Akutni bakterijski meningitis

Akutni bakterijski meningitis je fulminantna, pogosto smrtno nevarna gnojna okužba možganskih ovojnic.

Glavni simptomi bolezni so glavobol, vročina in okorel vrat. Brez nujne medicinske pomoči se razvijeta stupor in koma. Diagnoza temelji na analizi cerebrospinalne tekočine. Antibiotično zdravljenje s cefalosporini 3. in 4. generacije, vankomicinom in ampicilinom je na začetku bolezni običajno empirično; predpišejo se tudi glukokortikoidi. Stopnja umrljivosti ostaja visoka.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Kaj povzroča akutni bakterijski meningitis?

Meningitis lahko povzroči veliko bakterij, vendar so glavni povzročitelji v prvih dveh mesecih življenja streptokoki skupine B, sledijo jim Neisseria meningitidis (meningokoki) in Streptococcus pneumoniae (pnevmokoki). Meningokoke najdemo v nazofarinksu približno 5 % ljudi; širijo se po zraku in s stikom. Iz nejasnih razlogov le majhen delež prenašalcev razvije meningitis.

Meningokokni meningitis najpogosteje prizadene otroke v prvem letu življenja. Bolezen se ponavadi razvije v epidemijo tudi v zaprtih skupnostih (v vojašnicah, študentskih domovih, internatih).

Pri odraslih je najpogostejši povzročitelj meningitisa pnevmokok. Med osebe s povečanim tveganjem spadajo tisti s kroničnim otitisom, sinusitisom, mastoiditisom, ponavljajočim se meningitisom, pnevmokokno pljučnico, srpastocelično anemijo, asplenijo [aplazijo vranice] in uhajanjem cerebrospinalne tekočine ter tisti, ki zlorabljajo alkohol. Incidenca pnevmokoknega meningitisa se zmanjšuje zaradi uvedbe cepljenja.

Meningitis gramnegativne etiologije (predvsem Escherichia coli, Klebsiella spp. in Enterobacter spp.) je najverjetnejši pri posameznikih z imunsko pomanjkljivostjo, po operacijah centralnega živčnega sistema in travmatski poškodbi možganov, z bakteriemijo (na primer po manipulacijah na urogenitalnem traktu) ali z okužbo z nozokomialno okužbo. Pri posameznikih z imunsko pomanjkljivostjo in v določenih skupnostih je lahko povzročitelj meningitisa predstavnik rodu Pseudomonas. Haemophilus influenzae tipa B kot povzročitelj bakterijskega meningitisa je trenutno redek zaradi razširjenega cepljenja, včasih pa je izoliran pri posameznikih z imunsko pomanjkljivostjo, po travmatski poškodbi možganov in pri necepljenih posameznikih.

Stafilokokni meningitis se lahko razvije po penetrirajočih ranah glave, nevrokirurških posegih (pogosto kot kombinirana okužba) ali z bakteriemijo (pri bolnikih z endokarditisom). Listeria meningitis se lahko razvije v kateri koli starosti, pogosteje pri posameznikih z imunosupresijo zaradi kronične okužbe ledvic, disfunkcije jeter ali zdravljenja z glukokortikoidi ali citostatiki po presaditvi organov.

Bakterije običajno dosežejo možganske ovojnice po hematogeni poti iz mest kolonizacije v nazofarinksu ali drugih žariščih okužbe (npr. pljučnica). Afiniteta bakterij za cerebrospinalno tekočino ni povsem razumljena, vendar imata sposobnost bakterij, da se inkapsulirajo, in prisotnost fiksirnih cilij določeno vlogo v procesu kolonizacije. Prisotnost receptorjev za cilije in druge površinske strukture bakterij v horoidnem pleksusu olajša prodiranje bakterij v prostore, ki vsebujejo cerebrospinalno tekočino.

Bakterije lahko vstopijo v cerebrospinalno tekočino s stikom, širjenjem iz bližnjega vira okužbe (na primer pri sinusitisu, mastoiditisu) ali v primerih stika med cerebrospinalno tekočino in zunanjim okoljem (na primer pri penetrirajočih poškodbah lobanje, nevrokirurških posegih, meningomieloceli, prisotnosti fistule).

Patofiziologija akutnega bakterijskega meningitisa

Pod vplivom komponent bakterijske celične površine, komplementa in provnetnih citokinov (faktor tumorske nekroze, IL-1) nevtrofilci hitijo v prostore, ki vsebujejo cerebrospinalno tekočino. Nevtrofilci proizvajajo membransko toksične presnovke, ki poškodujejo žilni endotelij, kar povzroči vaskulitis in tromboflebitis, kar vodi v fokalno ishemijo ali infarkt in možganski edem. Zaradi vaskulitisa je motena celovitost krvno-možganske pregrade, kar prispeva k nadaljnji rasti možganskega edema. Gnojni eksudat v cerebrospinalni tekočini blokira procese kroženja in reabsorpcije cerebrospinalne tekočine, kar povzroči hidrocefalus. Naraščajoči možganski edem in hidrocefalus dodatno povečata intrakranialni tlak, razvijejo pa se tudi sistemski zapleti, vključno s hiponatremijo zaradi sindroma nezadostne sinteze antidiuretičnega hormona (SIADH), diseminirano intravaskularno koagulacijo (DIC) in septičnim šokom, ki pogosto vodi v bilateralni hemoragični infarkt nadledvičnih žlez (Waterhouse-Friderichsenov sindrom).

Simptomi akutnega bakterijskega meningitisa

Pojavu vročine, glavobola, okorelega vratu in bruhanja, značilnih za meningitis, pogosto predhodijo respiratorni simptomi. Izjemno hudo stanje se lahko pri odraslih razvije v 24 urah, pri otrocih pa še hitreje. Kernigovi in Brudzinskega znaki se pojavijo pri približno polovici bolnikov, 30 % bolnikov razvije epileptične napade, 10–20 % ima simptome okvare možganskih živcev [na primer III (okulomotorni živec), VII (obrazni živec) ali VIII par možganskih živcev] in druge vrste žariščnih nevroloških simptomov. Pri otrocih, starejših od 2 let, in odraslih se motnje zavesti razvijejo v naslednjem zaporedju: vznemirjenost - zmedenost - zaspanost - stupor - koma. Lahko se razvije opistotonus.

Dehidracija je pogosta, pri čemer se pojavi žilni kolaps, ki lahko napreduje v šok. Okužba, zlasti meningokokna, se širi po telesu, pri čemer so prizadeti sklepi, pljuča, sinusi in drugi organi. Pojav petehialnega (hemoragičnega) ali vijoličnega izpuščaja kaže na generalizirano sepso in meningokokni meningitis. Skrbni pregled glave, ušes, hrbtenice in kože lahko razkrije vir ali vstopna vrata okužbe. Vdolbine v hrbtenici, fistule, nevusi ali šopi las lahko kažejo na prisotnost meningomielokele.

Pri otrocih, mlajših od 2 let, so meningealni znaki lahko odsotni. Pri otrocih prvih dveh mesecev življenja so klinični simptomi meningitisa nespecifični, zlasti v zgodnjih fazah bolezni. Pogosto se pojavijo vročina, hipotermija, distrofija, zaspanost, bruhanje in razdražljivost. Kasneje se lahko pridružijo epileptični napadi, prodoren jok, izboklina in napetost velike fontanele. Nekaj dni kasneje se pri majhnih otrocih lahko razvije subduralni izliv, ki se kaže z epileptičnimi napadi, vztrajno vročino in hidrocefalusom.

Pri starejših ljudeh so lahko simptomi tudi nespecifični (npr. letargija z vročino ali brez nje), meningealni znaki so lahko odsotni ali nepomembni. V tem primeru je lahko omejitev gibanja v vratu (v vse smeri) posledica artritisa, česar ne smemo zamenjevati z manifestacijami meningizma.

Delno zdravljen meningitis. Kadar se pri bolniku v zgodnji fazi bolezni odkrije otitis media ali sinusitis, še preden se pojavijo tipični znaki meningitisa, se običajno predpiše antibiotična terapija. Nekatera zdravila lahko delno (vendar začasno) zavrejo infekcijski proces, kar se kaže kot upočasnitev napredovanja bolezni in oslabitev meningealnih simptomov. Takšna situacija znatno oteži diagnozo meningitisa.

Diagnoza akutnega bakterijskega meningitisa

Vročina, letargija ali razdražljivost, visok jok, izbočena parietalna fontanela, meningealni znaki ali hipotermija pri otrocih, mlajših od 2 let, bi morali vzbuditi sum na akutni bakterijski meningitis. Podobno je treba pri starejših otrocih in odraslih pomisliti na bakterijski meningitis, če imajo meningealne znake, nepojasnjeno spremenjeno zavest, zlasti če je prisotna vročina in dejavniki tveganja.

Ker je akutni bakterijski meningitis, zlasti meningokokni meningitis, lahko usoden v nekaj urah, zahteva takojšnjo diagnozo in zdravljenje. Indicirana je nujna lumbalna punkcija in začetek zdravljenja z antibiotiki in glukokortikoidi brez čakanja na rezultate laboratorijskih preiskav.

Tlak v cerebrospinalni tekočini je lahko povišan. Razmazi, obarvani po Gramu, pokažejo organizme v cerebrospinalni tekočini pri 80 % bolnikov. Število nevtrofilcev v cerebrospinalni tekočini je običajno večje od 2000/μL. Raven glukoze se zaradi motenega transporta glukoze v osrednje živčevje in njenega privzema s strani nevtrofilcev in bakterij zniža na manj kot 40 mg/dl. Raven beljakovin je običajno višja od 100 mg/dl. Kulture so pozitivne v 90 % primerov; pri delno zdravljenih bolnikih so lahko lažno negativne. Lateksno-aglutinacijski testi se uporabljajo za odkrivanje antigenov meningokokov, Haemophilus influenzae tipa B, pnevmokokov, streptokokov skupine B in E. coli K1. Lizat amebocitov podkovnjaka se uporablja za odkrivanje endotoksina gramnegativnih bakterij v krvi (LAL test). LAL test in lateks-aglutinacijska reakcija pomagata pri prepoznavanju patogenov v primerih delno zdravljenega meningitisa in meningitisa na ozadju imunske pomanjkljivosti, pa tudi v primerih, ko patogen ni izoliran iz cerebrospinalne tekočine. PCR pomaga prepoznati patogena v podobnih situacijah.

CT preiskava je bodisi normalna bodisi kaže zmanjšano velikost prekatov, izbris sulk in povečano gostoto na konveksitalnih površinah hemisfer. Magnetna resonanca z gadolinijem je najboljša metoda za diagnosticiranje subarahnoidnega vnetja. Pridobljene slike je treba skrbno pregledati glede znakov možganskega abscesa, okužbe paranazalnih sinusov in mastoidnega odrastka, zlomov lobanje in prirojenih malformacij. Kasneje, po nekaj dneh ali tednih, se lahko odkrijejo venski infarkti ali komunikirajoči hidrocefalus.

Številne infekcijske in neinfekcijske bolezni so lahko podobne bakterijskemu meningitisu, njihovo razlikovanje pa olajša klinična slika bolezni v kombinaciji z rezultati CT in analize cerebrospinalne tekočine. Kljub vročini, glavobolu in okorelemu vratu je virusni meningitis veliko blažji in ima druge spremembe v cerebrospinalni tekočini. Za subarahnoidno krvavitev so značilni tudi silovit in nenaden začetek bolezni, hud glavobol in okorel vrat, vendar vročine ni, CT pokaže krvavitev, cerebrospinalna tekočina pa vsebuje veliko število eritrocitov ali ima ksantokromno barvo. Možganski absces spremlja vročina, glavobol in oslabljena zavest, vendar okorel vrat ni značilen, razen če vsebina abscesa prodre v prostor, ki vsebuje cerebrospinalno tekočino, z bliskovito hitrim razvojem sekundarnega meningitisa. Hude generalizirane infekcijske bolezni (npr. sepsa, infekcijski endokarditis) lahko spremljajo oslabljena zavest, povišana telesna temperatura, zmanjšana perfuzija tkiva, vendar ni okorelosti okcipitalnih mišic, cerebrospinalna tekočina pa je normalna ali ima rahlo levkocitozo. Zagozditev cerebelarnih tonzil lahko povzroči sekundarno moteno zavest (zaradi obstruktivnega hidrocefalusa) in okorelost vratnih mišic, vendar vročine ni, pravi vzrok pa je mogoče zlahka diagnosticirati s CT ali MRI. Zmerno vročino in glavobol, spremembe duševnega stanja in vnetje možganskih ovojnic opazimo pri cerebralnem vaskulitisu (npr. lupusu) in venski trombozi, vendar so spremembe v cerebrospinalni tekočini pri teh boleznih podobne tistim pri virusnem encefalitisu.

Akutni začetek bolezni, fulminantni potek, klinične manifestacije in rezultati preiskav cerebrospinalne tekočine pri glivičnem meningitisu ali amebnem (Naegleria) meningoencefalitisu se praktično ne razlikujejo od slike bakterijskega meningitisa. Barvanje po Gramu in standardne kulture ne zaznajo bakterij. Mikroskopski pregled cerebrospinalne tekočine in setev na selektivna hranilna gojišča lahko zaznata glivico. Pri pregledu necentrifugirane cerebrospinalne tekočine z metodo debele kapljice je mogoče opaziti značilne gibe ameb; poleg tega se izvede setev na selektivna gojišča. Za tuberkulozni meningitis je značilen subakutni ali kronični potek z redkimi izjemami; glede na naravo sprememb zaseda cerebrospinalna tekočina pri tuberkulozi vmesno mesto med akutnim bakterijskim in aseptičnim meningitisom; za potrditev diagnoze se uporabljajo posebne metode barvanja (za kislinsko odporne bakterije ali imunofluorescenca).

Krvne preiskave vključujejo kulturo (pozitivna krvna kultura je v 50 % primerov), splošno klinično krvno preiskavo z belimi krvnimi celicami, biokemijsko krvno preiskavo (elektroliti, glukoza v serumu, preostali dušik in sečnina) ter koagulogram. Za odkrivanje SIADH se izvaja spremljanje vsebnosti Na v krvni plazmi, spremljanje parametrov koagulograma pa omogoča, da se ne spregleda začetek DIC. Izvajajo se kulture urina, nazofaringealnih izločkov, dihalnih izločkov in izločkov iz lezij na koži.

Na Waterhouse-Friderichsenov sindrom lahko posumimo, kadar si bolnik z visoko vročino kljub ustreznemu zdravljenju ne opomore od šoka ali kadar se pri bolniku nenadoma pojavi hemoragični izpuščaj in znaki DIC sindroma. Izmerijo se ravni kortizola in opravi se CT, MRI ali ultrazvok nadledvičnih žlez.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Prognoza in zdravljenje akutnega bakterijskega meningitisa

Antibakterijsko in simptomatsko zdravljenje z zgodnjim prepoznavanjem bolezni je zmanjšalo stopnjo umrljivosti zaradi akutnega bakterijskega meningitisa na manj kot 10 %. Vendar pa pri pozni diagnozi pri novorojenčkih, starejših in imunsko oslabelih posameznikih stopnja umrljivosti ostaja visoka. Prognoza je neugodna pri vztrajni levkopeniji ali razvoju Waterhouse-Friderichsenovega sindroma. Preživeli lahko občutijo gluhost in simptome poškodbe drugih možganskih živcev, možganski infarkt, ponavljajoče se epileptične napade in duševne motnje.

Če obstaja sum na akutni bakterijski meningitis, se zdravljenje z antibiotiki in glukokortikoidi začne takoj po odvzemu vzorcev krvi in cerebrospinalne tekočine za kulturo. V manj hudih primerih in kadar je diagnoza dvomljiva, se lahko antibiotiki odložijo, dokler niso na voljo rezultati cerebrospinalne tekočine. Začetek antibiotične terapije pred lumbalno punkcijo nekoliko poveča verjetnost lažno negativnih bakterioloških rezultatov, zlasti v primerih pnevmokokne okužbe, vendar ne vpliva na rezultate drugih testov.

Deksametazon v odmerku 0,15 mg/kg pri otrocih in 10 mg intravensko pri odraslih vsakih 6 ur je treba začeti 15 minut pred prvim odmerkom antibiotikov in ga nadaljevati 4 dni. Deksametazon lahko prepreči izgubo sluha in druge nevrološke zaplete z zaviranjem sproščanja provnetnih citokinov, ki se sproščajo med lizo bakterij z antibiotiki. Deksametazona se ne sme dajati imunsko oslabljenim bolnikom, da se prepreči ogrožanje imunske obrambe pri aseptičnem meningitisu. Če povzročitelja bolezni ne izoliramo iz cerebrospinalne tekočine, je priporočljivo zdravljenje dopolniti z antituberkuloznimi zdravili. Če kultura ne raste ali je identificirana po 24–48 urah, je treba dajanje glukokortikoidov prekiniti; dajanje glukokortikoidov več kot 24 ur brez ustreznega antibiotičnega zdravljenja lahko poslabša infekcijski proces. Poleg tega glukokortikoidi preprečujejo, da bi vankomicin prodrl skozi krvno-možgansko pregrado, zato je treba odmerek vankomicina povečati.

Če obstaja kakršen koli dvom o točnosti rezultatov likvorja, se lahko lumbalna punkcija ponovi po 8–24 urah (ali prej, če se bolnikovo stanje poslabša). Če klinična slika in končni rezultati likvorja potrdijo diagnozo aseptičnega meningitisa, je treba zdravljenje z antibiotiki ukiniti. Če bolnikovo stanje kljub antibiotični terapiji ostane hudo (kar lahko povzroči lažno negativen rezultat kulture), se zdravljenje z antibiotiki ne ukine.

Izbira antibiotika je odvisna od vrste povzročitelja in starosti bolnika. Cefalosporini tretje generacije (npr. ceftriakson, cefotaksim) so na splošno univerzalno učinkoviti proti večini povzročiteljev, izoliranih od bolnikov vseh starostnih skupin. Namesto cefalosporinov tretje generacije se otrokom lahko predpiše cefalosporin četrte generacije cefepim; poleg tega je cefepim indiciran za meningitis etiologije Pseudomonas aeruginosa. Trenutno zaradi širjenja odpornosti pnevmokokov na cefalosporine poskušajo te nadomestiti z vankomicinom v kombinaciji z rifampinom (ali brez njega). Ampicilin je ohranil svojo učinkovitost proti listeriji. Čeprav aminoglikozidi slabo prodirajo skozi krvno-možgansko pregrado, se še vedno uporabljajo za empirično zdravljenje gramnegativnega meningitisa pri novorojenčkih. Po razjasnitvi etiologije bolezni na podlagi rezultatov bakterioloških preiskav se prilagodi antibiotična terapija.

Po začetku antibiotične terapije se cerebrospinalna tekočina nenehno spremlja glede sterilnosti in citoze - vsakih 24-48 ur. Antibiotiki se nadaljujejo vsaj en teden po normalizaciji telesne temperature in skoraj popolnem izboljšanju parametrov cerebrospinalne tekočine (popolna normalizacija lahko traja več tednov). Odmerek antibiotikov se po kliničnem izboljšanju ne zmanjša, saj se z umirjanjem vnetnega procesa v membranah zmanjša njihova prepustnost za zdravilo.

Odmerki intravenskih antibiotikov za bakterijski meningitis

	Odmerjanje
Antibiotik	Otroci	Odrasli
Ceftriakson	50 mg/kg vsakih 12 ur	2 g vsakih 12 ur
Cefotaksim	50 mg/kg	2 g vsake 4–6 ur
Ceftazidim	50 mg/kg vsakih 8 ur	2 g vsakih 8 ur
Cefepim	2 g vsakih 12 ur	2 g/z 8–12 ur
Ampicilin	75 mg/kg	2–3 g vsake 4 ure
Penicilin G	4 milijone enot v 4 urah	4 milijone enot v 4 urah
Nafcilin in oksacilin	50 mg/kg	2 g vsake 4 ure
Vankomicin	15 mg/kg	500–750 mg vsakih 6 ur
Gentamicin in tobramicin	2,5 mg/kg	2 mg/kg vsakih 8 ur
Amikacin	10 mg/kg	7,5 mg/kg vsakih 12 ur
Rifampin	6,7 mg/kg	600 mg vsakih 24 ur
Kloramfenikol	25 mg/kg	1 g vsakih 6 ur

Spremljati je treba delovanje ledvic.

Simptomatsko zdravljenje je namenjeno normalizaciji telesne temperature, zaustavitvi edema, odpravljanju elektrolitskih motenj, konvulzij in šoka. Če obstaja sum na Waterhouse-Friderichsenov sindrom, se predpišejo visoki odmerki hidrokortizona (100 do 200 mg intravensko vsake 4 ure ali kot neprekinjena infuzija po začetnem bolusu); odsotnost podatkov o koncentraciji hormona v krvi ni razlog za odlog zdravljenja.

V hudih primerih možganskega edema se nadzoruje količina dane tekočine, za preprečevanje centralne in transtentorialne herniacije pa se predpiše nadzorovana hiperventilacija (PaCO2, 25–30 mm Hg), manitol (0,25–1,0 g/kg IV) in deksametazon (4 mg IV vsake 4 ure) _; spremlja se intrakranialni tlak. Če se ventrikli povečajo, se začne spremljanje intrakranialnega tlaka in ventrikli se drenirajo, da se odstrani odvečna cerebrospinalna tekočina, vendar je prognoza običajno neugodna.

Pri majhnih otrocih je treba v primeru subduralnega izliva tekočino odstraniti z večkratnimi dnevnimi subduralnimi punkcijami skozi kranialne šive. Količina cerebrospinalne tekočine, odstranjene z vsake strani, ne sme presegati 20 ml/dan, da se prepreči premik možganske snovi. Če izliv kljub punkcijam vztraja 3-4 tedne, je indiciran kirurški poseg z morebitno ekscizijo subduralne membrane.

V primeru hudega meningokoknega meningitisa je priporočljivo predpisati drotrekogin alfa (aktivirani protein C) za učinkovito zatiranje vnetnega odziva. Ko se na ozadju meningitisa razvije sepsa, se tveganje za intrakranialno krvavitev močno poveča, ne glede na to, ali bolnik prejema drotrekogin alfa ali ne.

Preprečevanje akutnega bakterijskega meningitisa

Vsem otrokom je priporočljivo cepljenje s 7-valentnim konjugiranim pnevmokoknim cepivom, ki pokriva več kot 80 % mikroorganizmov, ki povzročajo meningitis. Standardno visoko učinkovito cepivo proti hemofilusu se daje pri starosti dveh mesecev. Štirivalentno meningokokno cepivo se daje otrokom z imunsko pomanjkljivostjo ali funkcionalno asplenijo od starosti dveh let dalje; poleg tega se cepijo tudi potniki na endemična območja in laboratorijsko medicinsko osebje, ki v vsakodnevni praksi neposredno dela z vzorci meningokokov. Priporočljivo je, da se z meningokoknim cepivom cepijo tudi učenci, ki živijo v študentskih domovih, in naborniki v oborožene sile.

Za omejitev prenosa po zraku se bolnik z meningitisom namesti v poseben boks z izolacijo dihal vsaj prvih 24 ur. Uporabljajo se rokavice, maske in medicinske obleke. Postekspozicijska profilaksa se mora izvajati med družinskimi člani bolnika, zdravstvenim osebjem in drugimi osebami, ki so bile v tesnem stiku z bolnikom. V primeru meningokoknega meningitisa je sestavljena iz imunizacije z meningokoknim cepivom (za preprečevanje širjenja) in peroralnim rifampicinom 48 ur (odrasli - 600 mg 2-krat na dan; otroci - 10 mg/kg 2-krat na dan; novorojenčki - 5 mg/kg 2-krat na dan). Druga možnost je enkratna intramuskularna injekcija ceftriaksona (odrasli - 250 mg; otroci - 125 mg) ali enkratni odmerek 500 mg ciprofloksacina peroralno (samo za odrasle). Za preprečevanje hemofilne okužbe se rifampicin jemlje peroralno v odmerku 20 mg/kg enkrat na dan (vendar ne več kot 600 mg/dan) 4 dni. Glede izvajanja postekspozicijske profilakse pri majhnih otrocih (mlajših od 2 let) v vrtcih in jaslih ni soglasja. Po stiku s pnevmokokno okužbo se kemoprofilaksa običajno ne izvaja.