Diagnoza monogenih motenj

Monogenske napake (ki jih določi en gen) opazimo pogosteje kot kromosomske pomanjkljivosti. Diagnoza bolezni se ponavadi začne z analizo kliničnih in biokemijskih podatkov, rodovnika probanda (osebe, ki je prvič odkrila napako), vrste dedovanja. Monogenske bolezni imajo lahko avtosomalne dominantne, avtosomalne recesivne in X-povezane vrste dedovanja. Ugotovljeno je bilo več kot 4.000 monogenih motenj.

Avtosomalne dominantne motnje. Prevladujoče bolezni so dedne bolezni, ki se kažejo v heterozigotnem stanju, to je v prisotnosti samo enega anomaloznega gena (mutantnega alela). Za bolezni z avtosomno prevladujočo vrsto dedovanja so značilne naslednje značilnosti.

• Vsak je prizadel enega od staršev (razen mutacij, ki so nastale de novo ).
• V prizadeti osebi, ki je poročena z zdravim zakoncem, je v povprečju polovica otrok bolna, druga polovica pa zdrava.
• Pri zdravih prizadetih otrocih so lastni otroci in vnuki zdravi.
• Moški in ženske so prizadeti z enako pogostnostjo.
• Bolezen se manifestira v vsaki generaciji.

Avtosomalne recesivne motnje se klinično manifestirajo samo v homozigotnem stanju, to je, če obstaja mutacija v obeh alelih tega genetskega mesta. Za bolezni z avtosomno recesivno dedovanje so značilne naslednje značilnosti.

• Rojstvo bolnega otroka v fenotipsko normalnih staršev pomeni, da sta oče in mati heterozigotna za nenormalno gen [bodo presenečeni nad četrtino svojih otrok (homozigotno za nenormalno gena), tri četrtine - Zdravje (dve četrtine heterozigotov, homozigoti za četrtino normalnega gena)].
• Ko oseba vstopi v poroko z recesivno boleznijo in osebo z normalnim genotipom, bodo vsi njihovi otroci fenotipsko zdravi, vendar heterozigotni za patološki gen.
• Ko se pacient in heterozigoten nosita poročita, bo polovica njihovih otrok bolna, pol zdrava, vendar heterozigotna za patološki gen.
• Ko se poročita dva bolnika z enako recesivno boleznijo, bodo vsi njihovi otroci bolni.
• Moški in ženske so prizadeti z enako pogostnostjo.
• Heterozigotni posamezniki so fenotipsko normalni, vendar so nosilci ene kopije mutiranega gena.

X-vezane motnje. Ker so okvarjeni geni locirani na kromosomu X, so klinične manifestacije in resnost bolezni različni pri moških in ženskah. Pri ženskah sta dva kromosoma X, zato sta za mutantni gen lahko hetero- ali homozigotna, zato je verjetnost razvoja bolezni v njih odvisna od njene recesivnosti / dominance. Pri moških je le en kromosom X, zato so v vseh primerih podedovali bolezen patološkega gena, ne glede na recesivnost ali prevlado okvarjenega gena.

Za X-vezano prevladujočo dediščino so značilne naslednje značilnosti.

• Prizadeti moški prenašajo bolezen vsem svojim hčerkam, ne pa tudi na njihove sinove.
• Heterozigotne ženske prenašajo bolezen na polovico svojih otrok ne glede na spol.
• Homozigotne ženske prenašajo bolezen vsem svojim otrokom.

Za X-vezano recesivno dediščino so značilne naslednje značilnosti.

• Skoraj izključno so moški bolni.
• Mutacije se vedno prenašajo s heterozigotno materjo, ki je fenotipsko zdrava.
• Bolnik nikoli ne pošilja bolezni svojim sinom.
• Vse hčere bolnega moža bodo heterozigotni nosilci.
• Ženska nosilec bolezen prenese na polovico svojih sinov, nihče od njenih hčera ne bo bolan, polovica pa bo nosilca.

Za diagnosticiranje monogenih dednih bolezni se uporabljajo metode neposredne in posredne DNA diagnostike. Uporaba neposrednih diagnostičnih metod je možna le za klonirane gene z znano nukleotidno sekvenco celične dolžinske kode. Pri uporabi neposrednih metod (DNA sond, PCR) je predmet molekularne analize sam gen, natančneje mutacija tega gena, katere identifikacija je glavna raziskovalna naloga. Uporaba tega pristopa je še posebej učinkovita v prisotnosti natančnih informacij o naravi, pogostnosti in lokalizaciji najpogostejših (frekvenčno dominantnih) mutacij ustreznih genov. Glavna prednost neposredne metode je visoka, do 100% natančnost diagnoze.

Kljub temu obstaja ogromno število monogenih dednih bolezni, za katere mutacije niso ugotovljene, ali večjih (glavnih, najpogostejših) mutacij v populaciji, ki se preučujejo, niso bile ugotovljene. Poleg tega so v skoraj vseh monogenih boleznih poleg večjih mutacij številne manjše (redke) mutacije. Končno vedno obstaja možnost prisotnosti nepoznanih mutacij pri pacientu, ki ne dovoljuje uporabe neposrednih metod. V takih primerih se uporabljajo posredne (posredne) metode molekularne diagnostike. Posredni pristop, ki temelji na identifikaciji genov povezanih polimorfne markerjev, ki se uveljavlja za identifikacijo kromosomov, ki nosijo mutirani gen v družinah z visokim tveganjem, torej starši bolnika in njegovih bližnjih sorodnikov.

Večina najpogostejših monogenih napak se kaže v metabolnih motnjah. Zato je razvila in priporočila znanstveno skupino WHO naslednjo klasifikacijo monogenih dednih presnovnih bolezni.

• Naslednje motnje presnove aminokislin.
• Naslednje motnje presnove ogljikovih hidratov.
• Naslednje motnje lipidnega metabolizma.
• Naslednje motnje steroidne izmenjave.
• Dedne motnje v izmenjavi purin in pirimidinov.
• Naslednje motnje izmenjave vezivnega tkiva.
• Naslednje motnje izmenjave hema in porfirinov.
• Naslednje presnovne motnje v eritrocitih.
• Prirojene presnovne motnje.
• Naslednje motnje bilirubinskega presnovka.
• Naslednje motnje absorpcije v prebavnem traktu.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],