Izmenjava bilirubina

Bilirubin je končni produkt heme propadanja. Glavni del (80-85%) bilirubina se tvori iz hemoglobina in le majhen del od drugih proteinov, ki vsebujejo heme, na primer citokroma P450. Tvorba bilirubina poteka v celicah retikuloendotelskega sistema. Vsak dan se tvori približno 300 mg bilirubina.

Pretvorba heme v bilirubin se pojavi s sodelovanjem mikrosomalnega encima hemo-ksenaze, za katero so potrebni kisik in NADPH. Cepitev porfirinskega obroča poteka selektivno v skupini metana na položaju a. Ogljikovim atomom, ki je del metan most oksidira v ogljikov monoksid in namesto mostu oblikovani dve dvojni vezi z kisikove molekule, ki prihajajo od zunaj. Nastali linearni tetrapirol je struktura IX-alfa-biliverdin. Nadalje ga pretvori z biliverdin reduktazo, citosolnim encimom, v IX-alfa-bilirubin. Linearni tetrapirol te strukture se mora raztopiti v vodi, medtem ko je bilirubin maščobna topna snov. Topnost v lipidih določa struktura IX-alfa-bilirubina - s prisotnostjo 6 stabilnih intramolekularnih vodikovih vezi. Te vezi lahko uniči alkohol v diazoreakciji (Van den Berg), v katerem se nekonjugirani (indirektni) bilirubin pretvori v konjugiranega (direktnega) bilirubina. In vivo stabilne vodikove vezi uničijo z esterifikacijo z glukuronsko kislino.

Približno 20% krožnega bilirubina se tvori ne iz hematoma zrelih eritrocitov, temveč iz drugih virov. Majhna količina prihaja iz nezrelih celic vranice in kostnega mozga. S hemolizo se ta količina poveča. Preostanek bilirubina se tvori v jetrih iz beljakovin, ki vsebujejo heme, na primer mioglobina, citokromov in iz drugih neidentificiranih virov. Ta delež se poveča s perniozno anemijo, eritropoetičnim uroporpirinom in s Kriegler-Nayyarjevim sindromom.

Transport in konjugacija bilirubina v jetrih

Nekonjugiran bilirubin v plazmi je trdno vezan na albumin. Le zelo majhen del bilirubina lahko pride na dializo, vendar pod vplivom snovi, ki konkurirajo z bilirubinom za vezavo na albumin (npr. Maščobne kisline ali organske anione), se lahko poveča. To je pomembno pri novorojenčkih, kjer lahko številna zdravila (npr. Sulfonamidi in salicilati) olajšajo difuzijo bilirubina v možgane in tako prispevajo k razvoju jedrske zlatenice.

Jetra izloča več organskih anionov, vključno z maščobnimi kislinami, žolčne kisline in druge komponente žolčnih, ki niso povezani s zholchnym kisline kot bilirubina (kljub močni vezi z albumin). Študije so pokazale, da je bilirubin ločimo od albumina v sinusoids, difundira skozi sloj vode na hepatocitov površini. Predhodne navedbe o prisotnosti albuminskih receptorjev niso bile potrjene. Prenos bilirubina skozi plazemsko membrano v hepatocitih s pomočjo transportnih proteinov, kot protein prevoz organskih anionov in / ali mehanizem "flip-flop". Zajemanje bilirubin visoko učinkovite zaradi hitre presnove v reakciji jetra glyukuronidizatsii in izolacijo v žolču, kot tudi zaradi prisotnosti v citosol proteinov, ki vežejo kot ligandiny (8 glutation transferaze).

Nekonjugirani bilirubin je nepolarna (v maščobi) snov. V reakciji konjugacije se pretvori v polarno (v vodi topno snov) in se zato lahko izloča v žolč. Ta zato poteka prek mikrosomskih encimov uridindifosfatglyukuroniltransferazy (UDFGT) pretvorbo nekonjugiran bilirubin konjugiran mono- in diglucuronide bilirubina. UDFGT je eden izmed izo encima zagotavlja konjugacijo endogenih metabolitov, hormonov in nevrotransmiterjev.

UDFGT genov bilirubin je na 2. Paru kromosomov. Struktura gena je zapletena. Pri vseh izoformah UDPGT so konstantne komponente eksoni 2-5 na 3 'koncu DNA DNA. Za izražanje gena je treba vključiti enega od prvih nekaj eksonov. Tako je za tvorbo bilirubin-UDPGT izoencimov 1 * 1 in 1 * 2 treba vključiti eksone 1A in ID. Isozyme 1 * 1 sodeluje v konjugaciji skoraj vseh bilirubinov, izoencim 1 * 2 pa skoraj ali popolnoma ne sodeluje pri tem. Drugi eksoni (IF in 1G) kodirata izoforme fenol-UDPGT. Tako izbira ene od zaporedij eksona 1 določa specifičnost substrata in lastnosti encimov.

Nadaljnja ekspresija UDPGT 1 * 1 je odvisna tudi od regije promotorja na 5 'koncu, ki je povezana z vsakim od prvih eksonov. Področje promotorja vsebuje zaporedje TATAA.

Podrobnosti o strukturi gena pomembno za razumevanje patogenezo nekonjugiranega hiperbilirubinemijo (Gilbert sindrom in Crigler-Najjar) kadar vsebnost jetrnih encimov, ki so odgovorni za konjugacijo, so zmanjšajo ali izginejo.

Dejavnost UDFGT pri zlatenicah jetrne celice se vzdržuje na zadostni ravni in se celo poveča s holestazo. Pri novorojenčkih je aktivnost UDFGT nizka.

V človeškem žolču bilirubin večinoma predstavlja diglukuronid. Pretvorba bilirubina v monoglikuronid kot tudi na diglukuronid poteka v istem mikrosomalnem glukuronil transferaznem sistemu. Ko preobremenitve bilirubin, kot hemolize, prednostno tvorjen monoglyukuronida in vsebnost narašča z zmanjševanjem diglucuronide bilirubin dohodni ali encimsko indukcijo.

Najpomembnejša je konjugacija z glukuronsko kislino, vendar je majhna količina bilirubina konjugirana na sulfate, ksilozo in glukozo; s holestazo se ti procesi intenzivirajo.

V poznih fazah holestatske ali jetrne celice je kljub visoki vsebnosti plazme bilirubin v urinu odkrit. Očitno je razlog za to nastanek bilirubinskega tipa III, monokonjugiranega, ki je kovalentno vezan na albumin. Ni se filtrira v glomerulih in se zato ne pojavlja v urinu. To zmanjšuje praktični pomen vzorcev, ki se uporabljajo za določanje vsebnosti bilirubina v urinu.

Izločanje bilirubina v tubule poteka s pomočjo družine ATP-odvisnih multispecifičnih transportnih proteinov za organske anione. Hitrost transporta bilirubina iz plazme v žolč določi stopnja izločanja glukuronidnega bilirubina.

Žolčne kisline se transportirajo do žolča s pomočjo drugih transportnih beljakovin. Prisotnost različnih mehanizmov transporta bilirubina in žolčnih kislin lahko ponazorjena s Dubin-Johnsonov sindrom, ki posega na izločanje konjugiranega bilirubina, vendar so ohranili normalno izločanje žolčnih kislin. Večina konjugiranega bilirubina v žolču je v mešanih micelih, ki vsebujejo holesterol, fosfolipide in žolčne kisline. Pomembnost naprave Golgi in mikrofilamentov citoskeleta hepatocitov za intracelularni prevoz konjugiranega bilirubina še ni ugotovljena.

Diglukuronidni bilirubin, ki se nahaja v žolču, vodotopna (polarna molekula), zato se tanka čreva ne absorbira. V debelem črevu je konjugiran bilirubin izpostavljen hidrolizi b-glukuronidaznih bakterij s tvorbo urobilinogenov. Pri bakterijskem holangitisu se del diglukuronidnega bilirubina hidrolizira že v žolčnem traktu, nato pa sledi precipitacija bilirubina. Ta proces je lahko pomemben za nastanek bilirubinskih žolčnih kamnov.

Urolilinogen, ki ima nepolarno molekulo, se dobro absorbira v tankem črevesu in v minimalni količini - v gostoti. Majhno količino urobilinogena, ki se običajno absorbira, ponovno izloča jetra in ledvice (enterohepatična cirkulacija). Kadar je motnja delovanja hepatocitov motena, je recidivna reakcija urobilinogena motena in se izločanje ledvic poveča. Ta mehanizem pojasnjuje urobilinogenurijo pri alkoholnih boleznih jeter, z zvišano telesno temperaturo, srčnim popuščanjem in tudi v zgodnjih fazah virusnega hepatitisa.