Srpastocelična anemija: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Srpastocelična anemija (hemoglobinopatije) je kronična hemolitična anemija, ki se pojavlja predvsem pri temnopoltih Američanih in Afriki, povzroča pa jo homozigotno dedovanje HbS. Srpasto oblikovane rdeče krvničke blokirajo kapilare, kar povzroča ishemijo organov. Občasno se razvijejo krize, ki jih spremlja bolečina. Za infekcijske zaplete, aplazijo kostnega mozga in pljučne zaplete (akutni respiratorni sindrom) je značilen akutni razvoj in smrtni izid. Najpogostejša je normocitna hemolitična anemija. Diagnoza zahteva elektroforezo hemoglobina in prikaz srpaste oblike rdečih krvničk v neobarvani kapljici krvi. Krizna terapija obsega predpisovanje analgetikov in podporno terapijo. Včasih je potrebna transfuzijska terapija. Cepljenje proti bakterijskim okužbam, profilaktično dajanje antibiotikov in intenzivno zdravljenje infekcijskih zapletov podaljšajo preživetje bolnikov. Hidroksiurea zmanjša pojavnost kriz.

Pri homozigotih (približno 0,3 % ljudi negroidne rase) se bolezen pojavlja v obliki hude hemolitične anemije; pri heterozigotni obliki (od 8 do 13 % ljudi negroidne rase) se anemija ne manifestira.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogeneza

V hemoglobinu S je glutaminska kislina na 6. mestu beta verige nadomeščena z valinom. Topnost deoksigeniranega hemoglobina S je bistveno nižja od topnosti deoksigeniranega hemoglobina A, kar v pogojih nizkega pO2 vodi do nastanka poltrdnega gela in srpaste deformacije eritrocitov _. Deformirani, neelastični eritrociti se oprimejo žilnega endotelija in mašijo majhne arteriole in kapilare, kar vodi v ishemijo. Venski agregati eritrocitov predisponirajo za razvoj tromboze. Ker imajo srpasti eritrociti povečano krhkost, mehanske poškodbe žil vodijo v hemolizo. Kronična kompenzacijska hiperplazija kostnega mozga povzroča deformacijo kosti.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Simptomi srpastocelična anemija

Akutna poslabšanja (krize) se pojavljajo periodično, pogosto brez očitnega vzroka. V nekaterih primerih k poslabšanju bolezni prispevajo povišana telesna temperatura, virusna okužba in lokalna travma. Najpogostejša vrsta poslabšanja bolezni je bolečinska kriza, ki jo povzroča ishemija in infarkt kosti, lahko pa se pojavi tudi v vranici, pljučih in ledvicah. Aplastična kriza se pojavi v primerih počasne eritropoeze kostnega mozga med akutno okužbo (zlasti virusno), ko se lahko pojavi akutna eritroblastopenija.

Večina simptomov se pojavi pri homozigotih in je posledica anemije in žilne okluzije, kar vodi v ishemijo tkiva in infarkt. Anemija je običajno huda, vendar se med bolniki zelo razlikuje. Značilna sta blaga zlatenica in bledica.

Bolniki so lahko slabo razviti in imajo pogosto relativno kratek trup z dolgimi okončinami in lobanjo v obliki stolpa. Hepatosplenomegalija je značilna za otroke, vendar je zaradi pogostih infarktov in posledičnih fibrotičnih sprememb (avtosplenektomija) vranica pri odraslih običajno zelo majhna. Pogosti so kardiomegalija in sistolični iztisni šumi, prav tako holelitiaza in kronične razjede na nogah.

Bolečinske krize povzročajo hude bolečine v cevastih kosteh (npr. golenici), rokah, stopalih (sindrom roka-stopalo) in sklepih. Običajno se pojavita hemartroza in nekroza glavice stegnenice. Lahko se razvije huda bolečina v trebuhu z ali brez slabosti, in če jo povzroča srpastocelična anemija, jo običajno spremljajo bolečine v hrbtu ali sklepih. Pri otrocih se lahko anemija poslabša zaradi akutnega uničenja srpastocelične anemije v vranici.

Akutni "torakalni" sindrom, ki ga povzroča mikrovaskularna okluzija, je glavni vzrok smrti in se pojavi pri 10 % bolnikov. Sindrom se pojavi v kateri koli starosti, vendar je najpogostejši za otroke. Zanj je značilna nenadna vročina, bolečine v prsih in pojav pljučnih infiltratov. Infiltrati se pojavijo v spodnjih režnjih, v 1/3 primerov na obeh straneh, in jih lahko spremlja plevralni izliv. Nato se lahko razvije bakterijska pljučnica in hitro razvijajoča se hipoksemija. Ponavljajoče se epizode predisponirajo za razvoj kronične pljučne hipertenzije.

Priapizem je resen zaplet, ki lahko povzroči erektilno disfunkcijo in je pogostejši pri mladih moških. Lahko povzroči ishemične kapi in poškodbe žil v osrednjem živčevju.

V heterozigotni obliki (HbAS) se hemoliza, bolečinske krize ali trombotični zapleti ne razvijejo, razen v morebitnih hipoksičnih stanjih (na primer pri plezanju v gore). V obdobjih intenzivnega fizičnega napora se lahko razvijeta rabdomioliza in nenadna smrt. Tipičen zaplet je oslabljena sposobnost koncentracije urina (hipostenurija). Pri polovici bolnikov se lahko pojavi enostranska hematurija (neznanega izvora in običajno iz leve ledvice). Včasih se diagnosticira papilarna nekroza ledvic, vendar je bolj značilna za homozigote.

Zapleti in posledice

Pozni zapleti vključujejo zaostanke v rasti in razvoju. Povečana je tudi dovzetnost za okužbe, zlasti pnevmokokne in salmonelne okužbe (vključno s salmonelnim osteomielitisom). Te okužbe so še posebej pogoste v zgodnjem otroštvu in so lahko usodne. Drugi zapleti vključujejo avaskularno nekrozo glave stegnenice, okvarjeno koncentracijsko funkcijo ledvic, odpoved ledvic in pljučno fibrozo.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostika srpastocelična anemija

Bolniki z družinsko anamnezo, vendar brez dokazov o bolezni, se pregledajo s hitrim testom v epruveti, ki je odvisen od različne topnosti HbS.

Bolniki s simptomi ali znaki bolezni ali njenih zapletov (npr. zaostanek v rasti, akutna nepojasnjena bolečina v kosteh, aseptična nekroza glavice stegnenice) in črnci z normocitno anemijo (zlasti če je prisotna hemoliza) potrebujejo laboratorijske preiskave za hemolitično anemijo, elektroforezo hemoglobina in pregled rdečih krvničk za srpasto obliko. Število rdečih krvničk je običajno približno 2-3 milijone/μl s sorazmernim zmanjšanjem hemoglobina, običajno se odkrijejo normociti (medtem ko mikrociti kažejo na prisotnost a-talasemije). V krvi se pogosto odkrijejo jedrne rdeče krvničke, retikulocitoza > 10 %. Število belih krvničk je povišano, pogosto s premikom v levo med krizo ali bakterijsko okužbo. Število trombocitov je običajno povišano. Serumski bilirubin je pogosto tudi višji od normalnega (npr. 34-68 μmol/l), urin pa vsebuje urobilinogen. Posušeni obarvani razmazi lahko vsebujejo le majhno število srpastih rdečih krvničk (polmesecaste oblike z podolgovatimi ali koničastimi konci). Patognomonsko merilo za vse S-hemoglobinopatije je srpasta oblika v neobarvani kapljici krvi, ki je zaščitena pred sušenjem ali obdelana s konzervansom (npr. natrijevim metabisulfitom). Nastanek srpaste oblike lahko povzroči tudi zmanjšanje napetosti O2 _. Takšni pogoji zagotavljajo, da je kapljica krvi zaprta pod pokrovnim steklom z oljnim gelom.

Pregled kostnega mozga, kadar je potreben za diferencialno diagnozo z drugimi anemijami, pokaže hiperplazijo s prevlado normoblastov v krizah ali hudi okužbi; določi se lahko aplazija. ESR, merjena za izključitev drugih bolezni (na primer juvenilnega revmatoidnega artritisa, ki povzroča bolečine v rokah in nogah), je nizka. Naključna ugotovitev pri rentgenskem slikanju kosti je lahko odkrivanje razširjenih diplopičnih prostorov v kosteh lobanje s strukturo "sončnega žarka". V cevastih kosteh se pogosto odkrijejo tanjšanje skorje, neenakomerna gostota in nove kostne tvorbe znotraj medularnega kanala.

Homozigotno stanje se od drugih hemoglobinopatij srpaste anemije razlikuje po tem, da se pri elektroforezi odkrije le HbS s spremenljivimi količinami HbF. Heterozigotno obliko določimo z odkrivanjem več HbA kot HbS pri elektroforezi. HbS je treba razlikovati od drugih hemoglobinov s podobnim elektroforetskim vzorcem z identifikacijo patognomonske morfologije eritrocitov. Diagnoza je pomembna za nadaljnje genetske študije. Občutljivost prenatalne diagnoze je mogoče znatno izboljšati s tehnologijo PCR.

Pri bolnikih s srpastocelično anemijo med poslabšanjem z bolečino, vročino in znaki okužbe je treba upoštevati aplastično krizo ter opraviti preiskave hemoglobina in retikulocitov. Pri bolnikih z bolečinami v prsih in težavami z dihanjem je treba upoštevati akutni torakalni sindrom in pljučno embolijo; opraviti je treba rentgensko slikanje prsnega koša in arterijsko oksigenacijo. Hipoksemija ali infiltrati na rentgenskem slikanju prsnega koša kažejo na akutni "torakalni" sindrom ali pljučnico. Hipoksemija brez pljučnih infiltratov mora spodbuditi k razmišljanju o pljučni emboliji. Pri bolnikih z vročino, okužbo ali akutnim torakalnim sindromom je treba opraviti kulture in druge ustrezne diagnostične teste. Nepojasnjeno hematurijo, tudi pri bolnikih, pri katerih ni suma na srpastocelično anemijo, je treba upoštevati kot možnost srpastocelične anemije.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Zdravljenje srpastocelična anemija

Za zdravljenje srpastocelične anemije ni učinkovitih zdravil, splenektomija pa je tudi neučinkovita. Pri zapletih se uporablja simptomatsko zdravljenje. Med krizami se predpisujejo analgetiki, morda opioidi. Neprekinjeno intravensko dajanje morfija je učinkovita in varna metoda; hkrati se je treba izogibati meperidinu. Čeprav dehidracija prispeva k razvoju bolezni in lahko povzroči krizo, je tudi učinkovitost hiperhidracije nejasna. Vendar pa je vzdrževanje normalnega intravaskularnega volumna glavna opora terapije. Med krizami lahko bolečina in vročina trajata do 5 dni.

Indikacije za hospitalizacijo so sum na resno (vključno s sistemsko) okužbo, aplastična kriza, akutni "torakalni" sindrom, vztrajna bolečina ali potreba po transfuziji krvi. Bolniki s sumom na hudo bakterijsko okužbo ali akutni "torakalni" sindrom potrebujejo takojšnjo uporabo antibiotikov širokega spektra.

Pri srpastocelični anemiji je indicirano transfuzijsko zdravljenje, vendar je njegova učinkovitost v večini primerov nizka. Vendar pa se dolgotrajno transfuzijsko zdravljenje uporablja za preprečevanje ponavljajoče se možganske tromboze, zlasti pri otrocih, mlajših od 18 let. Transfuzije so indicirane tudi, kadar je hemoglobin manjši od 50 g/L. Posebne indikacije vključujejo potrebo po obnovitvi volumna krvi (npr. akutna sekvestracija vranice), aplastične krize, kardiopulmonalni sindrom (npr. srčno popuščanje, hipoksija s PO2 _< 65 mmHg), pred operacijo, priapizem, življenjsko nevarna stanja, ki jih je mogoče izboljšati s povečanjem oksigenacije tkiv (npr. sepsa, hude okužbe, akutni torakalni sindrom, možganska kap, akutna ishemija organov). Transfuzijsko zdravljenje je neučinkovito pri nezapletenih bolečinskih krizah, lahko pa prekine cikel, če je začetek bolečinske krize neizbežen. Transfuzije so lahko indicirane med nosečnostjo.

Delne nadomestne transfuzije so običajno prednostnejše od običajnih transfuzij, kadar so potrebne dolgotrajne, večkratne transfuzije. Delne nadomestne transfuzije zmanjšajo kopičenje železa ali povečanje viskoznosti krvi. Pri odraslih se izvajajo na naslednji način: s flebotomijo se odstrani 500 ml odvečne...

Dolgotrajno zdravljenje zahteva cepljenje proti pnevmokoknim, Haemophilus influenzae in meningokoknim okužbam, zgodnjo diagnozo in zdravljenje resnih bakterijskih okužb ter profilaktične antibiotike, vključno z dolgotrajno profilakso s peroralnim penicilinom od 4 mesecev do 6 let starosti, kar zmanjšuje umrljivost, zlasti v otroštvu.

Pogosto se predpisuje folna kislina 1 mg/dan peroralno. Hidroksiurea zviša raven fetalnega hemoglobina in s tem zmanjša srpasto anemijo, zmanjša pojavnost bolečinskih kriz (za 50 %) ter zmanjša pojavnost akutnega "torakalnega" sindroma in potrebo po transfuzijah. Odmerek hidroksiuree se razlikuje in se prilagaja glede na zvišanje ravni HbF. Hidroksiurea je lahko učinkovitejša v kombinaciji z eritropoetinom (npr. 40.000–60.000 enot na teden).

Presaditev matičnih celic lahko ozdravi majhno število bolnikov, vendar je stopnja umrljivosti pri tej metodi zdravljenja 5–10 %, zato ta metoda ni našla široke uporabe. Genska terapija ima lahko dobre možnosti.

Napoved

Povprečna pričakovana življenjska doba homozigotnih bolnikov dosledno presega 50 let. Najpogostejši vzroki smrti so akutni "torakalni" sindrom, sočasne okužbe, pljučna embolija, infarkti vitalnih organov in odpoved ledvic.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]