo vlakneni pokrov, zlasti okoli robov, kar povzroči, da se kapsula tanjša in sčasoma razpoka. T celice v plaki prispevajo k izločanju citokinov. Slednji v celicah gladkih mišic zavirajo sintezo in usedanje kolagena, ki običajno krepi ploščo.

Po prekinitvi plošče vsebina vstopi v krvno obtočnico in sproži nastajanje tromba; makrofagi tudi spodbujajo nastanek trombusa zaradi nastanka tkivnega faktorja, ki spodbuja trombin in vivo. Sčasoma se lahko dogodki razvijejo v skladu z enim od petih scenarijev:

• organizacijo tromba in njegovo vgradnjo v ploščo, kar vodi do spremembe strukture njene površinske in hitre rasti;
• hitra rast tromba pred popolno okluzijo krvne žile, ki vodi do akutne ishemije ustreznega organa;
• razvoj embolije s trombocitom ali njegovimi deli;
• polnjenje plaka s krvjo, povečanje velikosti s hitrim zaprtjem posode;
• razvoj embolije z vsebino plaka (razen trombotičnih mas), kar vodi do okluzije bolj distalnih posod.

Plaketa stabilnost je odvisna od mnogih faktorjev, vključno s sestavo (razmerje lipida, vnetnih celic, celic gladkega mišičja, veznega tkiva in krvnim strdkom), stena stres (natezne pnevmatike) vrednost, lokacijo in razporeditev osrednjih plakov relativno linearen pretok krvi. Krvavitve znotraj plošče lahko igrajo pomembno vlogo pri preoblikovanju stabilne plošče v nestabilno. V koronarnih arterijah imajo nestabilne plošče visoko vsebnost makrofagov, veliko lipidno jedro in tanko vlaknato kapsulo; zožijo lumen plovila za manj kot 50% in se nenadoma porušijo. Nestabilni plaki v karotidnih arterijah imajo enako sestavo, vendar običajno povzročijo težave zaradi razvoja hude stenoze in okluzije, brez poškodb. Atherosklerotični plaki z nizkim tveganjem imajo debelejšo kapsulo in vsebujejo manj lipidov; pogosto zožujejo lumen plovila za več kot 50% in vodijo k razvoju stabilne angine napetosti.

Poleg anatomskih značilnosti samega plaka so klinične posledice njenega razpada odvisne od ravnovesja prokoagulantne in antikoagulantne krvne aktivnosti kot tudi verjetnosti aritmije.

Je bila predlagana nalezljiva razvoj ateroskleroze hipoteze razložiti povezavo med seroloških okužb (na primer, ki jih povzroča Chlamydia pneumoniae, citomegalovirus), in koronarne bolezni. Predlagani mehanizmi vključujejo posredne posledice kroničnega vnetja v krvni sistem in nastajanje protiteles navzkrižno vnetnega odziva od žilne stene kot odgovor na infekcijskih patogenov.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Faktorji tveganja za aterosklerozo

Obstaja veliko dejavnikov tveganja. Nekateri dejavniki se pogosto pojavljajo hkrati, kot pri metaboličnem sindromu, ki postaja vse pogostejši. Ta sindrom vključuje debelost, aterogensko dislipidemijo, hipertenzijo, insulinsko rezistenco, predispozicijo za trombozo in splošne vnetne reakcije. Insulinska rezistenca ni sinonim za metabolni sindrom, ampak možna ključna povezava v njegovi etiologiji.

Faktorji tveganja za aterosklerozo

Nespremenjeno

• Starost.
• Družinska zgodovina zgodnje ateroskleroze.
• Moški spol.

Dokazano spremenjeno

• Dokazana dislipidemija (visok skupni holesterol, LDL, nizka vsebnost HDL).
• Diabetes mellitus.
• Kajenje.
• Arterijska hipertenzija.

Sprememba, ki je v fazi študija.

• Okužba, ki jo povzroča Chlamydia pneumoniae.
• Visoka vsebnost C-reaktivnega proteina.
• Visoka koncentracija LDL.
• Visoka vsebina HDL (LP je napisal znak "alfa").
• Hypergomocisteinemija.
• Hiperinfektinemija.
• Hipertrigliceridemija.
• Polimorfizem 5-lipoksigenaznih genov.
• Debelost.
• Prothrombotični pogoji (npr. Hiperfibrinogenemija, visoka vsebnost inhibitorja aktivatorja plazminogena).
• Ledvična odpoved.
• Sedentarni življenjski slog

Zgodnja ateroskleroza je bolezen pri sorodnikih prve stopnje sorodnosti v starosti 55 let za moške in do 65 let za ženske. Ni jasno, kako ti dejavniki prispevajo, neodvisno od drugih, pogosto povezanih dejavnikov tveganja (npr. Sladkorna bolezen, dislipidemija).

Dislipidemija (visok skupni holesterol, LDL holesterol in majhno število HDL), hipertenzija in diabetes prispeva k razvoju ateroskleroze, izboljšanje endotelijske disfunkcije in vnetje na vaskularni endotelij.

Z dislipidemijo se povečuje subendotelija in oksidacija LDL. Oksidirani lipidi stimulirajo sintezo adhezijskih molekul in vnetnih citokinov, lahko imajo antigenske lastnosti, sproži T-posredovano imunski odziv in vnetje arterijske stene. HDL ščiti pred razvojem ateroskleroze s pomočjo povratnega prenosa holesterola; lahko tudi zaščitijo s prevozom encimov antioksidantnega sistema, ki lahko nevtralizirajo oksidirane lipide. Vloga hipertrigliceridemije pri aterogenezi je kompleksna in ali je neodvisna, neodvisna od druge vrednosti dislipidemije, nejasna.

Arterijska hipertenzija lahko povzroči vaskularno vnetje prek mehanizma, povezanega z angiotenzinom II. Zadnja stimulira endotelnih celic vaskularnih gladkih mišičnih celicah in makrofagov v tvorbi pro preventiva pred rakavimi obolenji mediator, vključno z vnetnih citokinov, superoksid anionov, protrombotičnega faktorji, rastni faktorji in lektinskih oksidiran LDL receptorjev.

Diabetes vodi v nastanek proizvodov glikolize, ki povečujejo sintezo pro-vnetnih citokinov v endotelijskih celicah. Oksidativni stres in radikali kisika, ki nastanejo pri diabetes mellitusu, neposredno poškodujejo endotel in spodbujajo aterogenezo.

Cigaretni dim vsebuje nikotin in druge kemikalije, strupene za vaskularni endotel. Kajenje, vključno z pasivno, povečuje reaktivnost trombocitov (po možnosti pospešuje trombozo trombocitov) in vsebnost fibrinogena v krvni plazmi in hematokritu (kar povečuje viskoznost krvi). Kajenje poveča količino LDL in zmanjša HDL; vodi tudi do vazokonstrikcije, ki je še posebej nevarna za arterije, ki so se zaradi ateroskleroze že zožile. Količina HDL se poveča na približno 6-8 mg / dl 1 mesec po prenehanju kajenja.

Hiperhomocisteinemija povečuje tveganje za aterosklerozo, čeprav ne toliko kot zgoraj omenjeni dejavniki tveganja. To je lahko posledica pomanjkanja folne kisline ali genetske metabolne pomanjkljivosti. Patofiziološke mehanizem ni znan, vendar se lahko nanaša neposredno poškodujejo endotelij, stimulacijo monociti in T-celice, zajemanje LDL makrofagi in proliferacijo celic gladkih mišic.

Lipoprotein (a) je modificirana različica LDL, ki ima območje, obogateno z cisteinom, homologno za plazminogen. Velika vsebnost lahko povzroči aterotrombozo, vendar mehanizem ni jasen.

Veliko število LDL, značilnih za diabetes mellitus, je zelo aterogeno. Mehanizem lahko vključuje povečano dovzetnost za oksidacijo in nespecifično škodo na endoteliju.

Visoka vsebnost SRV ne zanesljivo napoveduje stopnje ateroskleroze, lahko pa kaže na verjetnost razvoja ishemije. To lahko nakazuje povečano tveganje za pretrg aterosklerotičnega plaka kapsulo razprostira ulceracije ali trombozo ali povečano aktivnost limfocitov in makrofagov. CPB lahko sodelujejo v ateroskleroze z različnimi mehanizmi, ki vključujejo zmanjšane sinteze dušikovega oksida in povečano učinkom na tip-1 angiotenzin receptorjev, hemoat-traktantnye proteinov in adhezijskih molekul.

Infekcija s povzročil S. Pneumoniae ali drugimi sredstvi (npr virusi, vključno z virusom HIV, in Helicobacter pylori), lahko poškoduje endotelij z neposredno izpostavljenost endotoksinom stimulacije sistema ali subendotelialnega vnetje.

Odpoved ledvic spodbuja ateroskleroze na več načinov, vključno uteževanja hipertenzijo in inzulinsko rezistenco, zmanjšanje količine apolipoprotein A-l in povečanje lipoprotein (a), homocistein, fibrinogen in SRV.

Prothrombotični pogoji povečujejo verjetnost aterotromboze.

Polimorfizma 5-lipoksigenaze (delecija ali adicija aleli) lahko potencira ateroskleroze, poveča sintezo levkotrienov v plaka, kar vodi do žilne odzivov in migracije makrofagov in monocite, s čimer se poveča subendotelialnega vnetje in disfunkcije.