Zdravljenje osteoartritisa: nesteroidna protivnetna zdravila (nesteroidna protivnetna zdravila)

Prvi splošno znani NSAID je bila salicilna kislina, ki je bila najprej sintetizirana leta 1874; kmalu je bilo ugotovljeno, da je učinkovito pri revmatični mrzlici. Leta 1875 je bil prvič uporabljen natrijev salicilat za zdravljenje revmatske zvišane telesne temperature. Sredi osemdesetih let prejšnjega stoletja. Natrijev salicilat se pogosto uporablja kot zdravilo za zdravljenje zvišane telesne temperature različnih vzrokov (malarija, tifus), revmatsko zvišano telesno temperaturo, revmatoidni artritis in protin. Mladi kemik Felix Hoffman, ki je delal v družbi Bayer v Nemčiji, je dodal acetilno skupino k salicilni kislini za izboljšanje organoleptičnih lastnosti. Tako je pred več kot 100 leti družba Bayer prvič izdala zdravilo Aspirin za farmacevtski trg in danes acetilsalicilna kislina ostaja ena izmed najbolj prodajanih zdravil na svetu (več kot 45 tisoč ton na leto).

Indometacin, ki se je pojavil na farmacevtskem trgu leta 1963, je bil proizvod mnogih let iskanja novih protivnetnih sredstev. Kmalu po indometacinu so se pojavili taka zdravila, kot so ibuprofen, naproksen in drugi.

Po več kot stoletju po sintezi acetilsalicilne kisline in 40 let od uvedbe indometacina na farmacevtskem trgu skupina NSAID ostaja predmet zanimanja in številnih polemik, predvsem glede mehanizmov delovanja in neželenih učinkov.

Prva objava, da je omenjena negativen učinek acetilsalicilne kisline na sluznico prebavnega trakta, se je pojavil leta 1938 Na gastroskopijo pri bolnikih, ki jemljejo aspirin bilo ugotovljeno, da erozije in kroničnih peptične razjede .. Nekoliko kasneje, so bili opisani drugi stranski učinki tega zdravila. Uspešna uporaba aspirina pri bolnikih z artritisom prispevali k zbiranju sredstev, ni slabša od njene uspešnosti, ampak bolj varna, zlasti v zvezi z prebavnem traktu. Razvili so zdravila, kot so fenilbutazon, indometacin in fenamati. Vendar pa vsi imajo isto acetilsalicilno kislino, antipiretike, analgetično in protivnetno delovanje, povzroča neželene učinke, ki so značilni za to. Če imajo različne kemijske skupine zdravil enake terapevtske lastnosti in so označeni z isto območju stranskih učinkov, je razvidno, da je njihova dejavnost povezana z enim in istim biokemijske poti.

Že več desetletij, farmacevti in biokemiki zahteva mehanizem delovanja nesteroidnih protivnetnih zdravil. Rešitev problema je prišlo med prostaglandinov raziskave - skupina biološko aktivnih spojin, sproščenih iz vseh tkivih razen eritrocite in nastalih zaradi delovanja encima ciklooksigenaze (COX) mobilizirati iz celične membrane arahidonske kisline. JR Vane in kolegi iz Royal College of kirurgov so opazili, da je sproščanje prostaglandinov iz senzibilizirani morski prašiček pljučnih celicah prepreči z acetilsalicilno kislino. Uporaba supernatanta iz homogenatov celic poškodovane Gvineja prašičjega pljuča kot vir COX, JR Vane et al (1971) ugotovila doze odvisno inhibicijo tvorbe prostaglandinov pod učinkovanjem salicilne in acetilsalicilne kisline in indometacin.

V nadaljnjih študijah z uporabo različnih nesteroidnih protivnetnih zdravil je bilo ugotovljeno, da ne zavirajo samo COX, ampak je njihova aktivnost proti COX povezana z protivnetno dejavnostjo. Pritisk COX in s tem zatiranje nastanka prostaglandinov se je začel obravnavati kot enoten mehanizem za delovanje nesteroidnih protivnetnih zdravil.

Tako analgetik in protivnetno delovanje NSAID je posledica inhibicije COX aktivnosti - ključni encim v presnovi arahidonske kisline. Prvi korak v vnetnem kaskade je sproščanje polinenasičenih maščobnih kislin (vključno arahidonske kisline), povezanih z estrske vezi z glicerolom fosfolipidi celičnih membran, z učinkovanjem fosfolipaze A ₂ ali C Prosti arahidonske kisline je substrat za PHN sintetaze kompleks sestoji iz aktivnih centrov in COX peroksidaza. COX pretvori arahidonske kisline v NRG ₂, ki se nato pretvori v PHN ₂ pod vplivom peroksidazo. Tako nesteroidna protivnetna zdravila zavirajo pretvorbo arahidonske kisline v PGS ₂. Nadalje, arahidonska kislina je substrat za 5- do 12-lipooxigenases katalizirajo njeno pretvorbo v biološko aktivno leikotrieny in gidroksieikozatetraenoikovye kisline. PG pro-vnetnih lastnosti, povečujejo prepustnost sten posode ter sproščanje bradikinina.

Akumulacija PG je povezana z intenzivnostjo vnetja in hiperalgezije. Znano je, da je katerokoli periferno bolečino povezano s povečanjem občutljivosti specializiranih nevronov - nociceptorjev, ki ustvarjajo signal, ki je prepoznan kot bolečina. Močan induktor občutljivosti na bolečino je PG. Sama po sebi niso moderatorji bolečine, lahko povečajo občutljivost brez absorbentov na različne dražljaje. Zdi se, da pretok toplogrednih plinov običajno ("tiho") nociceptorje preusmeri v stanje, v katerem jih z vsakim dejavnikom zlahka navdušuje.

Poseben interes je odkritje dveh izoform, COX-COX-1 in COX-2, ki imajo drugačno vlogo pri regulaciji sinteze PG. Na možnost obstoja dveh oblik COX so prvi govoriti po objavi Masferrer JL et al (1990) rezultate študij učinka bakterijske sinteznih polisaharid toplogrednih plinov v humanih monocitih in vitro. Avtorji so pokazali, da je deksametazon blokiral povečanje sinteze PG pod delovanjem polisaharida, vendar ni vplival na njegovo bazalno raven. Poleg tega je pripravo deksametazonskega depresanta PG spremljala sinteza novega COX-a. Molekularni biologi, ki so preučevali neoplastično transformacijo piščančjih embrionalnih celic, so odkrili dve izoobliki COX. Ugotovili so, da se struktura inducibilne oblike COX razlikuje od konstitutivne oblike in je kodirana z drugimi geni.

Funkcionalna aktivnost COX-1 in COX-2

Funkcija	COG-1	COG-2
Homeostatski / fiziološki	Citoprotekcija Aktiviranje trombocitov Funkcija ledvic Diferenciacija makrofagov	Razmnoževanje Funkcija ledvic Remodeliranje kostnega tkiva Funkcija trebušne slinavke Vaskularni ton Reparacija tkiv
Patološko	Vnetje	Vnetje Bolečina Zvišana telesna temperatura Kršitev širjenja

COX-1 je konstitutivni encim, ki je stalno prisoten v celicah različnih organov in ureja sintezo PG, ki zagotavljajo normalno funkcionalno delovanje celic. Stopnja aktivnosti COX-1 ostaja relativno konstantna, medtem ko se izražanje COX-2 poveča do 80-krat z vnetjem. Kljub temu obstajajo dokazi, da ima lahko tudi COX-1 vlogo v vnetju, in COX-2 igra bolj kompleksno vlogo pri uravnavanju fizioloških in patoloških procesov v človeškem telesu. V zadnjih letih je bila raziskana vloga COX-2 pri razvoju ne le vnetja, ampak tudi drugih patofizioloških procesov, predvsem maligne transformacije celic.

Čeprav imajo obe izoobliki COX enako molekulsko maso (71 kD), je le 60% njihovih aminokislin homologno. Imajo tudi drugačno lokalizacije v celici: COX-1 je predvsem v citoplazmi ali endoplazemski retikulum, ker je COX-2 nahaja v perinuclear in endoplazemski retikulum.

COX-2 povzroči sintezo PG, ki povzroči vnetje, mitogenezo, proliferacijo celic in uničenje. Močan induktor COX-2 so IL-1, TNF, epidermalni in trom-botsitarny rastnih faktorjev in drugih, da je. E. Tiste biološko aktivnih dejavnikov, ki sodelujejo pri vnetju.

V zadnjem času so se pojavili podatki o pomembni vlogi COX-2 pri razvoju hiperalgezije. Po splošnih podatkih se mRNA COG-2 po razvoju perifernega vnetja lahko inducira v hrbtenjači. Po podatkih Inštituta za revmatologijo RAMS, s perifernim vnetjem v cerebrospinalni tekočini, se raven PG zelo občutljive na depresijo COX-2 povečuje. Nedavne študije so pokazale, da je COX-2 - naravna (konstitutivni) encim izraz v spinalne Xia mozge.Takim, COX-2 inducira vsi deli prenosa bolečina impulzno je lokalna, hrbtenici in centralno.

Tako so rezultati nedavnih študij "izbrisali" jasno razliko med COX-1 in COX-2 kot konstitutivnim in inducibilnim ter fiziološkim in patološkim encimom. Očitno lahko obe izoobliki v nekaterih tkivih povzročijo vnetje, medtem ko lahko v drugih vzdržuje normalno funkcijo celic.

Glede na najnovejše podatke lahko pride do drugega izoforma - COX-3. Preiskovalna učinkov inhibitorjev COX pri laboratorijskih podganah z eksperimentalno plevritisa v 48 urah po dražilne injekciji, izumitelji so odkrili, da selektivni zaviralci COX-2 in ne-selektivni zaviralci ciklooksigenaze (npr indometacin) kažejo protivnetno delovanje v zgodnjih vnetni odziv, da se ujema z ekspresijo COX-2 protein. Vendar pa je po 6 urah selektivni inhibitorji COX-2 prenehali delovati, medtem ko je neselektivna naprej učinkom. V tem času izražanja beljakovin COX-2 niso opazili. Najbolj presenetljivo je bilo dejstvo, da je po 48 urah, ko je vnetni proces skoraj popolnoma odpravljena, COX-2 izraz ponovno pojavil. Ta COX-2 proteina ni povzročil sintezo proinflamatornih PGE- ₂, ki ga brez poskusa ex vivo za eksogenega arahidonske kisline, niti in vivo. Nasprotno, ob proizvodi opazili vivo anti-PG (CHR ₂ in CHR ₂ ) in predstavnik družine ciklopentenon (ShsohuD ¹²¹⁴ PP ₂ ).

Inhibicija novih COX izooblik in ne-selektivni inhibitorji COX-2 v intervalu med 24 h in 48 h po aplikaciji dražljaja povzročila navedene vnetja ni rešen (kot pri nezdravljenih živalih) in ostajajo. Po DA Willoughby s sodelavci (2000) je opisal pojav se tretji izoform COX - COX-3, ki za razliko od prvih dveh vzrokov tvorbo vnetnih prostanoidov.

Dokazano je bilo, da nesteroidna protivnetna zdravila zavirajo aktivnost obeh izooblikovanj COX, vendar je njihova protivnetna aktivnost povezana z depresijo COX-2.

Po študiju tridimenzionalno strukturo COX-1 in COX-2, se je izkazalo, da izooblike med seboj razlikujejo predvsem v strukturi coni substratom veznega - arahidonske kisline. Aktivna površina COX-2 večji od COX-1 in ima sekundarni notranji žep, ki ima pomembno vlogo, saj z zagotavljanjem farmakološko snov "repa", komplementaren žep lahko prejme zdravila, ki so velikosti prevelika za jedro COX-1, vendar oblika ustreza jedru COX-2.

Večina znanih NSAID zavirajo predvsem COX-1 aktivnost, kar pojasnjuje nastanek zapletov, kot so gastropatije, delovanje ledvic, agregacije trombocitov, encefalopatija, gepatotoksichnostidr.

Lahko pojavijo z NSAID povzročen neželeni učinki kjerkoli proizvaja NG, predvsem - v prebavnem sistemu, ledvice, jetra in krvni sistem. Pri starejših, spremenijo (zmanjšanje tvorbi klorovodikove kisline v želodcu motilitete želodca stene in črevesju, in pretok krvi v svojem masa sluznice celice, zmanjša ledvični pretok plazme, glomerularno filtracijo, cevasto funkcijo, za zmanjšanje v celotne količine vode v telesu, zniževanje ravni albumina v krvna plazma, zmanjšanje srčnega utripa) prispevajo k večjemu tveganju za nastanek neželenih učinkov NSAID. Sočasna uporaba zdravil več skupin (zlasti glukokortikoidi), prisotnost spremljajočih bolezni ( bolezni srca in ožilja, ledvic, jeter, bronhialna astma) poveča tudi tveganje za toksičnost NSAID.

Študije navajajo pojav simptomov prebavnega trakta pri 30% tistih, ki so nesteroidna protivnetna zdravila. Pri starejših bolnikih, ki jemljejo nesteroidna protivnetna zdravila, pogostnost hospitalizacije zaradi razvoja peptične razjede je 4-krat večja kot pri posameznikih iste starosti, ki ne sprejme nesteroidna protivnetna zdravila. Glede na artritis, revmatizmu in staranje Medical informacijski sistem (Aramis), y 733 1000 bolnikov z osteoartrozo ob nesteroidnih protivnetnih zdravil v 1 letu, označenih z resnimi zapleti iz prebavnega trakta. ZDA pri bolnikih z revmatoidnim artritisom in osteoartritis registracijo, 16,5 tisoč. Smrtnih primerov NSAID povzročajo, primerljivo smrtnost AIDS in znatno višja od umrljivosti Hodgkinov limfom, rak materničnega vratu, multipli mielom ali bronhialno astmo. Pila meta-analiza 16 kontroliranih študij je pokazala, da je bilo relativno tveganje za pojav resnih neželenih učinkov (tiste, ki vodijo do hospitalizacije ali smrti) na delu prebavnega trakta pri bolnikih, ki jemljejo nesteroidna protivnetna zdravila, v Z-krat večja kot na ulici, ne jemljejo nesteroidna protivnetna zdravila. Glede na rezultate te meta-analize, so dejavniki tveganja za resne neželene dogodke starosti, starejši od 60 let, bolezni prebavil (gastritis, peptične razjede) v zgodovini, zdravljenja s kortikosteroidi; V prvih treh mesecih zdravljenja je bilo največje tveganje za neželene učinke iz prebavnega sistema ugotovljeno.

Neželeni učinki NSAIDs

Neželeni učinki iz prebavnega trakta funkcionalne motnje vključujejo, ezofagitis, požiralnika strikturo, gastritis, želodčne erozije sluznice, razjede, perforacija, krvavitev iz prebavil in smrt. Poleg znanih učinkov NSAID na želodčni sluznici in dvanajstniku, obstaja vedno več dokazov o razvoju stranskih učinkov na sluznico tako tankega in debelega črevesja. Opisano NSAID inducirane enteropatije, ki ga spremlja nastanek zožitve v tankem kot v debelem črevesu, razjede, perforacijami, villus atrofijo sluznice. SE Gabriel et al. (1991) opisuje poslabšanje propustnosti prebavnega stena pri bolnikih, ki jemljejo nesteroidna protivnetna zdravila.

Glede na endoskopskih študijah, lahko nesteroidna protivnetna zdravila povzročila erozijo in krvavitev v Submukozno plasti v katerem koli delu prebavnega trakta, vendar je najbolj pogosto v želodcu in oddelek antruma prepiloricheskom. V večini primerov so erozivni in ulcerativni zapleti zdravljenja z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili asimptomatični.

V zadnjem času je bilo v številnih študijah ugotovljeno, da samo zaviranje COX-1 ne more razložiti mehanizma nastanka razjed, ki jih povzroča NSAID. Pomembni neposredni škodljivi učinki nesteroidnih protivnetnih zdravil na želodčni sluznici celic s poškodbami v mitohondrijih in naglušne oksidativna fosforilacija, kar krši procesov energije v celici. Možno je, da nastajanje razjed potrebuje dva dejavnika - zatiranje COX-1 in motenje oksidativne fosforilacije. Zato je verjetno, flurbiprofen in nabumeton - zdravila, ki ne kršijo oksidativna fosforilacija, da je boljši od drugih neselektivna nesteroidna protivnetna zdravila prenašali.

Pri nadaljnji uporabi nesteroidnih protivnetnih zdravil je razvoj neželenih učinkov odvisen od odmerjanja in trajanja terapije. Vključitev nesteroidnih protivnetnih zdravil za 3 mesece povzroča neželene učinke prebavnega trakta pri 1-2% bolnikov, med letom - v 2-5%.

Trenutno je razprava o morebitni vlogi Helicobacter pylori pri razvoju NSAID stranskih učinkov iz prebavnega sistema. Znano je, da 95% bolnikov z peptične razjede dvanajstnika okuženi s Helicobacter pylori, medtem ko je v večini primerov, z NSAID povzročen neželeni učinki razvijajo v želodčni sluznici, kjer infekcija 60-80%. Poleg tega mehanizem poškodbe sluznice prebavnega trakta Helicobacter pylori ni povezan s sintezo PG. Kljub temu pa obstajajo dokazi, da so nesteroidna protivnetna zdravila vlogo pri ponovitve razjede, zato so bolniki z peptične razjede zgodovino v nevarnosti neželenih učinkov pri zdravljenju z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili. Trenutno ni znano, ali zmanjšana izkoreninjenje Helicobacter / ry / Ori tveganje za pojav neželenih učinkov iz prebavnega sistema pri bolnikih, ki jemljejo nesteroidna protivnetna zdravila.

NSAIDS lahko povzroči neželene učinke ledvic, vključno z akutno ledvično odpovedjo / prerenal azotemija, ledvične vazokonstrikcijo, alergijski intersticijski nefritis, nefrotski sindrom, hyperkalemic / giporeninemichesky gipoaldosteronizm, natrija in zadrževanje vode ter odpornost na zdravljenje z diuretiki, hiponatriemije. Vendar pa epidemiološki podatki študije kažejo na nizko tveganje za ledvično disfunkcijo z delovanjem nesteroidnih protivnetnih zdravil.

Faktorji tveganja za razvoj neželenih učinkov ledvic pri bolnikih, ki jemljejo nesteroidna protivnetna zdravila.

• Prisotnost patologije ledvic
• Diabetes mellitus
• Arterijska hipertenzija
• Kongestivno srčno popuščanje
• Ciroza jeter
• Zmanjšanje volumna krožeče krvi (diuretiki, znojenje)

Nefrotoksičnost nesteroidnih protivnetnih zdravil se uresničuje z dvema mehanizmoma - zatiranjem sinteze PG in idiosinkracijo na nesteroidna protivnetna zdravila. V pogojih normalne perfuzije ledvice ne proizvajajo TGP, zato pri uporabi nesteroidnih protivnetnih zdravil ni nobenih stranskih učinkov. Zmanjšanje renalne perfuzije (s CRF in CHF, dehidracijo, bolezni jeter, v starosti) spremlja proizvodnja PGE ₂ in PP ₂. Ti PG povzročijo lokalno vazodilatacijo, da vzdržujejo normalni pretok glomerularnega krvi in tudi spodbujajo diurezo, natrijev norec in sproščanje renina. Če bolnik vzame NSAID, je zmanjšana ledvičnega krvotoka in glomerulne filtracije povečano izločanje antidiuretskega hormona pride klorid in vodo, z natrijevim hrambe, zavirajo sproščanje renina. Obstaja stanje giporeninemičnega hipoaldosteronizma, morda razvoj akutne ledvične odpovedi. Zaviranje COX NSAID lahko povzroči hiperkaliemijo, zlasti pri bolnikih s spremljajočimi boleznimi, zlasti sladkorne bolezni, kot tudi učinki izravnavo diuretika in antihipertenzivi.

Alergijski intersticijski nefritis je manifestacija Idiosinkrazija NSAID spremlja povišana telesna temperatura, izpuščaj in eozinofilija nastopi po 1-2 tednih po nachalaterapii nesteroidnih protivnetnih zdravil in podvržen povratne razvoj na svoji odpovedi. Drugi znaki Idiosinkrazija na nesteroidna protivnetna zdravila vključujejo Lipoid nefrozo in papilarni nekroze.

Kljub dejstvu, da je hepatotoksičnost redek manifest nesteroidnosti nesteroidnih protivnetnih zdravil, se pojavnost tega neželenega učinka spreminja z uporabo različnih zdravil te skupine. Tako, poškodbe jeter ob prejemu acetilsalicilne kisline je odvisen od odmerka zdravila in bolezni - v sistemski lupus eritematosus in juvenilni revmatoidni artritis hepatotoksičnost razvija pogosteje kot pri drugih boleznih. Hepatopathy povzroča aspirina, pogosto asimptomatsko, le redko vodi v razvoj kronične odpovedi jeter in zelo redko - smrt.

[1], [2], [3], [4]

Vrste NSAID povzročene škode jeter

Hepatocelularni	Holestatični	Mešano
Acetilsalicilna kislina Diklofenak Ibuprofen	Benoxaprofen Nabucco	Sulindak Piroksikam Naproxen

Poleg tega so bili podatki o poškodbi jeter z nimesulidom.

Večina bolnikov, ki jemljejo zdravila iz tega razreda, nanaša na skupino starejših ljudi, ki potrebujejo konstantno preprečevanju akutnih srčno-žilnih dogodkov. Na podlagi analize 181,441 zgodovine WA Ray et al (2002) so pokazale, da kljub kombinirano blokira COX-1 in COX-2, Neselektivni NSAID ne kažejo kardioprotektivno dejanje (v nasprotju z aspirinom nizkim odmerkom), da jih lahko predpiše skupaj z acetilsalicilno kislino. Torej, ibuprofen blokira zaviralni učinek majhnih odmerkov acetilsalicilne kisline na sproščanje tromboksana in agregacijo trombocitov, in počasna diklofenak bila odložena in zato podobni učinki v kombinaciji z acetilsalicilno kislino bolje. Hkrati je ugotovilo, da koksibi in paracetamol ne tekmujejo z acetilsalicilno kislino pri nizkih odmerkih nad delovanjem razčlenitve. Vendar pa lahko acetilsalicilna kislina razgradijo NSAID toleranco, kar je razvidno iz študije razredu. Tako je pri izbiri nesteroidnega protivnetnega zdravila sprejemno pacient acetilsalicilno kislino v nizkih odmerkih, je treba upoštevati naravo njihove interakcije.

Nesteroidna protivnetna zdravila, ki povzročajo neželene učinke na jetrih

Zelo redko	Ibuprofen
	Indometacin
	Naproxen
	Oksaprozin
	Piroksikam
Redko	Diklofenak
	Fenilbutazon
	Sulindak

V zadnjih letih je postalo nujno v interakciji nesteroidnih protivnetnih zdravil in antihipertenzivnih zdravil, kot tudi uporabo nesteroidnih protivnetnih zdravil pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo. Znano je, da v povezavi s supresijo COX-1 mora voditi številne fiziološke funkcije, vključno ledvičnega krvnega pretoka, lahko NSAID nevtralizacijo učinka številnih antihipertenzivnih zdravil, zlasti z zaviralci ACE in blokatorji beta-adrenergičnih receptorjev. Poleg tega je učinek specifičnih inhibitorjev COX-2 v kardiovaskularnega sistema slabo razumemo. V randomizirani primerjalni študiji, uporaba celekoksibom (200 mg / dan) in rofekoksib (25 mg / dan), pri več kot 800 bolnikih z osteoartritisom prejemali antihipertenzivnih zdravil za zdravljenje esencialne hipertenzije, A. Welton s sodelavci (2001) je pokazala, da je sistolični krvni tlak pri 17% bolnikov, zdravljenih z rofekoksib in celekoksib ob 11% in diastoličnega krvnega tlaka je povečala - 2,3 in 1,5%. Po 6 tednih zdravljenja pri bolnikih, zdravljenih z rofekoksib, sistolični krvni tlak poveča v povprečju za 2,5 mm Hg. Art. V primerjavi z izhodiščem, in v skupini bolnikov, ki jemljejo celekoksib celo zmanjšala za 0,5 mm Hg. Art. Avtorji prišel do zaključka o združljivosti koksibi in antihipertenzivnih zdravil, vendar celekoksib prenašanja je bil boljši - manj razvit sindrom edem in destabilizacijo krvnega tlaka. Skoraj polovica bolnikov v obeh skupinah zdravil, pripravljenih hipotenzija diuretiki številko, ACE inhibitorji, antagonisti kalcija, beta-adrenergičnih blokatorjev v monoterapiji, preostale bolnikov v vsaki skupini (48.5 in 44.9%, oziroma - celekoksib in rofekoksib) in kombinirano zdravljenje več kot eno tretjino (37,9 in 37,1%) v vsaki skupini - acetilsalicilne kisline v nizkih odmerkih. Tako Rezultati te študije kažejo združljivost posebno COX-2 inhibitorjev rofekoksib in celekoksiba z različnimi antihipertenzivnih zdravil, ali njihove kombinacije, kakor tudi kombinaciji z acetilsalicilno kislino, v prisotnosti tveganjem za trombozo.

Poleg posredovanih PG imajo NSAID tudi druge učinke, ki niso povezani s PG in COX. Med njimi - neposreden vpliv na različne procese v celicah in celičnih membranah. Tako nesteroidna protivnetna zdravila zavirajo aktivacijo in kemotaksijo nevtrofilnih granulocitov, kar zmanjša produkcijo prostih radikal kisika v njih. Kot lipofilne snovi so nesteroidna protivnetna zdravila nameščena v lipidni dvosloj iz celičnih membran in s tem preprečujejo interakcijo med beljakovinami, zavirajo prenos signala. Nekateri NSAIDs in vitro zavirajo vdor fagocitov v vnetno cono.

Skupaj z inhibicijo sinteze PG, obstajajo dokazi drugih mehanizmov analgetično aktivnostjo nesteroidnih protivnetnih zdravil. Med njimi so: centralno opioidnopodobnoe protinociceptivni ukrepe: blokado receptorjev NMDA petseptorov (povečano sintezo kinureninovoy kisline), spremeni konformacijo in podenoto G-protein, inhibicijo bolečinskih dovodni signalov (nevrokinini, glutaminsko kislino), povišane ravni 5-hidroksitriptamin. Obstoj PG-neodvisnega mehanizma posredni dokaz podatkov disociacije med protivnetno (COX odvisna) in analgetik (protinociceptivne) učinki NSAID.

Razvrstitev nesteroidnih protivnetnih zdravil

Številne nesteroidne protivnetne učinkovine vplivajo na sintezo proteoglikanov s hondrociti in vitro. JT Dinger in M. Parker (1997) sta predlagala klasifikacijo nesteroidnih protivnetnih zdravil na podlagi njihovega učinka in vitro na sintezo matričnih komponent hrustanca pri osteoartritisu:

inhibitor:

• indometacin,
• naproksen,
• ibuprofen,
• nimesulid,

nevtralen:

• piroksiciklin,
• nodule,

spodbujanje:

• tenidap,
• aceklofenak.

Vendar pa je ekstrapolacija rezultatov takih študij v človeško telo vprašljiva. GJ Carrol in sodelavci (1992) je bila izvedena mesečno skupno prizadevanje tekočine iz kolena pri 20 bolnikih z osteoartritisom, ki so prejemali piroksikam, in pokazala rahlo zmanjšanje koncentracije keratan sulfat. Kljub dejstvu, da dobljeni rezultati lahko kažejo na zmanjšanje katabolizma proteoglikanov, kot poudarjajo avtorji, so možne druge interpretacije.

Salicilati zavirajo aktivnost fosfolipaze C v makrofagih. Nekatere NSAID in vitro inhibirajo produkcijo revmatoidnim dejavnikov, inhibira adhezijo nevtrofilcev na endotelijske celice in zmanjša L-selektin ekspresijo, s čimer se inhibira migracijo granulocitov na območju vnetje.

Drug pomemben niso toplogrednih biološki učinek NSAID je učinek na presnovo dušikovega oksida. Tako NSAID zavirajo NF-kV odvisne transkripcijo, kar vodi do blokiranja inducibilne NO-sintaze. Zadnji induciran z vnetnih citokinov, proizvaja velike količine NO in vodi do povečanega znaki vnetja -. Hiperemijo, povečano vaskularno permeabilnost, itd acetilsalicilno kislino v terapevtskih odmerkih inhibira ekspresijo inducibilnih NO-sintaze in naknadno proizvodnjo NO.

Tako so glede na naravo blokiranja COX NSAIDi razdeljeni na selektivne in neselektivne zaviralce COX. Selektivni zaviralci COX-2 imajo manjši spekter neželenih učinkov in boljšo prenašanje. Relativni selektivnosti NSAR za vsakega izomera je definirana kot razmerje COX-2 / COX-1 in 1C se meri od kazalca ₅₀ zdravila za obe izo ki izraža koncentracijo učinkovine, ki inhibira PG sintezo za 50%. Koeficient selektivnosti pod 1 pomeni relativno selektivnost na COX-2, medtem ko je koeficient nad 1 relativna selektivnost na COX-1.

Razvrstitev nesteroidnih protivnetnih zdravil glede na njihovo selektivno blokiranje aktivnosti COX-1 ali COX-2

Selektivni zaviralci COX-1	Inhibitorji COX-1 in COX-2	Selektivni zaviralci COX-2	Visoko selektivni zaviralci COX-2
Acetil-salicilna kislina v majhnih odmerkih	Večina nesteroidnih protivnetnih zdravil	Meloksikam Nabucco Eto-dolac Nimesulid	Celekoksib Rokfoksik Flosulid

Za določitev selektivnosti COX NSAID se uporabljajo različni eksperimentalni modeli. Treba je opozoriti, da neposredna študije primerjava NSAID selektivnost dobimo v različnih laboratorijih ni mogoča, ker 1C kazalcev ₅₀ in razmerje COX-2 / COX-1 je zelo raznolika tudi ob uporabi enake metodologije. Ta variabilnost je lahko odvisno od vrste celic, ki se uporabljajo kot model, kot encimskega pripravka, čas inkubacije s metodo NSAID induciranja COX-2 vsebnost beljakovin v gojitvenem mediju in drugi. Tako, na primer, nabumeton kaže COX-2-selektivnih lastnosti v modelu z uporabo mišje encimov mikrosomov membrane, vendar COX-2-selektivnost, ni dovolj, da se pokaže na človeški encim v celičnih modelov ali mikrosomskimi membrane ali celic človeške krvi ex vivo (Patrignani P. Et al., 1994).

Zato je za pravilno oceno selektivnosti nesteroidnih protivnetnih zdravil nujno, da se rezultati potrdijo na več modelih. Najbolj razkrivajo se študije, ki uporabljajo človeške krvne celice. Čeprav se absolutna vrednost lahko spreminja, je razmerje COX-2 / COX-1 na splošno enako, če se spojine pregledajo na več načinov.

Neselektivni zaviralci COX niso izgubili pomembnosti zaradi svoje visoke protivnetne aktivnosti, izrazitega analgetičnega učinka, vendar je njihova uporaba povezana z večjo verjetnostjo razvoja neželenih učinkov.

Obstaja več deset NSAID, podobnih kemijskim, farmakološkim lastnostim in mehanizmu delovanja.

Do sedaj ni nobenih jasnih dokazov o superiornosti enega NSAR-a nad drugim v učinkovitosti. Tudi če so po multicentrični študiji ugotovljene prednosti zdravila v tej skupini, to pogosto ni potrjeno v rutinski klinični praksi. Vendar pa je realno oceniti in primerjati prenašanje nesteroidnih protivnetnih zdravil. Varnost je glavna značilnost, po kateri se zdravila iz te skupine razlikujejo.

Študija povezavo v multicentrični študiji so pokazale, da dolgotrajna uporaba indometacin v 2-kratno povečano izgubo sklepnega hrustanca v primerjavi s placebom. Pri zdravljenju z diklofenaku pogosteje opazujemo hepatotoksičnost. Aseptični meningitis je redka, a huda stranska reakcija na jemanje ibuprofena in sulindaka. Cistitis je zaplet, ki ga opazimo s tiaprofensko kislino; Algeolitis lahko povzroči naproksen, indometacin povzroča zaspanost. Spremembe v krvni formuli in različni kožni izpuščaji se lahko občasno pojavijo, ko se vzamejo vsi NSAID. Pila N. Bateman (1994), med neselektivnih NSAID so varni ibuprofen in diklofenak, in najbolj strupene - piroksikama in azapropazon. Vendar pa D. Henry in soavtorji (1996) ugotavljajo, da se prenašanje ibuprofena v velikih odmerkih ne razlikuje od odpornosti na naproksena in indometacina. Hkrati se učinkovitost in varnost derivatov propionske kisline tvori podlago za sproščanje na prostem trgu formulacij teh drog (ibuprofen, ketoprofen in naproksen), ki se pogosto uporabljajo za lajšanje bolečine različnih etiologij.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Razvrstitev nesteroidnih protivnetnih zdravil po kemijski strukturi

I. Derivati kislin
Arilkarboksilne kisline
A. Derivati salicilne kisline (salicilati)	B. Derivati antrajne kisline (fenamati)
Acetilsalicilna kislina	Flufenaminska kislina
Diflunisal	Mefenaminska kislina
Trisalicilat	MEKLOFENAMSKA KISLINA
Benorilat	Nifluminjeva kislina
Natrijev salicilat	Toksična kislina
Arilalkanojske kisline
A. Derivati arilocetne kisline	B. Derivati heteroarilocetne kisline
Diklofenak	Tolmetin
Fenklofenak	Zomepirak
Alclofenac	Klooperak
Fentianzac	Ketorolac
B. Derivati indol / indol-ocetne kisline	D. Derivati arilpropionske kisline
Indometacin	Ibuprofen
Sulindak	Flurbiprofen
Eto-dolac	Ketoprofen
Acemetacin	Naproxen
	Fenoprofen
	Fenbufen
	Suprofen
	Indoprofen
	Kislina tiaprofen
	Pirprofen
Enolikove kisline
A. Derivati pirazolona pirazolidinionov)	B. Oksikamy
Fenilbutazon	Piroksikam
Oxford Watch	Sudoksikam
Azapropazon	Meloksikam
Feprazon	Feprazon
II. Ne-kislinski derivati
Flurprovazon	Prokvazon
Flumizol	Tataramide
Tinoridin	Bufexamac
Kolhitsin	Epirizol
Nabucco	Nimesulid
III. Kombinirani pripravki
Diklofenak + misoprostol
Fenilbutazon + deksametazon in drugi.

Zaradi resnih stranskih učinkov prebavnega sistema, ki ga povzročajo NSAID odvisna od odmerka zdravila, predpiše COX-neselektivnimi nesteroidnega protivnetnega zdravila bolnika z osteoartritisom za lajšanje bolečin bi morala biti nizka, tj. E. "Blažilna" odmerek, ki ga je mogoče povečati na "protivnetno ", Če se je prvi izkazal za neučinkovit. Bolniki, pri katerih obstaja tveganje za COX-neselektivnimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, tudi v nizkih odmerkih, je treba dajati v kombinaciji z gastroprotektivna.

6-mesečni placebom kontrolirani klinični študiji sluznici (Misoprostol zapleti razjed Rezultati oceno varnosti) dodajanje sintetični analog misoprostol toplogrednih plinov (800 ug / dan) NSAID posledico manjšo incidenco resnih stranskih učinkov prebavnega sistema do 40% v primerjavi s placebom. Ob istem času, čeprav je veliko število bolnikov preučiti (okoli 9000 tisoč.), Zmanjšanje z misoprostolom tveganjem neželenih učinkov, skoraj dosegla statistične značilnosti (p = 0,049). Poleg tega je sprejem misoprostol povezana z drugimi neželenih učinkov, povezanih z odmerkom, zlasti driska. Misoprostol v odmerku 400 mg / dan je bolje prenašajo kot 800 mcg / dan, vendar po fibrogastroskopii povzroča manj gastroprotektivno učinek.

Kot alternativa, je priporočljivo uporabiti misoprostol antagonisti H ₂ receptorjev (npr famotidinom) blokerjev ali inhibitor protonske črpalke (npr omeprazol). Obe skupini zdravil so pokazali učinkovitost pri zdravljenju in preprečevanju ulkusov, ki jih povzroča NSAID, v študijah, ki uporabljajo fibrogastroskopijo. Vendar H v običajnih terapevtskih odmerkov ₂ -antagonistov so manj učinkoviti kot misoprostol, omeprazol, ker ni bilo slabša učinkovitost pri zdravljenju razjed NSAID-induciranih, razlikovati boljšo toleranco in označen z nižjo stopnjo relapsa.

Meloksikam je selektivni zaviralec COX-2. Varnost meloksikama in vivo in njegova učinkovitost pri bolnikih z osteoartritisom so opaženi v številnih publikacijah.

Glavna naloga multicentrično, prospektivna, dvojno slepa, randomizirana študija meloksikam Obsežna mednarodna ocena študija Varnost (MELISSA) je bil raziskati prenašanje meloksikama (v Ukrajina registriran in se uporablja na področju drog Movalis proizvodna podjetja «Boehringer Ingelheim») v velikih relativno ne-naključno izbranih skupinah bolnikov z in dopolnitev podatkov, pridobljenih druge študije v bolj omejenih okoljih (Hawkey C. In sod., 1998). Ker je bil izbran referenčni pripravek diklofenak - pripravek z razmeroma nizko stopnjo toksičnosti v prebavnem traktu. Po študijah Distel M. S sodelavci (1996) in J. Hosie s sodelavci (1996), odmerek meloksikama je 7,5 mg / dan, je priporočljivo uporabiti kratek tečaj med poslabšanjem simptomov osteoartritisa. V raziskavi je sodelovalo 10,051 bolnikov z osteoartritisom, ki so razdeljene v tri skupine glede na zdravljenje prejetih (meloksikam - 7,5 mg / dan, dozirna oblika diklofenaka s prirejenim sproščanjem zdravilne učinkovine - 100 mg / dan ali placebo 28 dni) . V skupini, zdravljeni s meloksikama, poročajo bistveno manj stranskih učinkov prebavnega sistema kot pri bolnikih, zdravljenih z diklofenak (sl. 99). Skupina meloksikama na 5, in v skupini diklofenak pri 7 bolnikov je imelo resne stranske učinke (ulkusnih akcijski razjede perforacijo, gastrointestinalne krvavitve) (p> 0,05). Endoskopsko pri 4 bolnikih, zdravljenih z diklofenak, odkritih zapleti razjed, medtem ko tisti niso opredeljeni v skupini meloksikama. V skupini meloksikama skupno trajanje hospitalizacije zaradi neželenih učinkov je bil 5 dni, medtem ko je v skupini diklofenak - 121 dni. Med zavrne zdravljenje v zvezi z bolniki 254 (5,48%) je meloksikam in 373 bolnikov (7,96%) - diklofenak (p <0,001). Neželeni učinki iz prebavnega trakta bila vzrok neuspešnosti bolnikih nadaljevati zdravljenje v 3,02% primerov v skupini meloksikama in 6,14% diklofenaka skupini (p <0,001). Vendar pa je bistveno večje število bolnikov, zdravljenih z meloksikama, zavrne nadaljnje obdelave zaradi svoje nezadostne učinkovitosti (80 od 4635 v skupini 49 meloksikama in diklofenaka v 4688 skupini p <0,01). V skupini bolnikov, ki jemljejo diklofenak, tudi ugotovil izrazito izboljšanje na bolečine VAS kot v skupini meloksikama. Tako rezultati kažejo, da meloksikam bistveno boljše profilom prenašanje v primerjavi z drugimi NSAID, vključno diklofenak, ki jih COX-2 selektivnosti, kot tudi drugih dejavnikov (npr odmerkov) lahko povzročijo.

Meta-analiza 10 randomiziranih primerjalnih študijah učinkovitosti in / ali prenašanja meloksikama v odmerkih 7,5 mg / dan in 15 mg / dan in referenčne NSAID (piroksikam - 20 mg / dan, diklofenak - 100 mg / dan, naproksen - 750 mg / dan) to je pokazalo, da najprej povzročila bistveno manj stranskih učinkov v primerjavi z referenčnimi nesteroidnih protivnetnih zdravil (relativna razmerja - OS - 0,64, 95% interval zaupanja 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). Zlasti pri bolnikih, ki so prejemali meloksikam, redko omenjeni ulkusnih ukrepe, razjeda perforacijo in gastrointestinalne krvavitve (OS = 0,52,95% IZ 0,28-0,96), le redko zavrne nadaljnje obdelave v zvezi z razvojem neželeni učinki (OS = 0,59, 95% interval zaupanja 0,52-0,67) in manj pogosto očita dispepsije (OS = 0,73,95% CI 0,64-0,84).

Nimesulid je NSAID, ki se kemično razlikuje od drugih članov tega razreda v odsotnosti kislih lastnosti. Nimesulid je predstavnik relativno nove skupine derivatov sulfonanilida (Bennett A., 1996). Zanimivo je, da je bil na začetku nimesulid označen kot šibek zaviralec COX, ki je bil ugotovljen v različnih študijah in vitro. Predpostavljalo se je, da je za nimesulide bolj pomemben mehanizem "ne-staglandin". Po JR Vane in RM Boning (1996) je selektivnost nimesulida, določenega in vitro z uporabo sistema celičnih celic, 0,1.

Farmakokinetika zaradi ne le na selektivnost za COX-2, vendar s funkcijo njene kemijske strukture (v nasprotju z drugimi NSAID, nimesulid ima šibko kisle lastnosti) in razpolovno dobo (Y nimesulid - 1,5-5 uri pri piroksikama - približno 2 dni).

Blokiranje encima fosfodiesteraze IV povzroča tudi druge pozitivne učinke nimesulida:

• zatiranje proizvodnje prostih kisikovih radikalov,
• blokiranje metaloproteaz (stromelin (proteoglikanaza) in kolagenaza)
• antihistaminični učinek.

Rezultati številnih študij kažejo na visoko učinkovitost in varnost nimesulida pri bolnikih z osteoartritisom. V dvojno slepem, s placebom kontroliranih študij str Blardi s sodelavci (1991) so preučevali učinkovitost nimesulida pri 40 bolnikih z "osteoartritis različne lokalizacije" nimezulida in dalo prednost v zmanjšanju jakosti bolečine v togost sklepov in zjutraj. V drugi študiji s podobno zasnovo RL Dreiser s sodelavci (1991) je pokazala pomembno prednost nimesulida v primerjavi s placebom pri zdravljenju 60 bolnikov z osteoartritisom kolena 2 tedna odvisno od VAS bolečine in API Lequesne, je pojav stranskih učinkov pri bolnikih skupini , ki so prejeli zdravilo, v skupini s placebom niso preseči.

V tabeli. Povzeti so rezultati kontroliranih študij, ki primerjajo učinkovitost in varnost nimesulida z referenčnimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili. Zdravljenje v teh študijah v razponu od 3 tednov do 6 mesecev, nimesulid in referenčne droge dajemo v terapevtskih odmerkih, razen za študije izvaja V. Fossaluzza s sodelavci (1989), pri čemer je dnevna doza naproksena (500 mg) premajhen.

Celekoksib - prva Reprezentativne koksibi filter - specifični inhibitorji COX-2. Zdravilo izpolnjuje vse kriterije posebnega NSAID COX-2 - inhibira COX-2 in vitro ter in vivo, kaže protivnetno in analgetično pri ljudeh, Odmerek, da inhibira PG sintezo v želodcu in se oslabijo agregacijo trombocitov in vivo, mnogokrat višje terapevtski. Za inhibicijo COX-1 treba celekoksib koncentraciji 375-krat večjo od tiste za zatiranje COX-2.

Ena od prvih velikih primerjalnih študijah učinkovitosti celekoksiba (Ukrajina registrirana zdravila celebrex, ki je skupaj spodbuja s strani družbe «Pfizen» in «Pharmacia Corp») je študijo L. Simon et al (1999), ki se izvaja, v katerem so bili 1149 bolnikov z osteoartritisom razdeli v več skupin: celekoksib pri 100, 200 in 400 mg 2-krat na dan (240.235 in 218 bolnikov), naproksen 500 mg 2-krat na dan (225 bolnikov) in placebo (213 bolnikov). Učinkovitost obeh zdravil je bila znatno višja od placeba. Frekvenca endoskopsko Zaznali razjede sluznice membran prebavnega trakta v skupini s placebom je bila 4%, se ne razlikuje od tistega pri bolnikih, ki prejemajo celekoksiba (100 mg, 2-krat na dan - 6%; 200 mg 2-krat na dan - 4% , v odmerku 400 mg dvakrat na dan - 6%, p> 0,05 v vseh primerih). Pogostnost lezij prebavnega trakta pri bolnikih, zdravljenih z naproksen je bistveno višja - 26% (p <0,001 v primerjavi s placebom in vsemi dozami celekoksiba).

CLASS ( The celekoksiba dolgoročni študiji artritis Varnost) - multicentrično (386 mesta) kontroliranih dvojno slepi randomizirani študiji prenašanja celekoksiba pri 8059 bolnikih z osteoartritisom in revmatoidnim artritisom. Študija drog smo dali v dozi 400 mg 2 ali 4-krat na dan, in sicer v odmerku po 2 ali 4-krat višja od dovoljenega FDA pri bolnikih z revmatoidnim artritisom in osteoartritis, medtem ko referenčna droge dajemo v terapevtskih odmerkov: .. Ibuprofen odmerek 800 mg 3-krat na dan in diklofenak v odmerku 75 mg 2-krat na dan. Poleg tega je za preprečevanje akutnih kardiovaskularnih dogodkov dovoljeni acetilsalicilno kislino v odmerku pod 325 mg / dan. Ugotovitve kažejo, da je incidenca neželenih učinkov iz zgornjega dela gastrointestinalnega trakta uporabo celekoksib v dozi 2-4-krat večja od največje terapevtske, 6 mesecev manj kot pri primerjalni zdravila (ibuprofen in diklofenak) v standardne terapevtske odmerke. Bolniki, ki jemljejo nesteroidna protivnetna zdravila so bili precej bolj verjetno kot celekoksib pri zdravljenju, opaziti razvoj simptomatičnih razjede prebavil zgornjem in njenih zapletov (perforacija, stenoza, krvavitev) - v skupini celekoksiba je pogostnost teh neželenih učinkov 2,08%, v skupini primerjalnih zdravil - 3,54% (p = 0,02). V podrobnejšo statistično analizo pokazala nobenih pomembnih razlik v pojavnosti zapletov želodca in dvanajstnika med študijske skupine (0,76 in 1,45%, p = 0,09). Po mnenju avtorjev je bilo povezano s sprejemom del bolnikov (> 20%) acetilsalicilne kisline - med tem incidenco populacije pacientov zapletov peptične razjede v celekoksiba skupin in primerjalnih droge sta bila 2,01 in 2,12% (p = 0,92) , pogostost simptomatskih ulkusov in njihovih zapletov - oziroma 4,7 in 6% (p = 0,49). Hkrati je pri bolnikih ni bila pokazal aspirin zaznati statistično značilne razlike med pogostnostjo zapletov pepticheskihyazv celekoksiba skupine (0,44%) in nesteroidna protivnetna zdravila (1,27%, p = 0,04) in pogostost simptomatičnih razjed in njihovi zapleti (1,4 in 2,91%, oziroma p = 0,02). Vendar je bila incidenca neželenih učinkov kardiovaskularni sistem in NSAID celekoksib skupin enaka, ne glede na acetilsalicilne kisline. Tako se je po študiju razred za celekoksibom v odmerkih, ki presegajo terapevtsko eno, označen z manjšo incidenco simptomatsko razjedo zgornjega prebavnega trakta v primerjavi z NSAID v običajnih odmerkih. Sočasno zdravljenje acetilsalicilne kisline v majhnih odmerkih poslabšalo celekoksiba prenašanja pri bolnikih z osteoartritisom in revmatoidnim artritisom.

Glede na to, da celekoksib ne zavira trombocitov COX-1 in s tem v nasprotju neselektivnimi NSAID nobenega učinka na agregacijo trombocitov, pred kratkim obširno obravnava morebitno povečanje pogostosti kardiovaskularnih dogodkov, zaradi koagulacije (infarktmiokarda, kap), že prej opisali pri bolnikih, ki jemljejo še en specifičen zaviralec COX-2 - rofekoksiba. Vendar, ko je analiza baze podatkov, ki je vključevala več kot 13 000 bolnikov, zdravljenih s celekoksibom, in rezultati študije RAZRED pri bolnikih z OA in RA pokazala pogostosti teh zapletov ni povečala.

Namen drugega dvojno slepi, randomizirani študiji s placebom kontrolirana bil primerjati učinkovitost in prenašanje celekoksiba v odmerku 200 mg / dan in diklofenak v odmerku 150 mg / dan v 600 bolnikih z OA kolena. Gibanje primarnega učinkovitosti (VAS in WOMAC) med zdravljenjem s celekoksibom in diklofenaka 6 tednov, je večje kot v skupini s placebom. Istočasno ni bilo statistično značilne razlike v učinkovitosti med tistimi, ki so prejemali celebrex in diklofenak. Pri 51% bolnikov s ugotovljenih neželenih učinkov (placebo skupini - 50%, v skupini celekoksiba - 50% v skupini diklofenak - pri 54% primerov).

Videz perifernih edemov, napenjanje in bolečine v mišicah so pogostejši v skupini celekoksiba in diklofenaka kot v skupini s placebom: Drugi neželeni učinki pojavili enako pogosto pri bolnikih, zdravljenih s celekoksibom in placebom. Pri bolnikih, zdravljenih z diklofenak, pogosteje kot v skupini celekoksiba in placebom zabeležili stranske učinke prebavnega sistema (25, 19 in 18%, v tem zaporedju), med njimi - dispepsija, driska, bolečine v trebuhu, slabost in zaprtje. Poleg tega je v skupini diklofenak, statistično značilno povečanje vrednosti jetrnih encimov, serumskega kreatinina in znižanje koncentracije hemoglobina v primerjavi s placebom. V skupini, ki je prejemala celekoksib, takih pojavi ni bilo ugotovljeno. Iz tega lahko sklepamo, da je učinkovitost celekoksib 200 mg / dan pri zmanjševanju simptomov osteoartritisa kolenskega sklepa enakovreden tistemu diklofenaka v odmerku 150 mg / dan, vendar slednji je boljša varnost celekoksiba in prenašanje.

Rezultati nedavne raziskave kažejo na vpletenost COX-2 v normalnem razvoju ledvic med embriogeneze in vzdrževanje ravnovesja elektrolitov, zahtevajo bolj poglobljeno študijo nefrologije in kardiovaskularnih neželenih učinkov celekoksiba. Poleg tega je znižanje podatkov o drugih specifičnih COX-2 inhibitor rofekoksib antihipertenzivni učinek angiotenzinske konvertaze (ACE) in povečanje doze odvisno krvnega tlaka in razvoj perifernih edemov. Zato je še posebej veliko zanimanje so podatki A. Whelton et al (2000), ki je analiziral rezultate 50 kliničnih preskušanjih, ki vključujejo več kot 13.000 bolnikov, od tega okoli 5000 prejetih celekoksib ne manj kot 2 leti.

Najpogostejši neželeni učinki so bili periferni edem (2,1%), hipertenzija (0,8%), vendar je njihov razvoj ni odvisen od odmerka in trajanja zdravljenja. Na splošno je pogostnost perifernega edema pri bolnikih, zdravljenih s celekoksibom ni razlikuje od tiste v skupini s placebom in je nižja kot v zaposlenost neselektivnih NSAID. Razvoj edema ni vodilo do povečanja telesne teže ali povečanje krvnega tlaka v celotni skupini in bolnikih z dejavniki tveganja za zaplete bolnikov, na primer pri bolnikih, zdravljenih z diuretiki. Ni bilo neželenih interakcij z zdravili celekoksiba beta-adrenergičnih blokatorjev, blokatorjev kalcijevih kanalčkov, zaviralcev ACE in diuretiki. Vsi ti podatki jasno kažejo, da je celekoksib ne le ugodnega varnostnega profila glede na prebavni trakt, ampak tudi bolniki dobro prenašajo z visokim tveganjem NSAID povzroča poškodbe ledvic in bolezni srca in ožilja. Tako je razvoj nevroloških in kardiovaskularnih stranskih učinkov ni specifičen razred pomeni lastnost inhibitorjev COX-2 in, verjetno zaradi Idiosinkrazija do rofekoksib ali njeni metaboliti.

Predhodna analiza je pokazala farmakoekonomsko prednosti celekoksiba v primerjavi z neselektivnih NSAID pri bolnikih s povečanim tveganjem razvoja resne zaplete z NSAID povzročen v gastrointestinalnem traktu, ki se nanašajo na preprečevanje njihovih stroškov (uporaba misoprostol ali omeprazol). Na primer, pri bolnikih z RA brez tveganja za razvoj NSAID-gastropatije je incidenca teh zapletov 0,4%. Ob predpostavki, da celekoksib zmanjša pojavnost zapletov za 50%, bo opaziti preprečevanje zapletov samo 1 na vsakih 500 bolnikov. Istočasno, pri starejših bolnikih s 5% tveganja zapletov NSAID-induciranih, zdravljenje celekoksib lahko prepreči razvoj že 1 od 40 bolnikov. To je bila osnova za vključitev COX-2 inhibitorjev (in predvsem celekoksib) v terapiji OA v standardu ZDA (ACR, 2000).

Namen naše raziskave je bil optimizirati kakovost zdravljenja, ki temelji na vključitvi v kompleks zdravljenja zdravil zaviralca OA-COX-2 celekoksiba in preučevanje njenega vpliva na kakovost življenja bolnikov.

Preiskali so 15 bolnikov z OA, starimi 49-65 let, povprečno trajanje bolezni pa je bilo 5,0 + 2,3 let. Obvezno merilo za vključitev v študijo je bilo prisotnost kolenskih sklepov. Pri 10 bolnikih z OA je bila diagnosticirana II radiografska stopnja pri 5 bolnikih - III. Period pranja NSAID je bil vsaj 7 dni pred začetkom študije. Bolniki z OA so prejemali celekoksib v odmerku 200 mg / dan v trajanju 3 mesecev.

Za določitev učinkovitosti zdravljenja pri bolnikih z osteoartritisom so ocenili Lequesne indeks, bolečine VAS, uspeh zdravljenja glede na bolnika in zdravnika. Vsi bolniki z osteoartritisom pred in po ciklusu zdravljenja izvedemo ultrazvokom kolenskih sklepov na enoti SONOLINE Omnia (Siemens) črta senzor 7,5L70 (frekvenca 7,5 MHz) «orto» način v vzdolžnih in prečnih ravninah. Med ultrazvokom izvedena večplastno oceno sklepne kapsule in njenim sinovialno membrane in sinovialni tekočini hialina hrustanca, epifize kosti in periartikularne tkiv.

Kakovost življenja je bila ocenjena z vprašalnikom SF-36.

Pri bolnikih z OA na ozadju zdravljenja s celekoksibom se je resnost bolečine pri VAS zmanjšala za 54%, indeks Leken za 51%. Bolniki so ocenili učinkovitost zdravljenja s celekoksibom kot zelo dober in dober (9 oziroma 6 oseb).

Glede na analizo lestvic SF-36 učinek bolezni na čustveno stanje, telesne funkcije in duševno zdravje bolnikov ni zelo pomemben. Ugotovljeno je bilo veliko pozitivnih odzivov na zdravljenje.

Tolmačenje zdravljenja ocenjuje zdravnik in bolniki dobro in dobro. Pri 1 bolniku imel slabost na 2 - bolečine v žlički in desnem zgornjem kvadrantu, 1 - zmanjšano ostrino vida (gledano iz oftalmologu objektivnih sprememb se ni pokazala).

Vsi neželeni učinki so sami izginili in niso zahtevali preklica ali zmanjšanja odmerka zdravila.

Pri 85% bolnikov z osteoartritisom predlagane sheme v celoti omogočena ustaviti bolečinska in sinovitisa prej zapisali (po kliničnem pregledu, ultrazvok) ni zaznana kateremkoli izmed pacientov.

Pod vplivom kompleksne terapije se je pri bolnikih bistveno izboljšalo večina kazalcev kakovosti življenja in zlasti dnevna aktivnost in čustveno stanje.

Drugi predstavnik skupine coxib je rofekoksib. Učinkovitost rofekoksib pri bolnikih z osteoartritisom (v odmerku 12,5 mg / dan in 25 mg / dan), revmatoidnega artritisa (25 mg / dan) in bolečine sindrom v spodnjem delu hrbta (25 mg / dan) je nameščen niz kliničnih študijah. Po dvojno slepa, s placebom kontroliranih randomizirano primerjalno študijo lahko uporabi celekoksiba v odmerku 200 mg / dan (63 bolnikov z osteoartritisom kolena) in rofekoksib 25 mg / dan (59 bolnikov z osteoartritisom kolena), po 6 tednih zdravljenja, statistično pomembne razlike v pozitivne dinamike ključnih merili učinkovitosti pri bolnikih, ki prejemajo celekoksib in rofekoksib bilo ugotovljeno (p> 0,55), medtem ko so se spremembe v indeksih bistveno višja kot v skupini, ki je prejemala placebo (p <0,05). Skupno število neželenih dogodkov v skupinah celekoksib in rofekoksibom je bil enak, vendar v prvih precej manj označenih stranskih učinkov iz prebavnega trakta, kar kaže na boljše prenašanje v primerjavi z celekoksiba rofekoksibom v preiskovanih odmerkih.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]