Antiepileptična zdravila

Hidantoini

Za hidantoine je značilna prisotnost fenolnega obroča, povezanega s petčlenskim obročem, ki ga sestavljajo izmenične keto in nitro skupine na štirih vogalih. Substitucija stranskih verig, pritrjenih na atom dušika, ki tvori peti vogal (med dvema keto skupinama), ima pomemben vpliv na farmakološko aktivnost spojine. Poleg fenitoina se kot antiepileptiki uporabljajo še trije drugi hidantoini. Prvi od teh, 5-etil-5-fenilhidantoin, se je pojavil pred fenitoinom. Njegovi antikonvulzivni in sedativni učinki so bili uporabljeni pri zdravljenju ekstrapiramidnih motenj. Vendar pa je visoka incidenca alergij na zdravila omejila njegovo uporabo.

Fenitoin

Fenitoin je bil v klinično prakso uveden leta 1938 kot prvo nesedativno antiepileptično zdravilo. Njegov antikonvulzivni učinek je bil potrjen pri poskusnih živalih z uporabo modela maksimalnega elektrošoka. Fenitoin ostaja najpogosteje uporabljeno zdravilo v Združenih državah Amerike za zdravljenje parcialnih in sekundarno generaliziranih napadov.

Fenitoin ima v osrednjem živčevju več točk uporabe. Končni učinek je omejitev širjenja epileptične aktivnosti z mesta njene primarne generacije v možganski skorji in zmanjšanje največje epileptične aktivnosti. Sposobnost fenitoina, da blokira napade pri poskusnih živalih med največjim električnim šokom, nam omogoča, da napovemo njegovo učinkovitost pri delnih in sekundarno generaliziranih napadih. Hkrati fenitoin ne more blokirati napadov, ki jih povzroča pentilentetrazol, kar je povezano z njegovo neučinkovitostjo pri absancah.

Fenitoin blokira razvoj posttetanične potenciacije, povečanje aktivnosti nevronskih sistemov po visokofrekvenčni stimulaciji. Posttetanična potenciacija je povezana s procesi nevronske plastičnosti, ki so pomembna značilnost teh celic; vendar lahko sodeluje tudi pri ojačanju in širjenju epileptičnih razelektritev. Domneva se, da fenitoin blokira posttetanično potenciacijo s preprečevanjem vstopa kalcijevih ionov v nevron ali s povečanjem refraktorne dobe nevronskih natrijevih kanalčkov. Slednji učinek je očitno ključen za delovanje fenitoina, saj je bilo dokazano, da zmanjšuje dolgotrajne visokofrekvenčne razelektritve v več nevronskih sistemih.

Čeprav fenitoin ne vpliva na amplitudo ali konfiguracijo posameznih akcijskih potencialov, zmanjša hitrost, s katero nevroni ustvarjajo akcijske potenciale kot odziv na kratka obdobja depolarizirajoče stimulacije. Ta učinek je posledica blokade natrijevih kanalov v nevronih, pojavlja se le v depolariziranih celicah in ga blokira hiperpolarizacija. Mehanizem delovanja fenitoina torej verjetno vključuje stabilizacijo neaktivnega stanja nevronskih natrijevih kanalov. Ta učinek je odvisen od aktivnosti celice in ga ne opazimo pri nevronih, ki niso razvrščeni kot hitro praznijoča se.

Fenitoin zavira tudi sinaptični prenos z zaviranjem sproščanja nekaterih nevrotransmiterjev, verjetno z blokiranjem kalcijevih kanalčkov tipa L v presinaptičnih živčnih končičih. V terapevtskih koncentracijah fenitoin vpliva tudi na kalcijeve regulatorne sisteme v možganskih celicah, ki uporabljajo kalmodulin.

Fenitoin ostaja priljubljeno zdravilo za zdravljenje parcialnih in sekundarno generaliziranih napadov, kljub dejstvu, da povzroča različne neželene učinke, ki jih lahko razdelimo na od odmerka odvisne, idiosinkratične in kronične.

Od odmerka odvisni toksični učinki so povezani predvsem z učinkom fenitoina na centralni živčni sistem in jih je verjetno mogoče pojasniti z njegovo sposobnostjo blokiranja hitro sproščajočih se nevronov. Številne celice v možganih se običajno sproščajo v hitrih sunkih impulzov in so zato občutljive na delovanje fenitoina pri njegovi terapevtski koncentraciji v krvi. Tako vestibularna jedra, ki se odzivajo na hitre spremembe ravnotežja in drže, predstavljajo primer takega sistema. Delovanje fenitoina na te celice lahko pojasni razvoj ataksije. Ker so okulomotorni centri v ponsu prav tako sestavljeni iz hitro sproščajočih se nevronov, ki vzdržujejo ekscentrično smer pogleda proti uporu elastičnih sil orbite, oslabitev hitrih praznjenj v tem sistemu vodi do pojava nistagmusa. Zaspanost, zmedenost in omotica so drugi od odmerka odvisni stranski učinki fenitoina. Te stranske učinke lahko opazimo pri terapevtskih koncentracijah zdravila v krvi (10–20 μg/ml) in celo pri nižjih koncentracijah (pri bolnikih, ki so preobčutljivi na te stranske učinke ali jemljejo več zdravil hkrati). Ataksija, dizartrija, zaspanost, zmedenost in nistagmus se pogosteje pojavijo, če se koncentracija zdravila v krvi poveča na 20–40 μg/ml. Zelo visoke koncentracije v krvi (običajno nad 40 μg/ml) povzročijo hudo encefalopatijo z razvojem oftalmoplegije, včasih komatozne zavesti.

Ekstrapiramidni zapleti pri fenitoinu so redki, čeprav so lahko hudi. Lahko se pojavijo v obliki distonije, horeoatetoze, tremorja ali asteriksije. Takšni učinki so lahko idiosinkratični ali odvisni od odmerka, saj zmanjšanje odmerka včasih povzroči regresijo hiperkineze.

Posebna pozornost je bila namenjena učinkom fenitoina na kognitivne funkcije. Čeprav je splošno sprejeto, da kognitivne funkcije poslabša v manjši meri kot barbiturati, obstaja nesoglasje glede tega, ali jih poslabša v večji meri kot karbamazepin. Čeprav so začetni podatki govorili v prid karbamazepinu, je kasnejša analiza pokazala, da obe zdravili pri primerljivih koncentracijah v krvi poslabšata kognitivne funkcije v podobni meri.

Ker fenitoin vpliva na atrioventrikularno prevodnost in ventrikularno avtomatičnost, lahko hitro parenteralno dajanje povzroči srčno aritmijo in hipotenzijo, čeprav so nekateri od teh učinkov nedvomno povezani z delovanjem propilen glikola, ki služi kot topilo. Čeprav so od odmerka odvisni učinki na prebavila redki, nekateri bolniki med jemanjem zdravila občutijo slabost, bruhanje, nelagodje v epigastričnem predelu in izgubo ali povečanje telesne mase.

Najbolj opazna idiosinkratična reakcija na fenitoin je alergija, ki se običajno kaže kot izpuščaj, podoben ošpicam. Med resnejše kožne zaplete zdravila spadajo eksfoliativni dermatitis, Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza, z incidenco 1 od 10.000 do 50.000. Vročina, artralgija, limfadenopatija in gripi podoben sindrom se lahko pojavijo samostojno ali v kombinaciji z izpuščajem. Limfadenopatija je lahko tako huda, da vzbudi sum na limfom.

Fenitoin se presnavlja v jetrih, hepatotoksičnost pa se lahko pojavi tako pri akutni kot kronični uporabi. Blaga zvišanja aspartat aminotransferaze (AST) in alanin aminotransferaze (ALT) se pojavijo pri približno 10 % bolnikov. Čeprav so znaki holestaze z blagim zvišanjem alkalne fosfataze pogosti, je zvišanje serumskega bilirubina relativno redko. Pri subakutni ali kronični uporabi fenitoina se lahko pojavi indukcija encima citokroma P450 gama-glutamil transpeptidaze, vendar to ni znak poškodbe jeter. Odločitev o prekinitvi zdravljenja s fenitoinom je treba sprejeti na podlagi klinične slike in serijskih testov delovanja jeter, ne pa na podlagi posamezne meritve encima.

Neželeni hematološki učinki pri jemanju fenitoina so relativno redki, vendar so lahko precej resni in celo usodni. Ti zapleti vključujejo levkopenijo, trombocitopenijo, agranulocitozo, diseminirano intravaskularno koagulacijo in izolirano aplazijo rdečih krvničk. Pri dolgotrajni uporabi fenitoina se včasih pojavita makrocitoza in megaloblastna anemija; ti dve bolezni izzvenita s folno kislino. Fenitoin lahko povzroči tudi imunološke spremembe, značilne za lupusni sindrom, s povečanimi ravnmi antinuklearnih protiteles, pa tudi intersticijski nefritis, poliarteritis nodosa in druge manifestacije imunske disfunkcije. Redko fenitoin zniža raven imunoglobulinov v serumu.

Možnost kronične toksičnosti omejuje uporabo fenitoina, pri čemer so najbolj zaskrbljujoče kozmetične napake. Fenitoin povzroča proliferacijo podkožnega tkiva, kar ima za posledico odebelitev kože nad nosnim korenom, grobost obraznih potez, gingivalno hiperplazijo (katere korekcija včasih zahteva ortodontsko operacijo) ter rast dlak na obrazu in trupu. Gingivalna hiperplazija se pojavi pri 25–50 % bolnikov, zlasti s slabo ustno higieno, čeprav je kozmetična napaka bolj opazna pri ženskah in otrocih. Proliferacija vezivnega tkiva občasno povzroči Dupuytrenovo kontrakturo, Peyroniejevo bolezen in pljučno fibrozo.

Fenitoin lahko povzroči tudi polinevropatijo, ki se običajno kaže z izgubo Ahilovih refleksov in rahlim upočasnjevanjem prevajanja vzbujanja po perifernih živčnih vlaknih. Klinično pomembna nevropatija z razvojem šibkosti in senzoričnih motenj se pri jemanju fenitoina pojavlja redko.

Pri dolgotrajni uporabi fenitoina se lahko zaradi motene pretvorbe predhodnikov vitamina D v presnovno aktivno obliko razvije stanje, podobno rahitisu. Čeprav se pri skoraj polovici bolnikov, ki jemljejo fenitoin več let, pojavijo pomembne spremembe v gostoti kosti in serumskih ravneh 25-hidroksiholekalciferola, so zlomi kosti ali osalgija izjemno redki. Kljub temu nekateri zdravniki priporočajo sočasno jemanje vitamina D s fenitoinom.

Pri dolgotrajni uporabi fenitoina je delovanje endokrinega sistema pogosto oslabljeno, saj se zdravilo intenzivno veže na serumske beljakovine, kar poveča očistek ščitničnih hormonov. Čeprav je večina bolnikov evtiroidnih in imajo normalne ravni tirotropina v krvi, se pri nekaterih razvije hipotiroidizem. Fenitoin lahko pri bolnikih, nagnjenih k sladkorni bolezni, tudi poslabša izločanje insulina, v skrajnih primerih pa lahko izzove razvoj hiperglikemije. Fenitoin lahko tudi poveča koncentracijo ACTH in kortizola v krvi, zmanjša sproščanje antidiuretičnega hormona, poveča izločanje luteinizirajočega hormona ter poveča presnovo testosterona in estradiola. Ti učinki, pa tudi učinek na epileptiformne izbruhe, lahko vplivajo na fiziološke procese, ki so podlaga za spolno aktivnost.

Atrofija malih možganov z zmanjšanjem števila Purkinjejevih celic je pogosta pri dolgotrajnem zdravljenju s fenitoinom. Ali je ta atrofija posledica napadov ali samega zdravila, je predmet številnih razprav. Zdi se, da k temu prispevata oba dejavnika, saj je bilo dokazano, da zdravilo pri zdravih psih pri dolgotrajnem jemanju povzroča atrofijo malih možganov. Klinični pomen tega pojava ostaja nejasen.

Fetalni hidantoinski sindrom ima polimorfne manifestacije: razcep ustnice, razcep neba, hipertelorizem, atrijske in ventrikularne septalne okvare, razvojne anomalije skeleta in osrednjega živčevja, hipospadija, črevesne malformacije, razvojni zaostanek, hipoplazija prstov in kožnega vzorca prstov, duševna zaostalost. Ta sindrom se pravilneje imenuje fetalni antikonvulzivni sindrom, saj so bili mnogi novorojenčki, ki so trpeli za njim, v maternici izpostavljeni številnim antiepileptičnim zdravilom.

Fenitoin je na voljo kot prosta kislina ali natrijeva sol. Najpogosteje uporabljena oblika, Dilantin, je na voljo v obliki kapsul, ki vsebujejo 30 in 100 mg natrijevega fenitoina. Slednji odmerek je enakovreden 92 mg proste kisline. Druge oblike natrijevega fenitoina, vključno s tabletami, ki vsebujejo 50 mg zdravila (Dilantin Infatab), in generičnimi oblikami zdravila, imajo krajši razpolovni čas kot običajni Dilantin. Fenitoin je na voljo tudi kot peroralna suspenzija, ker se po tej poti dobro absorbira (razpolovni čas je v tem primeru približno 22 ur). Več kot 95 % absorbiranega fenitoina se presnovi v jetrih, predvsem z glukuronidacijo. Fenitoin se presnavlja predvsem z izoencimom CYP2C iz družine encimov P450.

Terapevtska koncentracija fenitoina v krvi je običajno 10–20 μg/ml. Pomembna značilnost presnove fenitoina je njegova nelinearna kinetika: ko se odmerek zdravila za peroralno uporabo poveča, se linearno povečanje serumske koncentracije zdravila pojavi v relativno ozkem območju, nato pa že rahlo povečanje odmerka povzroči močno povečanje njegove ravni v krvi. Ta pojav je posledica dejstva, da jetra prenehajo presnavljati fenitoin s hitrostjo, sorazmerno z njegovo koncentracijo v serumu (kinetika prvega reda), in ga začnejo presnavljati s konstantno hitrostjo (kinetika ničelnega reda). Takoj ko raven zdravila v krvi doseže spodnjo mejo terapevtskega območja, je treba odmerek enkrat na teden dodatno povečati za največ 30 mg, da se izognemo resnim manifestacijam zastrupitve.

Fenitoin se v veliki meri veže na serumske beljakovine, zlasti na albumin, pri čemer približno 10 % celotnega zdravila ostane prostega. Ker krvno-možgansko pregrado prehaja le nevezani fenitoin, lahko spremembe v vezavi na serumske beljakovine vplivajo na učinek zdravila. To je še posebej pomembno v določenih situacijah, kot so hipoproteinemija zaradi podhranjenosti ali kronične bolezni ter spremembe ravni serumskih beljakovin med nosečnostjo. Čeprav se skupne koncentracije fenitoina v serumu med nosečnostjo zmanjšajo, lahko raven prostega fenitoina ostane nespremenjena.

Fenitoin se nahaja v praktično vseh telesnih tekočinah, vključno s cerebrospinalno tekočino, slino (ki lahko služi kot vir za merjenje koncentracije prostega fenitoina), materinim mlekom in žolčem. Zaradi visoke topnosti v lipidih se fenitoin koncentrira v možganih, njegova koncentracija v možganih pa lahko znaša 100–300 % celotne serumske koncentracije.

Fenitoin medsebojno deluje s številnimi drugimi zdravili. Tako lahko vpliva na absorpcijo, vezavo na serumske beljakovine, presnovo in farmakodinamiko drugih zdravil ali pa nanj vplivajo druga zdravila.

Interakcija med antiepileptiki je kompleksna in spremenljiva. Fenobarbital na primer inducira jetrne encime, ki presnavljajo fenitoin, hkrati pa ga izpodrine iz vezave na serumske beljakovine in z njim tekmuje za presnovne encime. Posledično se lahko pri sočasni uporabi fenobarbitala koncentracija fenitoina bodisi poveča bodisi zmanjša. Tudi interakcija med fenitoinom in karbamazepinom ali valprojsko kislino je spremenljiva, vendar v večini primerov fenitoin poveča presnovo drugih zdravil, kar zahteva povečanje njihovega odmerka. Nasprotno pa karbamazepin zavira presnovo fenitoina in povečuje njegovo koncentracijo v serumu. Interakcija med fenitoinom in primidonom je še bolj kompleksna. Fenitoin zmanjša koncentracijo samega primidona v serumu, vendar poveča koncentracijo njegovega presnovka fenobarbitala v krvi. Medtem ko felbamat in topiramat zvišata raven fenitoina v serumu, bo vigabatrin znižal raven fenitoina v krvi. Te spremembe se običajno pojavijo v 10–30 %.

Fenitoin je indiciran za parcialne in sekundarno generalizirane napade, vključno s statusom epilepticus. Ta seznam vključuje fokalne motorične, fokalne senzorične, kompleksne parcialne in sekundarno generalizirane tonično-klonične napade. Fenitoin je lahko uporaben tudi pri zdravljenju primarno generaliziranih tonično-kloničnih napadov, vendar je običajno neučinkovit pri absencah, miokloničnih in atoničnih napadih. Pri statusu epilepticus se fenitoin lahko daje intravensko v nakladalnem odmerku 18–20 mg/kg. Vendar pa je v tej situaciji bolje dati fosfenoin, prav tako v nakladalnem odmerku 18–20 mg/kg. V drugih primerih, ko je treba terapevtsko koncentracijo v krvi doseči v 24 urah, se zdravilo predpiše peroralno v nakladalnem odmerku 400 mg 3-krat na dan. Tveganje za neželene učinke v prebavilih, zlasti pri bolnikih, ki predhodno niso bili zdravljeni s fenitoinom, običajno omejuje enkratni peroralni odmerek na 500 mg. V manj nujnih primerih se zdravljenje s fenitoinom začne s 300 mg/dan (ali 3–5 mg/kg). Ker ima zdravilo razpolovni čas 22 ur, ta odmerek zagotovi stanje dinamičnega ravnovesja v 5–7 dneh. Čeprav se kapsule Dilantin lahko jemljejo enkrat na dan, lahko druge oblike fenitoina zahtevajo odmerjanje dvakrat na dan, odvisno od razlik v biološki uporabnosti. Odmerek fenitoina se lahko poveča za 100 mg na teden, dokler se ne doseže terapevtski učinek ali toksičnost ali priporočeno terapevtsko območje 10–20 mcg/ml. Po doseganju terapevtskega območja se nadaljnja povečanja odmerka izvedejo naenkrat za največ 30 mg, da se prepreči vstop v nelinearni del presnovne krivulje in s tem povezano tveganje nenadnih toksičnih učinkov. Kapsule, ki vsebujejo 50 mg snovi, ob enkratnem zaužitju običajno ne zagotavljajo vzdrževanja terapevtske koncentracije zdravila čez ves dan. Suspenzija fenitoina za peroralno uporabo vsebuje 125 mg zdravilne učinkovine v 5-milimetrski merilni žlički in 0,6 % alkohola. Na voljo je tudi suspenzija, ki vsebuje 30 mg zdravila v 5 ml. Ker je presnova pri otrocih hitrejša kot pri odraslih, je pri tej starosti priporočljivo jemati zdravilo dvakrat na dan.

Pri intravenski uporabi se fenitoina ne sme mešati z glukozo, saj to zmanjša njegovo topnost. Hitrost dajanja ne sme presegati 50 mg na minuto. Med in po dajanju je treba spremljati krvni tlak in srčno prevodnost, da se lahko pravočasno odzovemo na motnje srčne prevodnosti ali padec krvnega tlaka. Dnevna uporaba fenitoina je mogoča več desetletij. Pri dolgotrajni uporabi ostaja učinkovito in dobro prenašano zdravilo. Nekateri bolniki jemljejo fenitoin že več kot 50 let. Čeprav zdravilo na splošno ostaja učinkovito, so pri nekaterih posameznikih opazili tahifilaksijo. Zdravilo se ukinja postopoma v 1-3 mesecih, razen če neželeni učinki zahtevajo hitrejšo prekinitev zdravljenja.

Zdravljenje s fenitoinom je priporočljivo začeti z odmerkom 3-7 mg/kg na dan, najpogosteje 5 mg/kg/dan (pri povprečnem odraslem - 300 mg/dan). Ta odmerek se običajno predpiše v 1-2 odmerkih. Za zdravljenje se lahko uporabijo kapsule s podaljšanim delovanjem, ki vsebujejo 100 mg in 30 mg zdravilne učinkovine, ali suspenzija, ki vsebuje 125 mg ali 30 mg zdravilne učinkovine v 5 ml. Pri jemanju generičnih zdravil ali kratkodelujočih oblik je treba dnevni odmerek predpisati v 2-3 odmerkih. Fenitoin za parenteralno uporabo je na voljo kot raztopina, ki vsebuje 50 mg/ml natrijevega fenitoina v ampulah ali vialah po 2 ml. Natrijevega fenitoina za parenteralno uporabo se ne sme dajati intramuskularno zaradi dražilnega učinka na tkiva.

Fosfenitoin

Fosfenitoin je fosfatni ester fenitoina, ki je v vodi bolj topen kot matična spojina. Fosfenitoin se v pljučih in krvnih žilah razgradi s fosfatazami v fenitoin, razpolovna doba pa je 10 minut. Ker je fosfenitoin v vodnih raztopinah bolj topen kot fenitoin, za stabilizacijo raztopine ne potrebuje prisotnosti propilen glikola in etanolamina, kot to počne fenitoin. Domneva se, da so nekateri stranski učinki intravenskega fenitoina povezani s temi topili.

Fosfenitoin povzroča manj bolečine in draženja na mestu injiciranja kot intravenski fenitoin. Poleg tega fosfenitoin pri ekstravaskularnem injiciranju povzroča manj hipotenzije, motenj srčnega ritma in nekroze tkiva kot fenitoin. Te prednosti podpirajo klinična preskušanja in klinične izkušnje.

Čeprav je molekula fosfenitoina 50 % težja od fenitoina, veljajo odmerki fenitoina in fosfenitoina za enakovredna. Zato bo dajanje 1000 mg fosfenitoina povzročilo enako koncentracijo fenitoina v serumu kot dajanje 1000 mg fenitoina. Fosfenitoin se lahko varno daje s hitrostjo 150 mg na minuto, kar je trikrat hitreje kot fenitoin. To omogoča hitrejše dajanje in ugodnejše lastnosti vezave na beljakovine, zaradi česar se raven prostega fenitoina v krvi pri fosfenitoinu dvigne tako hitro kot pri samem fenitoinu. Fosfenitoin se lahko daje tudi intramuskularno.

Neželeni učinki fosfenitoina so v bistvu enaki kot pri fenitoinu, vendar se zdijo manj hudi. Izjema je srbenje obraza, trupa ali genitalij, povezano s hitrim dajanjem fosfenitoina, kar je verjetno posledica nastajanja mravljinčne kisline med presnovo. Druge pomembne težave, povezane z uporabo fosfenitoina, so njegovi višji stroški (v primerjavi s fenitoinom) in omejena dostopnost. Poleg tega obstaja tveganje za zamenjavo: fenitoin se lahko zamenja s fosfenitoinom, kar lahko privede do prehitrega in potencialno nevarnega intravenskega dajanja fenitoina.

Etotoin

Etotoin se uporablja od leta 1956. Običajno se uporablja v primerih, ko je bil fenitoin učinkovit, vendar so njegovi toksični učinki onemogočali nadaljnjo uporabo. Etotoin skoraj nikoli ne povzroča kozmetičnih napak in v manjši meri povzroča ataksijo kot fenitoin. Slabosti etotoina vključujejo kratek razpolovni čas, zaradi česar je treba zdravilo jemati 3-4-krat na dan, in očitno nižjo učinkovitost kot fenitoin. Etotoin je na voljo v tabletah po 250 in 500 mg. Njegov mehanizem delovanja je verjetno podoben fenitoinu. Zdravljenje se začne z odmerkom 250 mg 4-krat na dan (1 g/dan) ali z zamenjavo 100 mg fenitoina z 250-500 mg etotoina na dan. Odmerek etotoina se lahko poveča za 250-500 mg enkrat na teden, dokler ni dosežen učinek ali se pojavijo nevzdržni neželeni učinki. Skupni odmerek lahko doseže 2-3 g/dan. Terapevtska serumska koncentracija je običajno 15–45 mcg/ml. Etotoin povzroča enake neželene učinke kot fenitoin, vendar je njihova verjetnost manjša. Edini relativno edinstven neželeni učinek etotoina je popačenje vidne zaznave, ki se izraža kot povečana svetlost zaznane svetlobe. Gingivalna hiperplazija in kozmetične spremembe, ki jih povzroča fenitoin, se lahko umirijo, ko fenitoin nadomestimo z etotoinom.

Drug klinično pomemben hidantoin je mefenitoin, 3-metil-5-etil-5-fenilhidantoin. Terapevtski učinek ima aktivni presnovek mefenitoina, 5-fenilhilantoin, ki nastane iz mefenitoina z demetilacijo. Po lastnostih je mefenitoin podoben hidantoinom in barbituratom ter je aktiven tako v modelu maksimalnega električnega šoka kot v modelu napadov s pentilen hetrazolom pri poskusnih živalih. Uveden je bil leta 1945 in se uporablja za zdravljenje parcialnih in sekundarno generaliziranih napadov. Mefenitoin je na voljo v tabletah po 100 mg. Dnevni odmerek se giblje od 200 do 800 mg. Ker ima aktivni presnovek mefenitoina razpolovni čas izločanja približno 3–6 dni, se predpisuje enkrat na dan. Čeprav je mefenitoin učinkovit pri parcialnih in sekundarno generaliziranih napadih, zaradi toksičnosti ni zdravilo izbire. V primerjavi s fenitoinom je pri mefenitoinu večja verjetnost, da bo povzročil izpuščaj, limfadenopatijo, vročino, resne in celo smrtne hematološke zaplete.

Barbiturati

Fenobarbital, ki je bil v klinično prakso uveden leta 1912, je ostal več desetletij najpogosteje uporabljeno antiepileptično zdravilo. Trenutno je zdravilo izbire za nekatere vrste napadov v državah, kjer sta cena in enostavnost uporabe antiepileptikov visoki prioriteti. V Združenih državah Amerike se je uporaba fenobarbitala zmanjšala zaradi njegovih izrazitih sedativnih učinkov in negativnih učinkov na kognitivne funkcije. Kemično je fenobarbital 5-etil-5-fenilbarbiturna kislina. Zaradi razlik v fizikalno-kemijskih lastnostih se delovanje različnih barbituratov zelo razlikuje. Dolgodelujoči barbiturati (kot je fenobarbital) so antiepileptiki, medtem ko so kratkodelujoči barbiturati (kot sta tiopental in metoheksital) relativno neučinkoviti proti epileptičnim napadom in lahko celo povečajo epileptiformno aktivnost. Fenobarbital in primidon sta dva barbiturata, ki se najpogosteje uporabljata pri zdravljenju epilepsije.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Fenobarbital

Fenobarbital je aktiven v številnih eksperimentalnih modelih epilepsije, vključno z modeli maksimalnega elektrošoka in pentilentetrazolnih napadov. Čeprav študije na eksperimentalnih modelih kažejo, da ima fenobarbital širši spekter delovanja kot fenitoin in karbamazepin, je klinično fenobarbital najbolj uporaben pri istih vrstah napadov kot ta zdravila, in sicer pri delnih in sekundarno generaliziranih napadih.

Fenobarbital okrepi inhibitorne postsinaptične potenciale, ki jih posredujejo receptorji GABA, s povečanjem trajanja odpiranja kloridnih kanalov receptorjev kot odziv na GABA. Poleg okrepitve inhibitornih postsinaptičnih potencialov fenobarbital oslabi ekscitacijski odziv na glutamat v nevronski kulturi, blokira hitre nevronske razelektritve (verjetno z delovanjem na njihove natrijeve kanale) in v določenih situacijah blokira vstop kalcijevih ionov v nevrone.

Fenobarbital se po peroralni ali intramuskularni uporabi dobro absorbira. Terapevtske ravni fenobarbitala v krvi se gibljejo od 5 do 40 μg/ml, najpogosteje pa v območju od 10 do 30 μg/ml. Približno 45 % fenobarbitala v krvi je vezanega na serumske beljakovine, vendar le prosti delež (55 %) lahko prodre v možgane. Fenobarbital se presnavlja preko jetrnega encimskega sistema citokroma P450. Čeprav fenobarbital inducira jetrne mikrosomske encime, to ne vodi do pomembne avtoindukcije. Pomemben delež (25 %) nespremenjenega fenobarbitala se izloči skozi ledvice; preostanek se presnovi v jetrih, predvsem v beta-hidroksifenobarbital. Izločanje fenobarbitala in njegovih presnovkov je linearno, razpolovni čas zdravila pa se giblje od 72 do 120 ur. Pri novorojenčkih je lahko razpolovni čas dolg tudi do 150 ur in se v prvih letih življenja postopoma krajša. Zaradi dolgega razpolovnega časa se fenobarbital lahko daje enkrat na dan in ni drugega razloga, razen sile navade, da bi priporočili jemanje trikrat na dan. Če se zdravljenje ne začne z udarnim odmerkom fenobarbitala, je za doseganje stabilne serumske koncentracije zdravila potrebnih več tednov dajanja.

Dodatek valprojske kisline hitro poveča raven fenobarbitala v krvi za 20–50 %, medtem ko ima sočasna uporaba fenitoina spremenljiv učinek na koncentracijo fenobarbitala v krvi. Karbamazepin, topiramat in benzodiazepini običajno ne vplivajo na raven fenobarbitala v krvi. Ker fenobarbital inducira jetrne mikrosomske encime, se presnova drugih antiepileptikov pospeši, ko se doda fenobarbital. Čeprav fenobarbital poveča presnovo fenitoina, se raven hidantoina v serumu morda ne spremeni, saj obe zdravili tekmujeta za iste presnovne poti. Fenobarbital lahko povzroči majhno zmanjšanje koncentracije karbamazepina v krvi, spremenljive spremembe v ravni presnovka 10,11-karbamazepin epoksida in minimalno zmanjšanje koncentracije valprojske kisline v krvi. Številna zdravila lahko vplivajo na raven fenobarbitala v krvi, vključno s propoksifenom in fenotiazini, ki povečajo koncentracijo barbiturata v krvi. Nasprotno pa lahko fenobarbital zmanjša koncentracijo teofilina, tetraciklinov, kumadina, fenotiazinov in vitamina D v krvi. Tako kot fenitoin in karbamazepin lahko tudi fenobarbital zmanjša raven endogenih estrogenov – to vodi do dejstva, da lahko nizki odmerki peroralnih kontraceptivov izgubijo svojo učinkovitost. V kombinaciji z drugimi pomirjevali in hipnotiki, vključno z alkoholom in benzodiazepini, lahko fenobarbital povzroči smrtno nevarno depresijo dihanja.

Fenobarbital se uporablja za akutno in kronično zdravljenje parcialnih in sekundarno generaliziranih napadov. Čeprav je uporaben tudi pri primarno generaliziranih tonično-kloničnih napadih, atoničnih napadih, absenci in miokloničnih napadih, je njegova učinkovitost v teh primerih bolj spremenljiva. Za doseganje terapevtskih ravni v krvi mora biti dnevni odmerek fenobarbitala pri odraslih 1–1,5 mg/kg; pri otrocih 1,5–3,0 mg/kg. Pri status epilepticusu se fenobarbital lahko daje intravensko v polnilnem odmerku 18–20 mg/kg s hitrostjo, ki ne presega 100 mg/min. Če se polnilni odmerek ne uporabi, se ravnovesna raven v krvi doseže po več tednih.

Fenobarbital je pri nadzoru parcialnih napadov enako učinkovit kot fenitoin in karbamazepin ter je lahko zdravilo izbire za neonatalne epileptične napade in febrilne napade pri otrocih. Vendar pa v slednjem primeru fenobarbital pogosto povzroči razvoj hiperaktivnosti in učnih težav.

Eden glavnih od odmerka odvisnih stranskih učinkov fenobarbitala je zaspanost. Sedativni učinek je najbolj izrazit v prvih 1-2 mesecih zdravljenja. Bolniki, ki jemljejo fenobarbital več let, pogosto ne opazijo sedativnega učinka in utrujenosti, dokler se zdravilo postopoma ne prekine. Drugi stranski učinki, ki jih povzroča delovanje zdravila na centralni živčni sistem – ataksija, dizartrija, omotica, nistagmus, kognitivne motnje – so relativno pogosti, zlasti ob ozadju visokih koncentracij zdravila v krvi.

Otroci in starejši, ki jemljejo fenobarbital, včasih namesto sedacije občutijo paradoksalno hiperaktivnost. Vsi bolniki lahko med jemanjem fenobarbitala občutijo nekatere depresivne simptome, kar poveča tveganje za samomorilno vedenje.

Idiosinkratični neželeni učinki, povezani s fenobarbitalom, vključujejo preobčutljivost, izpuščaj in občasne hematološke in jetrne zaplete. Pri moških, ki jemljejo fenobarbital, se lahko pojavi spolna disfunkcija, pri ženskah pa zmanjšan libido. Nekroza jeter, holestaza in prebavne motnje so redke.

S fenobarbitalom povzročeno povečanje aktivnosti jetrnih mikrosomskih encimov lahko vpliva na presnovo vitamina D, kar vodi v osteomalacijo, in povzroči pomanjkanje folata ter megaloblastno anemijo. Poleg tega lahko dolgotrajna uporaba fenobarbitala povzroči proliferacijo vezivnega tkiva, čeprav kozmetična napaka običajno ni tako opazna kot pri fenitoinu. Proliferacija vezivnega tkiva, ki jo povzroča fenobarbital, lahko povzroči Dupuytrenovo kontrakturo roke, Peyroniejevo bolezen, zamrznjeno ramo in difuzne bolečine v sklepih z ali brez palmarne fibromatoze (Ledderhouseov sindrom).

Fenobarbital ima neželene učinke na kognitivne funkcije in ti učinki lahko trajajo tudi po prenehanju jemanja zdravila. Farwell (1990) je ugotovil, da so imeli otroci, ki so jemali fenobarbital, IQ za 8,4 točke nižji kot pri kontrolni skupini, 6 mesecev po prenehanju jemanja zdravila pa za 5,2 točke nižji kot pri kontrolni skupini.

Čeprav Ameriško združenje porodničarjev in ginekologov priporoča fenobarbital za zdravljenje epilepsije med nosečnostjo, obstaja malo prepričljivih dokazov, da je v tej situaciji varnejši od večine drugih antiepileptičnih zdravil. Uporaba fenobarbitala med nosečnostjo je bila povezana z malformacijami ploda, vključno s traheoezofagealnimi fistulami, hipoplazijo tankega črevesa in pljuč, digitalnimi anomalijami, defekti ventrikularnega septuma, hipospadijo, meningomielokelo, duševno zaostalostjo in mikrocefalijo. Ni neposrednih dokazov, da so te malformacije povezane z uporabo fenobarbitala; lahko so posledica drugih sočasnih antiepileptičnih zdravil, same epilepsije ali drugih osnovnih zdravstvenih stanj.

Fenobarbital in druga sredstva, ki inducirajo aktivnost jetrnih encimov (npr. fenitoin in karbamazepin), pospešujejo presnovo koagulacijskih faktorjev, vključno s protrombinom, kar vodi do hemoragičnih zapletov pri novorojenčku. Te zaplete je mogoče preprečiti s predpisovanjem vitamina K bodoči materi v odmerku 10 mg peroralno en teden pred porodom. Ker natančnega datuma poroda ni mogoče napovedati, je treba vitamin K jemati po 8. mesecu nosečnosti.

Fenobarbital je na voljo v tabletah po 15, 30, 60 in 100 mg. Pri jemanju fenobarbitala je potrebna posebna previdnost, saj bolniki tablete različnih jakosti pogosto dojemajo kot isto "majhno belo tabletko" in lahko zmotno vzamejo tableto z drugačno jakostjo. Pri odraslih se zdravljenje običajno začne z odmerkom 90–120 mg na dan (razen če se uporabi udarni odmerek). Čeprav so tablete po 100 mg bolj priročne, je na začetku zdravljenja bolje vzeti 3–4 tablete po 30 mg; to omogoča postopno titriranje odmerka. Tablete po 15 mg so lahko uporabne za fino titriranje odmerka ali za postopno ukinitev fenobarbitala, ki lahko traja več mesecev, razen če resen neželeni učinek zahteva hitrejšo ukinitev. Fenobarbital za intravensko uporabo je na voljo v več jakostih. Intravensko dajanje je treba izvajati s hitrostjo, ki ne presega 100 mg/min, pri čemer je treba upoštevati možnost depresije dihanja in srca. Nekateri parenteralni pripravki fenobarbitala vsebujejo propilen glikol, sestavino, ki draži tkivo.

Primidon

Je 2-deoksi analog fenobarbitala. Učinkovit je proti epileptičnim napadom, verjetno zaradi svojih dveh aktivnih presnovkov - feniletilmalonske kisline (PEMA) in fenobarbitala. V eksperimentalnih pogojih je primidon enako učinkovit kot fenobarbital v modelu napadov, ki jih povzroča maksimalni električni šok, vendar je manj učinkovit pri napadih, ki jih povzroča pentilentetrazol. Hkrati ima prednost pred fenobarbitalom v modelih mioklonične epilepsije.

Primidon in FEMC sta relativno kratkoživi spojini z razpolovno dobo 5–15 ur. Približno polovica odmerka primidona se izloči nespremenjena skozi ledvice. Doseganje stabilnih serumskih koncentracij fenobarbitala se ujema z nastopom terapevtskega učinka primidona. Primidon se po peroralnem jemanju dobro absorbira. Približno 25 % se ga veže na serumske beljakovine. Primidon ima enake interakcije z zdravili kot fenobarbital.

Primidon se uporablja za zdravljenje parcialnih napadov, sekundarno generaliziranih napadov in občasno miokloničnih napadov. Čeprav je večina primerjalnih študij pokazala, da je primidon enako učinkovit kot fenobarbital, so bolniki, ki so jemali primidon, študijo pogosteje izstopili iz nje kot tisti, ki so jemali fenobarbital, pa tudi karbamazepin in fenitoin. To je zato, ker se neželeni učinki (zaspanost, slabost, bruhanje, omotica) pri primidonu pojavljajo bistveno pogosteje, zlasti v prvem tednu zdravljenja. Bolniki, ki so primidon jemali več kot 1 mesec, študijo niso izstopili nič pogosteje kot tisti, ki so jemali druga zdravila. V tem obdobju med zdravili niso opazili pomembnih razlik v pogostosti neželenih učinkov in učinkovitosti. Približno 63 % bolnikov, ki so jemali primidon, je bilo po 1 letu zdravljenja brez napadov, v primerjavi z 58 % bolnikov, ki so jemali fenobarbital, 55 % bolnikov, ki so jemali karbamazepin, in 48 % bolnikov, ki so jemali fenitoin.

Pomembna značilnost uporabe primidona je potreba po počasnem titriranju odmerka. Nekateri bolniki po prvem odmerku občutijo hudo zaspanost. Huda zaspanost lahko traja več dni. V zvezi s tem je priporočljivo začeti zdravljenje s testnim odmerkom 50 mg. Če bolnik ta odmerek dobro prenaša, mu lahko predpišemo naslednji odmerek - 125 mg, ki ga je treba jemati ponoči 3-7 dni. Nato se odmerek poveča za 125 mg vsake 3-7 dni. Učinkovit odmerek pri odraslih je običajno 250-500 mg 3-krat na dan. Glede na kratko obdobje razpolovnega izločanja primidona in njegovega presnovka FEMC je priporočljivo, da se zdravilo jemlje delno čez dan. V primeru nočnih napadov se lahko celoten dnevni odmerek predpiše ponoči. Pri tem režimu zdravljenja bo raven fenobarbitala konstantna čez dan.

Terapevtska raven primidona v krvi se giblje od 4 do 15 mcg/ml, najpogosteje 12 mcg/ml. Zaradi kratke razpolovne dobe se lahko koncentracija primidona čez dan spreminja. Nekateri zdravniki raven primidona v krvi ignorirajo in ocenjujejo le ravnotežno koncentracijo fenobarbitala, ki zaradi dolge razpolovne dobe ni odvisna od tega, koliko časa je minilo od jemanja zdravila do trenutka odvzema krvi.

Zaradi velikega tveganja za odtegnitvene napade je treba zdravilo ukiniti z izjemno previdnostjo. Zdravilo se običajno ukinja postopoma v nekaj mesecih (s prehodom na tablete, ki vsebujejo 125 mg in 50 mg), razen če resni neželeni učinki zahtevajo hitrejšo ukinitev.

Neželeni učinki primidona so enaki kot pri fenobarbitalu. Mednje spadajo zaspanost, ataksija, kognitivne motnje, depresija, razdražljivost, hiperaktivnost in prebavne motnje. Idiosinkratični in kronični neželeni učinki so enaki kot pri fenobarbitalu.

Primidon je na voljo v obliki tablet po 50, 125 in 250 mg ter kot peroralna suspenzija (250 mg v 5 ml). Primidon v Združenih državah Amerike ni na voljo parenteralno. Bolnikom, ki ne morejo jemati primidona peroralno, se lahko začasno da parenteralni fenobarbital. Pri prehodu z enega zdravila na drugo je treba upoštevati, da je 250 mg primidona enakovredno približno 30 mg fenobarbitala.

Drugi barbiturati

Mefobarbital (metilfenobarbital) je indiciran za zdravljenje parcialnih in sekundarno generaliziranih napadov ter morebiti primarno generaliziranih napadov. Vendar se zdi, da je neučinkovit pri absenčnih napadih.

Pri peroralni uporabi se mefobarbital ne absorbira tako popolnoma kot fenobarbital, zato mora biti njegov odmerek za 50–300 % višji od odmerka fenobarbitala. Upoštevati je treba tudi, da obstajata dve racemni obliki spojine, ki se razlikujeta po absorpciji, učinkovitosti in presnovi. Približno 66 % mefobarbitala se veže na serumske beljakovine, razpolovni čas izločanja vezanih enantiomerov pa je približno 48 ur. Mefobarbital se presnavlja v jetrih, njegovi presnovki pa se izločajo z urinom. Večina zdravila se v jetrih demetilira v fenobarbital, kar omogoča merjenje terapevtskih ravni fenobarbitala po doseganju ravnovesja z mefobarbitalom. Čeprav kot posledica presnove mefobarbitala z aromatsko hidroksilacijo nastanejo tudi druge spojine, ni znano, ali prispevajo k terapevtskemu učinku zdravila. Terapevtska koncentracija mefobarbitala v krvi se giblje od 0,5 do 2,0 μg/ml, vendar velja koncentracija fenobarbitala v krvi za zanesljivejši kazalnik, ki bolje korelira s kliničnim učinkom.

Mefobarbital ima enake indikacije in neželene učinke kot fenobarbital. Čeprav nekateri zdravniki menijo, da ima mefobarbital v nekaterih primerih manj izrazit sedativni učinek kot fenobarbital, to v kliničnih preskušanjih ni bilo potrjeno. Tako kot drugi barbiturati lahko tudi mefobarbital povzroči odvisnost od drog.

Pri odraslih je učinkovit odmerek mefobarbitala 400–600 mg/dan. Mefobarbital je na voljo v tabletah po 32, 50 in 100 mg. Otrokom, mlajšim od 5 let, se mefobarbital predpisuje v odmerku 50–100 mg/dan, otrokom, starejšim od 5 let, pa v odmerku 100–300 mg/dan. Zdravljenje se običajno začne z odmerkom, ki je četrtina običajnega učinkovitega odmerka. Nato se, če se zdravilo dobro prenaša, odmerek vsak teden poveča do terapevtskega odmerka. Ker trajanje delovanja mefobarbitala traja od 10 do 16 ur, se običajno predpisuje 3-krat na dan.

V akutnih primerih se včasih uporabljajo tudi drugi barbiturati (kot sta pentobarbital ali sekobarbital). Barbiturati, ki delujejo krajše od fenobarbitala, niso tako učinkoviti kot antiepileptiki in se redko uporabljajo za dolgotrajno zdravljenje.

Karbamazepin

Zdravilo izbire za parcialne in sekundarno generalizirane tonično-klonične napade. Čeprav je sposoben tudi zatirati primarno generalizirane tonično-klonične napade, karbamazepin ni učinkovit proti absenčnim, miokloničnim in atoničnim napadom. Čeprav je bil karbamazepin razvit v petdesetih letih prejšnjega stoletja kot kemični analog tricikličnih antidepresivov, je kemično iminostilben. Karbamazepin so sprva testirali kot antidepresiv, nato za bolečinske sindrome, povezane z depresijo, in nazadnje za trigeminalno nevralgijo. Učinkovitost zdravila pri trigeminalni nevralgiji je služila kot osnova za testiranje njegove učinkovitosti pri epilepsiji, za katero so bili značilni tudi hitri, nenadzorovani nevronski izpusti.

Karbamazepin je aktiven v modelu maksimalnega elektrošoka, vendar je malo uporaben pri napadih pentilentetrazola. Vendar pa je učinkovitejši od fenitoina pri blokiranju napadov, ki jih povzroči aktivacija amigdale pri poskusnih živalih. Ker karbamazepin blokira izbruhe hitrih nevronskih razelektritev v hipokampalnih rezinah, verjetno blokira natrijeve kanale v nevronih, tako kot fenitoin. Domneva se, da se karbamazepin veže na inaktivirane natrijeve kanale in upočasni njihov prehod v aktivno stanje. Karbamazepin vpliva tudi na odziv nevronov na ekscitacijske aminokisline, monoamine, acetilholin in adenozin. Blokada presinaptičnih vlaken, ki jo povzroči učinek na natrijeve kanale, lahko zmanjša sproščanje nevrotransmiterja iz njih in moti transport kalcija v nevrone.

Karbamazepin se po peroralni uporabi počasi in nepopolno absorbira. Koncentracije v plazmi dosežejo vrh v 4–8 urah po zaužitju, vendar se to obdobje včasih podaljša na 24 ur, kar je še posebej pomembno pri prevelikem odmerjanju karbamazepina. Približno 80 % karbamazepina se veže na plazemske beljakovine, pri čemer je koncentracija snovi v možganih sorazmerna z vsebnostjo proste frakcije v krvi. Karbamazepin se presnavlja v več spojin, od katerih je najpomembnejša 10,11-epoksid, ki verjetno prispeva k razvoju terapevtskih in toksičnih učinkov zdravila. Sočasna uporaba drugih zdravil poveča delež karbamazepina – karbamazepina, ki se pretvori v epoksid, kar lahko pojasni razvoj toksičnega učinka tudi ob ozadju relativno nizke ravni karbamazepina v krvi. Po potrebi je mogoče izmeriti raven 10,11-epoksida v krvi.

Terapevtske ravni karbamazepina v krvi se gibljejo od 4 do 12 mcg/ml, čeprav nekateri bolniki potrebujejo višje ravni okskarbazepina, od 8 do 12 mcg/ml. Običajno se merijo skupne ravni vezanih in nevezanih frakcij zdravila v krvi, vendar se koncentracije nevezanega zdravila lahko merijo ločeno. Epoksidni presnovek predstavlja 10–25 % ravni karbamazepina, vendar je to razmerje lahko večje pri sočasni uporabi drugih zdravil.

Karbamazepin inducira jetrne mikrosomske encime. V prvih nekaj tednih zdravljenja lahko pride do avtoindukcije lastne presnove. Encimski sistem CYP3A4 je glavna presnovna pot tako za karbamazepin kot za 10,11-epoksid.

Medsebojno delovanje zdravil s karbamazepinom je kompleksno. Nekatera zdravila lahko spremenijo koncentracijo 10,11-epoksida, ne da bi to vplivalo na raven samega karbamazepina v krvi. Karbamazepin lahko spremenljivo zmanjša koncentracijo fenitoina. Po dodatku karbamazepina se večji del primidona pretvori v fenobarbital. Karbamazepin poveča tudi presnovni očistek valprojske kisline in s tem zmanjša njeno ravnotežno koncentracijo. Poleg tega karbamazepin zmanjša raven benzodiazepinov in drugih zdravil v krvi, vključno s fenotiazini, fentanilom, tetraciklinom, ciklosporinom A, tricikličnimi antidepresivi, kumadinom in peroralnimi kontraceptivi. Pospešitev presnove peroralnih kontraceptivov lahko pri ženski, ki jemlje kontracepcijske tablete, ki vsebujejo manj kot 50 mcg etinilestradiola, povzroči nepričakovano nosečnost.

Na serumsko koncentracijo karbamazepina vplivajo številna druga zdravila, med katerimi so najpomembnejša eritromicin, propoksifen, cimetidin, izoniazid, antidepresivi - selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina. Eksperimentalno antiepileptično zdravilo stiripentol znatno zavira očistek karbamazepina in 10,11-epoksida, kar povzroči povečanje koncentracije karbamazepina v krvi. Podoben učinek so opazili pri sočasni uporabi valprojske kisline in acetazolamida s karbamazepinom. Zdravila, ki inducirajo jetrne mikrosomske encime (npr. fenitoin, fenobarbital, primidon in felbamat), pospešijo presnovo karbamazepina in zmanjšajo njegovo koncentracijo v plazmi za 10–30 %.

Karbamazepin je učinkovit pri parcialnih in sekundarno generaliziranih napadih ter je eno od zdravil izbire za ta stanja. V obsežnem kliničnem preskušanju, ki je primerjalo učinkovitost različnih antiepileptikov, je karbamazepin pri bistveno večjem deležu bolnikov zagotovil popolno odpravo napadov kot druga zdravila. Čeprav ima karbamazepin učinek tudi na primarno generalizirane tonično-klonične napade, je le redko učinkovit pri absenčnih in miokloničnih napadih. Prav tako je relativno neučinkovit pri vročinskih napadih. V Združenih državah Amerike je karbamazepin uradno odobren za uporabo pri otrocih, starejših od 6 let, uporablja pa se tudi za zdravljenje parcialnih napadov pri mlajših otrocih.

Terapevtski odmerek karbamazepina je treba doseči počasi zaradi tveganja za neželene učinke na prebavila in osrednje živčevje. Začetni odmerek je običajno 100 mg 3-krat na dan, nato pa se poveča za 100–200 mg vsake 3–7 dni do odmerka 400 mg 3-krat na dan (1200 mg/dan). Čeprav se včasih priporoča povečanje odmerka na 1600 mg/dan ali celo več, te višje odmerke običajno uporabljajo le izkušeni zdravniki v odpornih primerih. V prvih nekaj tednih je lahko zaradi avtoindukcije jeter potrebno zaporedno povečanje odmerka karbamazepina. Zdravilo se lahko uporablja kot monoterapija ali v kombinaciji z drugimi antiepileptiki.

Karbamazepin se še posebej pogosto kombinira s fenitoinom (čeprav to pogosto povzroči hudo ataksijo), valtrojsko kislino, gabapentinom, lamotriginom in včasih fenobarbitalom.

Čeprav karbamazepin sam po sebi redko povzroča neželene učinke, lahko povzroči enake idiosinkratične, od odmerka odvisne in kronične neželene učinke kot druga antiepileptična zdravila. Najresnejši idiosinkratični učinek karbamazepina je preobčutljivostna reakcija s kožnimi izpuščaji, najpogosteje v obliki makulopapularnega izpuščaja. Manj pogosti so multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom in epidermalna nekroliza. Pri zdravljenju s karbamazepinom se občasno pojavijo limfadenopatija, sindrom, podoben vaskulitisu, vključno s klinično sliko lupusa, in nefritis. Hematološki neželeni učinki so precej resni in se pojavijo pri 5–10 % bolnikov. Sestavljeni so iz zmanjšanja števila granulocitov in levkocitov (včasih do 2000–4000 v 1 mm3 ⁾. Poleg tega se lahko zmanjša tudi število trombocitov. Takšne spremembe v krvi so običajno prehodne in izginejo v prvih tednih zdravljenja. Odzovejo se na zmanjšanje odmerka karbamazepina in so odvisne od hitrosti titracije odmerka. Aplastična anemija se pojavlja s pogostostjo 1:50.000–200.000 in je zelo redek stranski učinek, ki ga je treba razlikovati od pogostejše prehodne levkopenije.

Akutni neželeni učinki karbamazepina so povezani predvsem z njegovimi neželenimi učinki na prebavila in osrednji živčni sistem. Mednje spadajo slabost, driska, ataksija, omotica, dvojni vid, zaspanost in kognitivne motnje. Vse to je mogoče zmanjšati s postopnim povečevanjem odmerka. Dvojni vid je zelo pogost, čeprav ne edinstven, neželeni učinek karbamazepina. Poleg tega ima karbamazepin izrazit antiholinergični učinek, ki povzroča suha usta, zmanjšano solzenje, tahikardijo, zastajanje urina in zaprtje. Starejši bolniki so še posebej občutljivi na te neželene učinke.

Čeprav so povišane vrednosti jetrnih encimov pri karbamazepinu pogoste, je hepatotoksičnost redka. Takšna toksičnost se lahko kaže v obliki alergijskega granulomatoznega hepatitisa s holestazo ali direktnega toksičnega hepatitisa z jetrno nekrozo brez holestaze. Ta zaplet se običajno pojavi v prvem mesecu zdravljenja. Karbamazepin poveča tudi izločanje antidiuretičnega hormona, kar povzroči zmanjšanje koncentracije natrija v krvi.

Bolnikom, ki jemljejo karbamazepin, svetujemo redne klinične krvne preiskave. Zaradi zgodnjih poročil o morebitni levkopeniji so bila v začetnih priporočilih predlagane pogostejše krvne preiskave; trenutno so priporočljive manj pogoste krvne preiskave, odvisno od posamezne situacije. Predlagani režim vključuje testiranje pred predpisovanjem zdravila po 1 in 3 mesecih, nato pa po potrebi. Krvne preiskave vključujejo klinično krvno preiskavo s številom trombocitov, koncentracijo natrija, jetrnimi encimi in skupnim karbamazepinom v krvi.

Karbamazepin lahko povzroči subklinično ali, redkeje, klinično očitno polinevropatijo. Nekateri bolniki razvijejo kronično disfunkcijo ščitnice z znižanimi ravnmi ustreznih hormonov in, redkeje, kliničnimi znaki hipotiroidizma. Pri dolgotrajni uporabi karbamazepin zviša raven prostega kortizola in zmanjša luteinizirajoči hormon ter proste spolne hormone, kar lahko pojasni razvoj spolne disfunkcije pri uporabi zdravila. Karbamazepin naredi peroralne kontraceptive z nizkimi hormoni neučinkovite in spremeni presnovo vitamina D (čeprav obstaja le nekaj poročil o klinično očitni osteomalaciji, ki jo povzroča karbamazepin). Karbamazepin lahko poslabša srčno prevodnost, tako pri akutni kot kronični uporabi. Motnje srčnega ritma se lahko kažejo kot sinusna tahikardija (manifestacija holinolitičnega učinka), bradiaritmija ali blokada srčnega prevodnega sistema. Srčne motnje so pogostejše pri starejših bolnikih ali ljudeh s srčnimi boleznimi.

Obseg, v katerem karbamazepin poslabša kognitivne funkcije, ni bil jasno opredeljen. Na splošno velja, da ima karbamazepin manj neželenih učinkov na kognitivne funkcije kot barbiturati in benzodiazepini. Čeprav so prejšnje študije pokazale, da karbamazepin v manjši meri poslabša kognitivne funkcije kot fenitoin, so poznejše analize teh rezultatov pokazale, da so učinki obeh zdravil na kognitivne funkcije primerljivi. Pri akutni in kronični uporabi karbamazepina se lahko pojavijo tudi encefalopatija, delirij in paranoidna psihoza.

Karbamazepin je teratogeno zdravilo, ki včasih povzroči tako imenovane manjše malformacije, ki vključujejo malformacije obraza in prstov. Te se v prvih nekaj letih življenja ponavadi umirijo. Spinalna disrafizem se pojavi pri največ 1 % otrok, rojenih materam, ki so jemale karbamazepin. Čeprav lahko dajanje folne kisline (0,4–1,0 mg) prepreči teratogeni učinek karbamazepina na razvoj hrbtenice ploda, ta učinek ni bil potrjen v kontroliranih kliničnih preskušanjih.

Karbamazepin je v Združenih državah Amerike na voljo v obliki žvečljivih tablet po 100 mg, tablet po 200 mg in suspenzije, ki vsebuje 100 mg v 5 ml. Pred kratkim so bile uvedene kapsule karbamazepina s počasnim sproščanjem, ki jih je mogoče jemati dvakrat na dan. Vsebujejo 100, 200 in 400 mg. Druge peroralne oblike karbamazepina je treba jemati 3- do 4-krat na dan. Priporočljivo je, da se zdravljenje začne z odmerkom 100 mg 3-krat na dan, nato pa se dnevni odmerek, če se dobro prenaša, poveča za 100 do 200 mg vsake 3 do 7 dni, do 1200 mg v 3 odmerkih. Odmerek se lahko poveča na 1600 mg/dan ali več, vendar le v posebnih primerih in s strani specialistov, ki imajo izkušnje z uporabo te spojine. Čeprav je bila razvita klinična oblika karbamazepina za parenteralno uporabo, se trenutno v klinični praksi ne uporablja.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Okskarbazepin

Strukturno podoben karbamazepinu. Keto skupina, ki jo vsebuje molekula te snovi, preprečuje presnovo karbamazepina z nastankom 10,11-epoksida, kar zmanjšuje tveganje za neželene učinke. Klinične študije so pokazale, da je okskarbazepin učinkovito in relativno varno zdravilo, ki ga lahko predpišemo bolnikom, ki ne prenašajo karbamazepina. Čeprav so neželeni učinki okskarbazepina na splošno podobni kot pri karbamazepinu, se pojavljajo manj pogosto. Izjema je hiponatremija, ki se pri okskarbazepinu pojavlja pogosteje kot pri karbamazepinu.

Nedavna predoperativna študija pri hospitaliziranih bolnikih je pokazala, da je okskarbazepin podaljšal čas do četrtega napada v primerjavi s placebom. Zdravilo je odobreno za uporabo tako v Evropi kot v Združenih državah Amerike.

Valprojska kislina (valproat) je 2-propilvalerijanska kislina, analog maščobne kisline s terminalno karboksilno skupino. Antiepileptične lastnosti valprojske kisline so odkrili po naključju. Sprva so snov uporabljali kot topilo za spojine z domnevnim antiepileptičnim delovanjem. Ko so se vsa testirana zdravila izkazala za učinkovita, kar je bilo nemogoče, so raziskovalci razumno domnevali, da je aktivna sestavina pravzaprav topilo. Prva klinična preskušanja valprojske kisline so bila izvedena v Franciji leta 1964. V Franciji je zdravilo vstopilo na farmakološki trg leta 1967, v Združenih državah Amerike pa se je začelo uporabljati od leta 1978. Posebna farmacevtska oblika v enterično obloženi lupini, natrijev divalproeks, se v praksi uporablja od leta 1983, od leta 1990 pa je zdravilo na voljo za otroke v obliki kapsul z mikrogranulami. Relativno pred kratkim se je pojavila tudi oblika za intravensko uporabo.

Čeprav se je v eksperimentalnih modelih in na živalih izkazalo, da je valprojska kislina širokospektralno antiepileptično zdravilo, gre za zdravilo z nizko potentnostjo, z učinkovitim odmerkom nekaj sto miligramov. Valprojska kislina zavira epileptične napade v modelih z maksimalnim elektrošokom in pentilentetrazolnimi napadi pri laboratorijskih živalih, s terapevtskim indeksom 4–8, kar je enakovredno fenitoinu, karbamazepinu in fenobarbitalu. Valprojska kislina je nekoliko učinkovitejša pri pentilentetrazolnih napadih kot v modelu z maksimalnim elektrošokom, kar napoveduje njeno učinkovitost pri absenčni epilepsiji. Prav tako zavira kemično povzročene napade in napade, ki nastanejo zaradi učinka kindlinga.

Pri visokih odmerkih valprojska kislina zavira sukcinilsemaldehid dehidrogenazo, encim, ki sodeluje pri presnovi GABA. Vendar pa ta učinek zahteva višjo koncentracijo valproata, kot se običajno proizvaja v možganih. Opaženi so tudi različni učinki pri sposobnosti okrepitve inhibitornih postsinaptičnih potencialov, ki jih posredujejo receptorji GABA. Učinek valproata je podoben učinku fenitoina in karbamazepina. Vsa ta zdravila zavirajo hitra ponavljajoča se praznjenja depolariziranih nevronov, verjetno z interakcijo z natrijevimi kanalčki na nevronih. Interakcija z nizkopražnim kalcijevim tokom, ki je odgovoren za ponavljajoča se praznjenja talamičnih spodbujevalnikov, je lahko podlaga za učinkovitost zdravila pri absencah. Trenutno se preiskujejo tudi drugi možni učinki zdravila, vključno z njegovim učinkom na kalcijeve kanalčke in njegovo sposobnostjo blokiranja prenosa, ki ga posredujejo ekscitatorne aminokisline.

Natrijev valproat in divalproeks se po peroralni uporabi zlahka absorbirata, najvišje koncentracije v plazmi pa se pojavijo 1-2 uri po uporabi. Čeprav je absorpcija dobra tudi pri jemanju s hrano, se najvišja koncentracija zakasni za 4-5 ur. Zaradi enostavne absorpcije je mogoče v kritičnih stanjih dati začetni odmerek valprojske kisline po nazogastrični sondi. V tem primeru je odmerek približno 20 mg/kg. Tudi pri rektalni uporabi se valprojska kislina zlahka absorbira in se daje v enakem odmerku. Po absorpciji se natrijev valproat veže na plazemske beljakovine za 85-95 %, v možgane pa prodre le nevezana oblika. Razpolovni čas izločanja iz plazme se giblje od 5 do 16 ur. Terapevtska raven v serumu je običajno v območju od 50 do 100 μg/ml. Vendar pa so pri hudih epileptičnih napadih lahko potrebne višje koncentracije v krvi - do 150 mcg/ml.

Valprojska kislina se presnavlja s konjugacijo z glukuronsko kislino v jetrih in posledičnim izločanjem z urinom. Matična spojina se konjugira tudi s karnitinom, glicinom in koencimom A. Del valprojske kisline se oksidira tudi v mitohondrijih, da se tvorita dva oksidativna presnovka, 2-propil-2-pentenojska kislina in 2-propil-4-pentenojska kislina, ki imata antiepileptično delovanje. Prva, znana tudi kot 2-N-valprojska kislina, naj bi bila delno odgovorna za terapevtske in toksične učinke valproata. Čeprav učinkovitost pogosto traja 1 do 2 tedna po tem, ko matična spojina izgine iz krvi, ni znano, ali je to posledica kopičenja 2-N-valprojske kisline, vezave valprojske kisline na tkivo ali presnovkov z nekaterimi dolgoročnimi fiziološkimi spremembami.

Valprojska kislina se od večine tradicionalnih antiepileptikov razlikuje po svoji sposobnosti blokiranja in ne indukcije jetrnih mikrosomskih encimov, kar poveča verjetnost nekaterih interakcij z zdravili. Tako se pri predpisovanju valprojske kisline poveča serumska koncentracija fenobarbitala, nevezanega fenitoina, lamotrigina in včasih etosuksimida. Glede na to je treba pri dodajanju valprojske kisline fenobarbitalu odmerek barbiturata zmanjšati za približno tretjino. Hkrati valproat v stanju dinamičnega ravnovesja zmanjša serumsko koncentracijo karbamazepina, celotnega fenitoina in poveča delež karbamazepina, ki se presnovi v 10,11-epoksid. Večina drugih antiepileptikov poveča jetrni očistek valproata in s tem zmanjša njegovo raven v krvi. Zato je lahko dodatek fenitoina, fenobarbitala, primidona, karbamazepina ali felbamata povezan z zmanjšanjem koncentracije valprojske kisline.

Valprojska kislina je širokospektralno antiepileptično zdravilo, indicirano za absence, parcialne in sekundarno generalizirane napade ter nekatere mioklonične in atonične napade. Je zdravilo izbire za zdravljenje generaliziranih napadov pri bolnikih z juvenilno mioklonično epilepsijo. Valprojska kislina se lahko uporablja tako kot ionoterapija kot v kombinaciji z drugimi antiepileptiki, najpogosteje s fenitoinom ali karbamazepinom.

Zdravljenje z valproatom je treba začeti postopoma, predvsem zaradi možnosti pojava prebavnih neželenih učinkov, ki so lahko hudi, če se zdravilo daje v velikih odmerkih. Čeprav je običajni začetni odmerek 15 mg/kg/dan trikrat na dan, je glede na razpoložljive farmacevtske oblike primerneje, da se na začetku da 125 mg 2- ali 3-krat na dan. Odmerek se nato poveča za 125–250 mg vsake 3–7 dni, odvisno od resnosti napadov in neželenih učinkov. Učinkovit odmerek pri odraslih je 250–500 mg peroralno 3-krat na dan oziroma približno 30 mg/kg/dan. Priporočeni največji odmerek je 60 mg/kg/dan. Terapevtska serumska koncentracija je 50–100 mcg/ml, čeprav jo je v hujših primerih morda treba povečati na 150 mcg/ml.

Valproat povzroča kožne izpuščaje pri 1–5 % bolnikov. Izpuščaje včasih spremljata vročina in limfadenopatija. Hepatotoksičnost je resnejši idiosinkratični učinek, ki se običajno razvije v 3 mesecih po začetku zdravljenja. Čeprav so zvišane vrednosti jetrnih encimov pogoste, je hepatotoksičnost redka. Analiza smrtnih primerov, povezanih z jetri, je pokazala, da se pojavljajo s stopnjo 1:50.000 na leto. Čeprav je ta stopnja na splošno relativno nizka, je pri bolnikih, mlajših od 3 let, ki jemljejo več zdravil, tveganje za smrt zaradi hude okvare jeter kar 1:600. To okoliščino je treba upoštevati pri predpisovanju valprojske kisline v tej starostni skupini. Nasprotno pa pri odraslih, ki so prejemali monoterapijo z valprojsko kislino, niso poročali o smrtnih hepatotoksičnih učinkih.

Pri zdravljenju z valprojsko kislino so poročali tudi o sporadičnih primerih hemoragičnega pankreatitisa in cistične fibroze. Akutni idiosinkratični hematološki učinki so predvsem trombocitopenija in zaviranje agregacije trombocitov. Nevtropenija in supresija kostnega mozga sta redka neželena učinka valprojske kisline.

Na začetku zdravljenja so neželeni učinki povezani predvsem z motnjami v prebavilih in vključujejo slabost, bruhanje, nelagodje v epigastriju in drisko. Pri uporabi enterično obloženih tablet in jemanju zdravila s hrano so ti neželeni učinki manj pogosti. Neželeni učinki na osrednje živčevje so manj izraziti kot pri fenobarbitalu, fenitoinu ali karbamazepinu, čeprav nekateri bolniki občutijo sedacijo, ataksijo, dvojni vid, omotico ali redkeje encefalopatijo ali halucinacije. Posturalni tremor je pri valprojski kislini bolj izrazit kot pri drugih antiepileptikih.

Pri dolgotrajni uporabi je glavni stranski učinek, ki omejuje nadaljnjo uporabo zdravila, nagnjenost k povečanju telesne teže, manj pogosto pa se opazi njeno zmanjšanje. Mehanizem povečanja telesne teže ostaja nejasen. Nekateri strokovnjaki menijo, da glavno vlogo igra zaviranje beta-oksidacije maščobnih kislin in povečan apetit. Pri dolgotrajni uporabi valproata sta možna periferni edem in alopecija, nekateri bolniki pa opazijo tudi amenorejo in spolno disfunkcijo.

Valprojska kislina pogosto povzroča hiperamonemijo, ki ne odraža nujno disfunkcije jeter in je lahko posledica blokade presnove dušika. Karnitin, ki sodeluje pri transportu maščobnih kislin skozi mitohondrijske membrane, lahko obnovi dušikovo ravnovesje, čeprav ni dokazov, da bi bila uporaba te spojine učinkovita brez njenega pomanjkanja.

Valprojska kislina je teratogena. Poročila o okvarah nevralne cevi pri otrocih, katerih matere so med nosečnostjo jemale valprojsko kislino, so se prvič pojavila leta 1981. Na splošno se disrafični sindrom pojavi pri 1–2 % otrok, katerih matere so zdravilo jemale v prvem trimesečju nosečnosti. Domneva se, da jemanje folne kisline zmanjša tveganje za ta zaplet. Majhen odstotek potomcev razvije tudi druge manjše malformacije obraza in prstov.

V ZDA je valprojska kislina na voljo v obliki tablet po 250 mg in sirupa, ki vsebuje 250 mg natrijevega valproata v 5 ml raztopine. Derivat valprojske kisline, divalproeks natrij, je na voljo v obliki mikrogranuliranih kapsul po 125 mg in tablet s podaljšanim sproščanjem po 125, 250 in 500 mg. Nedavno je bila razvita tudi parenteralna formulacija (100 mg/ml v 5 ml viali). Zdravilo se daje parenteralno z infuzijo s hitrostjo 20 mg/min v odmerku, ki je enakovreden peroralno predpisanemu.

Sukcinimidi

Etosuksimid, kemično soroden fenitoinu, je zdravilo izbire za absenčne epileptične napade (petit mal).

Etosuksimid blokira epileptične napade, ki jih povzroča pentilentetrazol, ne pa tudi epileptičnih napadov, ki jih povzroči maksimalni električni šok ali aktivacija amigdale s kindlingom. Prav tako je relativno neučinkovit proti epileptičnim napadom, ki jih povzročajo bikukulin, N-metil-D-aspartat, strihnin ali alilglicin.

Spekter delovanja etosuksimida je ožji kot pri večini drugih antiepileptikov. Učinkovit je predvsem pri absenčnih napadih in v manjši meri pri miokloničnih in atoničnih napadih, vendar nima učinka na druge vrste napadov. Ta selektivnost delovanja kaže, da zdravilo primarno vpliva na talamokortikalni regulatorni sistem, ki ustvarja ritmično aktivnost spike-wave. Nevroni talamičnega sistema imajo posebno vrsto ionskih kanalov, nizkopražne kalcijeve kanale tipa T, ki povzročijo praznjenje nevronov, ko se membranski potencial spremeni – v trenutku, ko hiperpolarizacijo nadomesti relativna depolarizacija. Etosuksimid delno blokira te nizkopražne kalcijeve kanale in posledično lahko zavira aktivnost spike-wave, ki jo ustvarja talamokortikalni sistem.

Čeprav so bile predlagane različne hipoteze za razlago pozitivnega učinka etosuksimida pri absenci, nobena od njih ni bila potrjena. Tako je bilo predlagano, da je učinek etosuksimida povezan z njegovo sposobnostjo zaviranja sinteze GABA v možganih, pa tudi z aktivnostjo natrij-kalijevih ATP-odvisnih kanalov v membrani, vendar je ta učinek opažen le pri zelo visokih koncentracijah, ki jih v možganih pri jemanju zdravila običajno ne dosežemo. Učinek na GABAergični, glutamatergični in dopaminergični prenos ni zadosten za razlago delovanja etosuksimida.

Etosuksimid je vodotopna snov, ki se po peroralni uporabi zlahka absorbira. Največja koncentracija v krvi je dosežena 1–4 ure po zaužitju. Pri uporabi sirupa se zdravilo absorbira hitreje kot pri jemanju kapsul. Etosuksimid se porazdeli v prostoru, ki je enak celotnemu volumnu vode v telesu, pri čemer je manj kot 10 % zdravila vezanega na serumske beljakovine. Zlahka prehaja krvno-možgansko pregrado, zato je koncentracija v cerebrospinalni tekočini približno enaka koncentraciji v serumu. Pri otrocih je razpolovna doba etosuksimida 30–40 ur, pri odraslih pa 40–60 ur. Približno 20 % etosuksimida se izloči nespremenjenega z urinom, preostanek pa se presnovi, predvsem z oksidacijo. Ugotovljeni so bili štirje presnovki, ki nastanejo s sodelovanjem jetrnega encimskega sistema CYP3A. Vsi so farmakološko neaktivni. Etosuksimid medsebojno deluje z drugimi zdravili v veliko manjši meri kot druga antiepileptična zdravila, saj se na serumske beljakovine veže le v majhni meri. Med etosuksimidom na eni strani in fenitoinom, fenobarbitalom, karbamazepinom in valprojsko kislino na drugi strani so bile opažene različne interakcije, vendar so takšne interakcije nedosledne in običajno nimajo kliničnega pomena. V navodilu za uporabo zdravila je omenjena možnost povečanja serumske koncentracije fenitoina ob dodajanju etosuksimida.

Etosuksimid je indiciran za absence. Čeprav za to indikacijo ni formalne starostne omejitve, se takšni napadi običajno pojavijo pri otrocih, katerim se etosuksimid najpogosteje predpisuje. Prej se je etosuksimid uporabljal tudi za kombinacijo absenc in tonično-kloničnih napadov, običajno v kombinaciji s fenitoinom. Trenutno se v tem primeru praviloma zatečemo k mototerapiji z valprojsko kislino. Glede na možen hepatotoksični učinek pri otrocih pri uporabi valprojske kisline in njeno relativno visoko ceno ostaja etosuksimid zdravilo izbire za epilepsijo, ki se kaže le z absenci. Valprojska kislina je zdravilo izbire za kombinacijo absenc z drugimi vrstami napadov ali za atipične absence.

Pri bolnikih, starih od 3 do 6 let, je začetni odmerek etosuksimida 250 mg enkrat na dan (v obliki kapsul ali sirupa). Vsakih 3 do 7 dni se odmerek poveča za 250–500 mg, običajno na 20 mg/kg/dan. Terapevtska koncentracija v krvi je običajno od 40 do 100 μg/ml, v odpornih primerih pa jo je treba povečati na 150 μg/ml. Ta kazalnik je blizu terapevtski koncentraciji valprojske kisline. Zaradi dolgega razpolovnega obdobja se etosuksimid lahko jemlje enkrat na dan. Če pa se pojavijo neželeni učinki (slabost, bruhanje), je priporočljivo preiti na 2–4-krat na dan. Na začetku zdravljenja je koristno delno dajanje, ki omogoča zmanjšanje neželenih učinkov. Najpogostejši od odmerka odvisen učinek etosuksimida je nelagodje v trebuhu. Poleg tega lahko zdravilo povzroči anoreksijo, izgubo teže, zaspanost, omotico, razdražljivost, ataksijo, utrujenost in kolcanje. Majhen delež otrok ima psihiatrične stranske učinke v obliki vedenjskih sprememb, agresije in redkeje halucinacij, blodnj ali hude depresije. Učinki etosuksimida na kognitivne funkcije so bili ocenjeni le v nekaj študijah. Zdi se, da so manj pomembni kot učinki barbituratov.

Idiosinkratični neželeni učinki, povezani z etosuksimidom, vključujejo kožne izpuščaje, multiformni eritem in Stevens-Johnsonov sindrom. Redko etosuksimid, tako kot druga antiepileptična zdravila, povzroči lupusu podoben sindrom. Med najresnejšimi, a redkimi neželenimi učinki etosuksimida se je treba izogibati hematopoetski depresiji, vključno z aplastično anemijo in trombocitopenijo. Zaradi te možnosti so med zdravljenjem z zdravilom priporočljive periodične klinične krvne preiskave. Zmanjšanje števila granulocitov je bolj verjetno od odmerka odvisna prehodna reakcija kot začetne manifestacije aplastične anemije; vendar je zaradi tega neželenega učinka potrebno redno spremljanje.

Neželeni učinki pri dolgotrajni uporabi etosuksimida so opaženi manj pogosto kot pri drugih antiepileptičnih zdravilih. Obstajajo posamezni opisi primerov tiroiditisa, imunske okvare ledvic, znižane ravni kortikosteroidov v serumu in ekstrapiramidnih motenj. Obstajajo primeri, ko je etosuksimid prispeval k povečanju pogostosti napadov. Ta učinek se lahko pojavi pri bolnikih z atipičnimi absenci in povzroči razvoj prej odsotnih generaliziranih tonično-kloničnih napadov, vendar pogosteje opazimo poslabšanje stanja pri bolnikih z miokloničnimi in parcialnimi napadi.

Etosuksimid lahko povzroči teratogeni učinek, ki ga olajšata pomanjkanje vezave na serumske beljakovine in hidrofilnost, kar olajša prodiranje zdravila skozi posteljico in v materino mleko. Čeprav ni jasnih dokazov o sposobnosti etosuksimida (ločeno od drugih antiepileptikov), da povzroči teratogenezo, se to zdravilo sme uporabljati med nosečnostjo le, če njegov terapevtski učinek jasno odtehta tveganje za morebitne zaplete.

Etosuksimid je treba ukiniti postopoma, da se prepreči poslabšanje odsotnosti ali razvoj absenčnega stanja.

V Združenih državah Amerike je etosuksimid na voljo v obliki kapsul po 250 mg in sirupa, ki vsebuje 250 mg na 5 ml. Začetni odmerek za otroke, stare od 3 do 6 let, je 250 mg na dan, za otroke, starejše od 6 let, pa 500 mg. Dnevni odmerek se poveča za 250 mg vsake 3–7 dni, dokler se ne doseže terapevtski ali toksični učinek, do največ 1,5 g/dan. Čeprav se zdravljenje običajno začne z 2–3 odmerki zdravila, ga lahko, če ga bolnik dobro prenaša, preide na enkratni odmerek. Optimalni odmerek je običajno 20 mg/kg/dan.

Drugi sukcinimidi

Poleg etosuksimida se v klinični praksi uporabljata še dva sukcinimida - metsuksimid in fensuksimid. Etosuksimid je v modelu pentilentetrazolnih napadov pri poskusnih živalih nekoliko bolj aktiven kot drugi sukcinimidi in je zato učinkovitejši pri absencah pri ljudeh. Nasprotno pa je metsuksimid najučinkovitejši od sukcinimidov pri napadih, ki jih izzove največji električni šok. Zaradi tega ga lahko priporočimo kot zdravilo druge izbire pri zdravljenju parcialnih napadov.

Metsuksimid se po peroralni uporabi dobro absorbira, najvišje koncentracije v krvi pa se pojavijo 1–4 ure po uporabi. Zdravilo se hitro presnovi v jetrih in izloči z urinom. Aktivni presnovek, N-desmetilmetsuksimid, ima razpolovni čas od 40 do 80 ur. Klinični učinek ima lahko tudi več drugih presnovkov. Metsuksimid je po mehanizmu delovanja verjetno podoben etosuksimidu.

Metsuksimid je indiciran za absenčne napade in se uporablja kot zdravilo druge ali tretje izbire za to stanje. Metsuksimid se uporablja tudi za zdravljenje kompleksnih parcialnih napadov, odpornih na zdravljenje. Zdravljenje se običajno začne s 300 mg/dan, nato pa se odmerek poveča za 150–300 mg/dan vsakih 1–2 tedna, dokler se ne doseže terapevtski ali toksični učinek, do največ 1200 mg/dan. Serumske koncentracije metsuksimida so običajno tako nizke, da jih ni mogoče izmeriti; terapevtske koncentracije N-desmetilmetsuksimida se gibljejo od 10 do 50 μg/ml. Metsuksimid poveča serumske koncentracije fenitoina in fenobarbitala ter poveča pretvorbo karbamazepina v 10,11-epoksid.

Neželeni učinki metsuksimida so relativno pogosti in vključujejo zaspanost, omotico, ataksijo, prebavne motnje, zmanjšano število krvnih celic, kožne izpuščaje (vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom). Možni so tudi drugi neželeni učinki enake vrste kot tisti, ki jih povzroča etosuksimid.

Fensuksimid je indiciran za absence, včasih pa se lahko uporablja kot zdravilo druge ali tretje izbire za druge vrste napadov. Zdravilo je na voljo v kapsulah po 500 mg. Začetni odmerek je običajno 500 mg/dan, nato pa se povečuje vsake 3–7 dni, dokler ni dosežen učinek, pri odraslih do 1 g 3-krat na dan. Neželeni učinki so enaki kot pri etosuksimidu in metsuksimidu.

Felbamat

Felbamat - 2-fenil-1,3-propandiol dikarbamat - je bil prvo antiepileptično zdravilo, ki je bilo široko uvedeno po valprojski kislini. Trenutno je treba pred predpisovanjem zdravila bolnika opozoriti na morebitne neželene učinke in od njega pridobiti informirano soglasje. V zadnjih letih se je priljubljenost zdravila nekoliko povečala.

Felbamat je bil razvit kot analog meprobamata, pomirjevala, ki se je pogosto uporabljal pred pojavom benzodiazepinov. Felbamat je aktiven proti epileptičnim napadom, ki jih pri miših in podganah povzroči maksimalni električni šok, pa tudi proti epileptičnim napadom, ki jih povzroči pentilentetrazol, čeprav je v slednjem primeru manj učinkovit. Felbamat blokira tudi epileptične napade, ki jih povzročijo drugi konvulzivi, zavira aktivacijo amigdale s kindlingom in zmanjšuje fokalne motorične napade pri miših, ki jih povzroči delovanje aluminijevega hidroksida na možgansko skorjo. V študijah toksičnosti na živalih se je izkazalo, da je felbamat varen, kar vodi do lažnega zaupanja v dobro prenašanje zdravila.

Felbamat interagira z natrijevimi kanali nevronov in receptorji ekscitatornih aminokislin. Učinek felbamata na natrijeve kanale je podoben delovanju karbamazepina in fenitoina. Felbamat zavira dolgotrajne nevronske razelektritve, verjetno zato, ker podaljšuje obdobje, v katerem je kanal v neaktivnem stanju. Felbamat blokira tudi vezavno mesto glicina, ki uravnava aktivnost glutamatnih receptorjev tipa NMDA v možganih. Poleg tega felbamat neposredno blokira kviskvalatne glutamatne receptorje. Zaradi teh učinkov ima lahko felbamat nevroprotektivne in antiepileptične učinke.

Felbamat se po peroralni uporabi dobro absorbira kljub omejeni topnosti v vodi. Zaradi svoje lipofilnosti zlahka prehaja krvno-možgansko pregrado, njegove ravni v cerebrospinalni tekočini pa približno ustrezajo serumskim koncentracijam. Približno 25 % danega odmerka se veže na serumske beljakovine; razpolovni čas izločanja se giblje od 1 do 22 ur. Čeprav se zdi, da zdravilo ne inducira encimov, odgovornih za njegovo lastno presnovo, se lahko razpolovni čas izločanja felbamata zmanjša z 20 na 14 ur, če druga zdravila inducirajo mikrosomske encime. Približni volumen porazdelitve felbamata je 0,8 l/kg. Čeprav jasna korelacija med koncentracijo zdravila in terapevtskim učinkom ni bila ugotovljena, klinična preskušanja kažejo, da so terapevtske koncentracije lahko v območju od 40 do 100 μg/ml.

Felbamat se presnavlja v prvem redu s sistemom jetrnih mikrosomskih encimov. Inducira jetrne mikrosomske encime in lahko poveča presnovo drugih zdravil, ki so substrati za te encime. Presnovki felbamata vključujejo monokarbamat in konjugiran felbamat, pa tudi več drugih spojin, ki nastanejo v manjših količinah. Približno 50 % absorbiranega odmerka se izloči nespremenjenega z urinom.

Medsebojno delovanje felbamata z drugimi zdravili je lahko klinično pomembno. Na splošno poveča serumsko koncentracijo drugih antiepileptikov, zlasti fenitoina, valprojske kisline in barbituratov, za 20–50 %. V kombinaciji s karbamazepinom se koncentracija samega karbamazepina zmanjša, vendar se raven 10,11-epoksida običajno poveča. Nekatere od teh interakcij se pojavijo na ravni encima epoksid hidrolaze, ki sodeluje pri presnovi karbamazepina, 10,11-epoksida in fenitoina. Po drugi strani pa fenitoin in karbamazepin povečata presnovo felbamata, kar povzroči zmanjšanje njegove serumske ravni za 15–30 %. Felbamat vpliva tudi na serumsko koncentracijo nekaterih drugih zdravil, zlasti če tekmujejo za iste mikrosomske encime. Posebej je treba omeniti dejstvo, da felbamat upočasni presnovo kumadina in lahko okrepi njegov učinek.

Učinkovitost felbamata so ocenjevali predvsem pri parcialnih napadih s sekundarno generalizacijo ali brez nje. Bil je prvo antiepileptično zdravilo, uporabljeno za predoperativni test – bolniku so ga dali na koncu predoperativnega spremljanja. Zdravilo je imelo pozitiven učinek pri 40–45 % bolnikov s parcialnimi napadi. Učinkovitost felbamata pri parcialnih napadih v primerjavi z valprojsko kislino je bila dokazana v študiji, izvedeni pri ambulantnih bolnikih. Druga študija je pokazala njegovo učinkovitost pri Lennox-Gastautovem sindromu pri bolnikih s polimorfnimi (toničnimi, atoničnimi in drugimi) napadi, odpornimi na predhodno uporabljena antiepileptična zdravila. Manjše klinične študije so prav tako pokazale, da je felbamat lahko uporaben tudi pri absancah in juvenilni mioklonični epilepsiji, kar mu omogoča, da se šteje za antiepileptično zdravilo širokega spektra.

Felbamat je na voljo v tabletah po 400 in 600 mg. Zaradi tveganja za resne toksične učinke je treba zdravilo predpisati šele, ko se druge terapevtske možnosti izkažejo za neučinkovite. Glede na nujnost situacije se zdravljenje začne z odmerkom 300 ali 600 mg 2-krat na dan. Nato se odmerek poveča za 300–600 mg vsakih 1–2 tedna, najpogosteje do 1200 mg 3-krat na dan. Nekateri bolniki potrebujejo nižje odmerke za dosego učinka, drugi pa morajo odmerek povečati na 4800 mg/dan ali na prag individualne tolerance. Pri otrocih je začetni odmerek 15 mg/kg/dan, nato pa se tedensko povečuje za 30–45 mg/kg/dan, do največ 3000 mg/dan. Jemanje zdravila s hrano lahko zmanjša verjetnost neželenih učinkov iz prebavil. Bolniki, ki jemljejo felbamat, morajo redno opravljati klinične krvne preiskave in preiskave delovanja jeter.

V toksikoloških študijah na podganah ni bilo mogoče določiti smrtonosnega odmerka felbamata, saj niti velik odmerek zdravila ni povzročil nobenih nevarnih zapletov. Vendar pa se je po uvedbi v prakso izkazalo, da lahko zdravilo pri bolnikih povzroči zelo resne neželene učinke. Med neželene učinke, odvisne od odmerka, spadajo prebavne motnje, izguba teže, glavobol, nespečnost in vedenjske spremembe pri otrocih. Felbamat ima manj neželenih učinkov na kognitivne funkcije in splošno raven aktivnosti kot druga antiepileptična zdravila. Pravzaprav lahko celo izboljša učenje in spomin. Medtem ko je izguba teže za nekatere bolnike zaželen učinek, je za druge ta učinek neugoden. Če se pojavi nespečnost, je treba zadnji odmerek zdravila pogosto prestaviti na dan. Zaradi možnosti slabosti je treba zdravilo jemati s hrano ali sukralfatom. Pri glavobolih se uporabljajo običajni analgetiki. Verjetnost neželenih učinkov pri jemanju felbamata je bistveno večja, če se kombinira z drugimi zdravili, kar je odvisno od možnosti medsebojnega delovanja zdravil.

Pred dajanjem felbamata na trg je bilo v klinična preskušanja vključenih približno 1500 bolnikov, vključno s 366 bolniki, ki so zdravilo prejemali v dveh študijah monoterapije. Bolniki so se v teh študijah z zdravilom zdravili povprečno približno 1 leto. Dvanajst odstotkov bolnikov se je zaradi neželenih učinkov umaknilo iz kliničnih preskušanj. Poleg tega niso opazili pomembnih nepravilnosti v krvni sliki ali testih delovanja jeter, razen nekaj primerov prehodne levkopenije, trombocitopenije ali anemije. V kliničnih preskušanjih niso opazili nobenih primerov aplastične anemije. Vendar pa je bilo do danes poročanih o 31 primerih aplastične anemije, povezane s felbamatom. Vsi so se zgodili leta 1994. Proizvajalec med letoma 1995 in 1997 ni poročal o nobenih dodatnih primerih. V povprečju je bila aplastična anemija diagnosticirana 6 mesecev po začetku zdravljenja s felbamatom (razpon od 2,5 do 12 mesecev). Večina bolnikov, ki so razvili ta zaplet, je imela že obstoječe imunološke motnje, drugi so imeli resne bolezni ali predhodne epizode hematoloških zapletov z drugimi antiepileptiki. Vendar pa ni bil ugotovljen noben specifičen prognostični dejavnik, ki bi vnaprej določal razvoj aplastične anemije. Od 31 bolnikov z aplastično anemijo jih je 8 umrlo zaradi tega zapleta.

Pri 14 bolnikih se je po 0,5–10 mesecih zdravljenja s felbamatom razvila huda hepatotoksičnost. Čeprav je večina teh bolnikov hkrati jemala več zdravil, jih je nekaj jemalo samo felbamat.

Tveganje za aplastično anemijo in poškodbo jeter je znatno omejilo uporabo felbamata in skoraj privedlo do njegovega umika s trga. Vendar pa so mnogi bolniki in njihove podporne skupine menili, da je to v nekaterih primerih edino učinkovito in dobro prenašano zdravljenje, ter so pozvali, naj felbamat ostane na voljo. Kljub temu se bolnike glede na tveganja prosi, da pred predpisovanjem felbamata podpišejo obrazec za informirano soglasje. Proizvajalec priporoča redne krvne preiskave in preiskave delovanja jeter vsakih 1 do 2 tedna med jemanjem felbamata, čeprav je to za večino bolnikov neprijetno. Domneva se, da se tveganje za zaplete po enem letu zdravljenja zmanjša, zato se potreba po laboratorijskem spremljanju po tem zmanjša. Poleg tega ni dokazov, da bi laboratorijsko spremljanje zmanjšalo pojavnost aplastične anemije ali hepatotoksičnosti. Vendar pa morata zdravnik in bolnik razviti urnik laboratorijskega spremljanja, ki je sprejemljiv za oba. Bolnike in njihove svojce je treba opozoriti tudi na potrebo po takojšnjem poročanju o vseh nenavadnih nalezljivih manifestacijah, krvavitvah, modricah, bledici ali zlatenici.

Felbamat je na voljo v obliki tablet po 400 in 600 mg ter suspenzije za peroralno uporabo, ki vsebuje 600 mg v 5 ml.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Gabapentin

Gabapentin - 1-aminometilcikloheksan acetat - je bil v Združenih državah Amerike uveden v prakso leta 1993. Zdravilo je analog GABA, njegova cikloheksanska obročna struktura pa je zasnovana tako, da olajša prodiranje v možgane. Gabapentin se uporablja kot adjuvant pri delnih in sekundarno generaliziranih napadih, pa tudi pri številnih neepileptičnih stanjih, vključno s sindromi bolečine, bipolarno motnjo in sindromom nemirnih nog.

Čeprav je bil gabapentin razvit kot analog GABA, ima nizko afiniteto za receptorje GABA in encime, odgovorne za sintezo in razgradnjo tega nevrotransmiterja. Prav tako ima minimalen vpliv na inhibitorne postsinaptične potenciale, ki jih posreduje GABA. Domneva se, da gabapentin deluje tako, da povečuje znotrajcelične koncentracije GABA prek svojih učinkov na sistem transporta aminokislin. Ta sistem, ki prenaša velike nevtralne aminokisline, kot sta L-fenilalanin in levcin, se nahaja v membranah nevronov in glialnih celic. Mehanizem, s katerim gabapentin interagira s transporterjem v tankem črevesu in možganih, se še vedno preučuje. Vezava radioaktivnega gabapentina v možganih se razlikuje od vezavnih mest znanih nevrotransmiterjev in nevromodulatorjev. Gabapentin se močno veže na površinske plasti neokorteksa, dendritične regije hipokampusa in molekularno plast malih možganov. V eksperimentalnih modelih so opazili, da se največji antikonvulzivni učinek razvije nekaj ur po intravenski aplikaciji. Ta čas je lahko potreben, da se gabapentin pretvori v drugo snov ali da se doseže učinkovita koncentracija zdravila v kritično pomembnem sektorju celice. Čeprav ima gabapentin določen učinek na nevronske natrijeve kanalčke, sproščanje monoaminov in kalcijeve ionske kanalčke v možganih, je malo verjetno, da bi bil njegov terapevtski učinek povezan s temi mehanizmi. Domneva se, da lahko gabapentin interagira z aminokislinami Krebsovega cikla in vpliva na količino glutamata, ki ga sproščajo nevroni. Prav tako velja, da ima gabapentin v nekaterih primerih lahko tudi nevroprotektivni učinek.

V eksperimentalnih modelih je gabapentin pri blokiranju napadov, ki jih povzroči maksimalni električni šok, enako učinkovit kot fenitoin. Vendar pa ima le zmeren učinek na napade pentilentetrazola in je neučinkovit v modelih absence pri podganah in miokloničnih napadih pri fotosenzitivnih pavijanih. Gabapentin zviša epileptični prag in zmanjša smrtnost, če ga glodalcem dajemo skupaj z N-metil, D-aspartatom. Poleg tega ublaži epileptične napade, ki jih povzroči aktivacija limbičnih struktur pri glodalcih. Ti podatki kažejo, da bi moral biti gabapentin najučinkovitejši pri delnih in sekundarno generaliziranih napadih.

Čeprav se absorpcija gabapentina z naraščajočim odmerkom povečuje, se delež absorbiranega zdravila zmanjšuje. Domneva se, da je ta nelinearna povezava posledica nasičenosti prenašalca L-aromatskih aminokislin v prebavilih, ki posreduje pri absorpciji zdravila. Povečanje odmerka nad 4800 mg/dan tako povzroči le majhno povečanje koncentracije zdravila v serumu. Gabapentin se praktično ne veže na serumske beljakovine in se izloči nespremenjen z urinom in blatom. Ker se gabapentin ne presnavlja, ne zavira ali inducira jetrnih mikrosomskih encimov. Zaradi teh lastnosti je možnost interakcij z zdravili nizka, kar dokazujejo tako farmakokinetične študije kot klinične izkušnje. Druga antiepileptična zdravila ne vplivajo bistveno na raven gabapentina v krvi in obratno. Čeprav sočasna uporaba antacidov zmanjša absorpcijo gabapentina za približno 20 %, cimetidin pa poveča raven gabapentina v serumu za 10 %, te interakcije na splošno niso klinično pomembne. Gabapentin ne spremeni presnove estrogenov in zato ne oslabi njihovega kontracepcijskega učinka.

Razpolovni čas gabapentina se giblje od 5 do 8 ur, zato je treba zdravilo jemati 3-4-krat na dan. Raven gabapentina v krvi ni jasno povezana s klinično učinkovitostjo, čeprav velja, da je terapevtska koncentracija v območju od 2 do 4 mcg/ml. V nekaterih primerih je treba koncentracijo zdravila v krvi povečati na 10 mcg/ml ali na prag individualne tolerance.

Izvedenih je bilo vsaj pet kontroliranih študij za oceno učinkovitosti gabapentina v odmerkih od 600 do 1800 mg in več dolgoročnih študij varnosti. Približno 20–30 % bolnikov z napadi, odpornimi na predhodno predpisana zdravila, se dobro odzove na dodatek gabapentina, to pomeni zmanjšanje pogostosti napadov za 50 % ali več v primerjavi z izhodiščem. Klinične izkušnje kažejo, da se odstotek bolnikov z dobrim odzivom na zdravilo poveča z uporabo zdravila v odmerkih od 2400 do 4800 mg/dan, hkrati pa se ohranja ugodno terapevtsko razmerje, vendar je treba te podatke potrditi s kontroliranimi preskušanji. Majhne klinične študije niso uspele dokazati učinkovitosti gabapentina pri absenci, miokloničnih in atoničnih napadih. Čeprav zdravilo v Združenih državah Amerike ni uradno odobreno za uporabo kot monoterapija, sta bili zaključeni dve študiji o učinkovitosti monoterapije z gabapentinom. V eni študiji so hospitalizirane bolnike s predoperativnim spremljanjem hitro titrirali na 3600 mg/dan. Monoterapija z gabapentinom je bila učinkovitejša od placeba pri parcialnih in sekundarno generaliziranih napadih. Vendar pa študija pri ambulantnih bolnikih ni dokazala učinkovitosti. Domneva se, da je to posledica napak v protokolu študije, saj se je pri pomembnem deležu bolnikov po prekinitvi zdravljenja s karbamazepinom povečalo število napadov, kar je vplivalo na učinkovitost gabapentina.

Gabapentin je na voljo v tabletah po 100, 300 in 400 mg. Tekoča oblika za peroralno ali parenteralno uporabo še ni bila razvita. Proizvajalec priporoča jemanje 300 mg enkrat na dan prvi dan zdravljenja, isti odmerek dvakrat na dan drugi dan; od tretjega dne naprej se zdravilo jemlje trikrat na dan. Vendar pa se hitrejše titriranje odmerka, na primer, če se zdravljenje začne z odmerkom 300 mg 3-krat na dan, običajno dobro prenaša. Če se dnevni odmerek dobro prenaša, se lahko poveča za 300 mg vsake 3-7 dni, dokler se ne doseže učinek - običajno do 1800 mg/dan. Kljub temu klinične izkušnje kažejo, da so pri nekaterih bolnikih učinkoviti višji odmerki - 3600 mg/dan in več. Čeprav spremljanje serumske koncentracije zdravila ne pomaga pri izbiri učinkovitega odmerka, se včasih določi za oceno bolnikove skladnosti z zdravljenjem ali za druge indikacije. Razpon terapevtskih koncentracij je od 2 do 10 mcg/ml. Dodatek gabapentina običajno ne zahteva prilagajanja odmerka drugih antiepileptikov, čeprav je treba te prilagoditi individualno. Farmakodinamične interakcije (npr. povečana omotica, ko se gabapentin doda karbamazepinu, ali povečana zaspanost, ko se gabapentin kombinira z večino drugih antiepileptikov) se včasih pojavijo, ko se gabapentin doda drugim zdravilom, čeprav se raven zdravil v krvi ne spremeni. Pogosto spremljanje celotne krvne slike pri uporabi gabapentina običajno ni potrebno; vendar pa nekateri zdravniki menijo, da je koristno redno izvajati celotno krvno sliko in preiskave jetrnih encimov.

Študije toksičnosti na živalih so pokazale, da podgane gabapentin dobro prenašajo pri akutni uporabi v odmerkih do 8 g/kg, opice pa pri odmerkih do 1,25 g/kg. Samci miši Wistar, ki so jim dali gabapentin, razvijejo tumorje acinarnih celic trebušne slinavke, ki veljajo za hiperplazijo ali benigne. Vendar ti tumorji ne prispevajo k smrtnosti in so videti kot vrstno specifičen zaplet. Ni dokazov, da bi gabapentin povečal tveganje za raka trebušne slinavke pri ljudeh.

Med stranske učinke, povezane z odmerkom, spadajo zaspanost, ataksija, omotica in utrujenost. V nekaterih primerih so poročali o prebavnih motnjah. V dvojno slepih, s placebom nadzorovanih preskušanjih so bolniki, zdravljeni z gabapentinom, iz študije izstopili v primerjavi s bolniki, ki so prejemali placebo, kar kaže na odlično prenašanje zdravila.

Do danes se gabapentin uporablja že približno 450.000 bolnikov-let. Čeprav so bila zabeležena posamezna poročila o idiosinkratičnih neželenih učinkih, vključno s kožnimi izpuščaji in zmanjšanim številom krvnih celic, so resne alergijske reakcije izjemno redke. Varnost tega zdravila med nosečnostjo ni znana. Na splošno je gabapentin bistveno boljši od drugih antiepileptikov glede prenašanja in varnosti.

Lamotrigin

Lamotrigin – 3,5-diamino-6-2,3-diklorofenil-1,2,4-triazin – je še eno nedavno predstavljeno antiepileptično zdravilo. Sprva je bil razvit kot zaviralec sinteze folne kisline, saj so menili, da je ta učinek povezan z antiepileptičnim delovanjem fenitoina in fenobarbitala. Vendar pa je zdaj postalo jasno, da učinek na presnovo folne kisline ni glavni mehanizem delovanja lamotrigina.

Lamotrigin blokira epileptične napade, ki jih pri laboratorijskih živalih povzročijo maksimalni elektrošoki, aktivacija kindlinga in fotosenzitivni epileptični napadi. Ima tudi učinek, čeprav relativno šibek, na epileptične napade, ki jih povzroča pentilentetrazol.

Lamotrigin blokira dolgotrajno visokofrekvenčno nevronsko razelektritev na podoben način kot fenitoin in karbamazepin. Domneva se, da je ta učinek posledica vpliva na napetostno odvisne natrijeve kanale v nevronih in podaljšanja refraktorne dobe celic. Lamotrigin zavira tudi sproščanje glutamata, kar kaže na možen nevroprotektivni učinek lamotrigina. Zdi se, da ne vpliva na kloridne kanale ali GABAergični, dopaminergični, noradrenergični, muskarinski ali adenozinske sisteme v možganih.

Lamotrigin se po peroralni uporabi (s hrano ali brez nje) dobro absorbira. Njegova biološka uporabnost je blizu 100 %. Serumske koncentracije dosežejo vrh 2–3 ure po uporabi. Lamotrigin se 55 % veže na serumske beljakovine. Njegov porazdelitveni volumen je 0,9–1,3 l/kg. Lamotrigin se presnavlja v jetrih, predvsem s konjugacijo z glukuronsko kislino. Njegov glavni presnovek, konjugat 2-N-glukuronske kisline, se izloči z urinom. Izločanje lamotrigina je linearno glede na odmerek, kar ustreza kinetiki prvega reda.

Čeprav ima lamotrigin le minimalen vpliv na serumske ravni drugih antiepileptikov, lahko snovi, ki povečajo ali zavirajo aktivnost jetrnih encimov, pomembno vplivajo na presnovo zdravila. Tako je razpolovni čas lamotrigina, če se uporablja sam, 24 ur, če pa se jemlje sočasno z zdravili, ki inducirajo jetrne encime (npr. fenitoin, karbamazepin in fenobarbital), se razpolovni čas skrajša na 12 ur. Nasprotno pa valprojska kislina, zaviralec sistema jetrnih mikrosomskih encimov, podaljša razpolovni čas lamotrigina na 60 ur. Zato je pogostost uporabe lamotrigina čez dan odvisna od zdravil, s katerimi se kombinira. Čeprav lamotrigin inducira lastno presnovo, ni jasno, ali ima to klinični pomen.

V Združenih državah Amerike je bil lamotrigin uveden v klinično prakso leta 1994, vendar se je v drugih državah uporabljal že nekaj časa. Klinična preskušanja v Združenih državah Amerike so potrdila učinkovitost lamotrigina kot adjuvansa pri parcialnih in sekundarno generaliziranih napadih. Tri velike študije so poročale o več kot 50-odstotnem zmanjšanju pogostosti napadov v primerjavi z izhodiščem pri 20–30 % bolnikov. V povprečju se je pogostost napadov pri odmerku 300–500 mg/dan zmanjšala za 25–35 %. Več nedavnih kliničnih preskušanj je pokazalo, da se lamotrigin lahko uporablja tudi kot monoterapija. Majhna klinična preskušanja in klinične izkušnje kažejo, da je lahko učinkovit ne le pri parcialnih in sekundarno generaliziranih napadih, temveč tudi pri napadih brez epileptičnega napada, miokloničnih, atoničnih in polimorfnih napadih. Klinično preskušanje je pokazalo tudi, da je lamotrigin učinkovit pri Lennox-Gastautovem sindromu. Čeprav se zdravilo primarno uporablja za parcialne in sekundarno generalizirane napade, ga nekateri zdravniki menijo za koristno alternativo za primarne generalizirane napade, ki so odporni na zdravljenje. Obstajajo posamezna poročila o uporabi zdravila pri neepileptičnih motnjah, vključno s sindromi kronične bolečine, bipolarno motnjo, motnjami gibanja in nevrodegenerativnimi boleznimi. Vendar pa učinkovitost in varnost lamotrigina pri teh stanjih nista bili formalno dokazani.

Lamotrigin je na voljo v tabletah po 25, 100, 150 in 200 mg. Pri monoterapiji je učinkovit odmerek običajno 300–500 mg/dan. Pri kombinaciji z valprojsko kislino, ki lahko podvoji serumsko koncentracijo zdravila, je treba pri izbiri odmerka upoštevati spodnjo mejo določenega območja. Vendar zgornja meja odmernega območja še ni jasno opredeljena. V nekaterih primerih se predpisuje v odmerku 1 g/dan ali celo višje. Čeprav serumska raven zdravila slabo ujema s terapevtskim ali toksičnim učinkom, izkušnje kažejo, da jo je treba vzdrževati v območju od 2 do 10 mcg/ml (po drugih podatkih – od 2 do 20 mcg/ml).

Zdravljenje z lamotriginom je treba začeti postopoma, da se izognemo kožnim izpuščajem. Proizvajalec priporoča, da bolniki, starejši od 16 let, začnejo zdravljenje z odmerkom 50 mg na dan, po 2 tednih pa odmerek povečajo na 100 mg/dan. Tudi ta odmerek se vzdržuje 2 tedna, nato pa se poveča za 100 mg vsakih 1-2 tedna do zahtevane ravni. Kožni izpuščaji se lahko pojavijo, če je titracija prehitra. Pri počasnejši titraciji se zdravljenje začne z odmerkom 25 mg, ki se jemlje 1 teden, nato pa se odmerek poveča za 25 mg vsak teden, dokler se ne doseže 100-200 mg/dan. Nato se preide na tablete po 100 mg in nato odmerek poveča za 100 mg/dan vsaka 2 tedna, dokler se ne doseže želeni klinični učinek. Če bolnik sočasno jemlje valprojsko kislino, se zdravljenje z lamotriginom začne z odmerkom 25 mg vsak drugi dan, po 2 tednih preidejo na dnevni vnos 25 mg, po nadaljnjih 2 tednih pa odmerek še naprej povečujejo za 25–50 mg vsakih 1–2 tedna, dokler ni dosežen klinični učinek. Med obdobjem titracije odmerka lamotrigina se jemanje drugih antiepileptikov običajno nadaljuje z enakim odmerkom in šele ko odmerek lamotrigina doseže spodnjo mejo učinkovitega razpona odmerkov (200–300 mg/dan), se odmerek prilagodi ali pa se drugo zdravilo prekine. Pri monoterapiji in v kombinaciji z valprojsko kislino se lamotrigin lahko predpiše enkrat na dan. V kombinaciji s fenitoinom, fenobarbitalom, karbamazepinom, felbamatom in drugimi zdravili, ki inducirajo jetrne mikrosomske encime, se lamotrigin predpiše dvakrat na dan.

Glavni neželeni učinek lamotrigina je kožni izpuščaj, ki se lahko pojavi v obliki preprostega morbiliformnega ali makulopapularnega izpuščaja ali bolj razširjenih in hudih lezij, kot so multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom ali toksična epidermalna nekroliza. V kontroliranih kliničnih preskušanjih je bila incidenca kožnih zapletov pri odraslih 10 % (5 % v skupini, ki je prejemala placebo). Treba je opozoriti, da je ta stopnja skladna s stopnjo, opaženo v nekaterih kliničnih preskušanjih karbamazepina in fenitoina. Nedavno je bilo izdano opozorilo o možnosti resnih kožnih zapletov pri otrocih, ki so lahko bolj občutljivi na učinke lamotrigina. To lahko vključuje Stevens-Johnsonov sindrom ali toksično epidermalno nekrolizo. V več manjših kliničnih preskušanjih je bila incidenca resnih kožnih zapletov kar 1 od 40 otrok in 1 od 200 v celotni skupini. Zato je treba pred predpisovanjem zdravila otrokom, mlajšim od 16 let, bolnike in njihove sorodnike opozoriti na možnost kožnih izpuščajev, pri čemer je treba pridobiti njihovo informirano soglasje za uporabo zdravila. Tveganje za izpuščaje se poveča pri jemanju lamotrigina v kombinaciji z valprojsko kislino. Pri odraslih je verjetnost pojava izpuščajev odvisna od hitrosti povečevanja odmerka, včasih izginejo z zmanjšanjem odmerka in posledično počasnejšo titracijo odmerka.

Glavni od odmerka odvisni toksični učinki lamotrigina so povezani z disfunkcijo osrednjega živčevja in vključujejo ataksijo, motnje akomodacije, omotico, zmedenost in utrujenost. Občasno poročajo tudi o slabosti in bruhanju. V študijah, ki so ocenjevale učinkovitost dodajanja lamotrigina predhodno jemanim antiepileptikom, je bilo treba zdravilo prekiniti pri 10 % preiskovancev (pri placebu je bila ta številka 8 %). V študijah monoterapije v Evropi je bilo zdravilo dobro prenašano, edini relativno pogost pomemben neželeni učinek pa je bil kožni izpuščaj. Hematološki in hepatotoksični zapleti pri lamotriginu so redki. Drugi neželeni učinki, ki so običajno redki, vključujejo delirij, blodnje, horeoatetozo, spremembe libida in spolne funkcije ter paradoksalno povečanje pogostosti napadov. V toksikoloških študijah je lamotrigin pri psih povzročal srčne aritmije, verjetno zaradi N-2-metil konjugata, ki se pri ljudeh ne tvori. Čeprav obstajajo posamezna poročila o srčnih aritmijah pri ljudeh, je incidenca tega zapleta nizka.

Lamotrigin je na voljo v obliki tablet po 25, 100, 150 in 200 mg ter žvečljivih tablet po 5 in 25 mg. Zdravilo ni na voljo v obliki raztopine. Čeprav lamotrigin v Združenih državah Amerike ni uradno odobren za uporabo pri osebah, mlajših od 16 let (razen v primerih Lennox-Gastautovega sindroma), se v tej starostni skupini uporablja v drugih državah. Pri otrocih, ki jemljejo induktorje jetrnih encimov brez valprojske kisline, je treba zdravljenje z lamotriginom začeti z odmerkom 2 mg/kg/dan. Po dveh tednih se odmerek poveča na 5 mg/kg/dan, po nadaljnjih dveh tednih pa se odmerek poveča za 2–3 mg/kg/dan vsakih 1–2 tedna, dokler se ne doseže klinični učinek. Vzdrževalni odmerek se običajno giblje od 5 do 15 mg/kg/dan. Za monoterapijo je priporočljivo jemati 0,5 mg/kg/dan prva dva tedna, nato 1 mg/kg/dan še dva tedna, nakar se odmerek postopoma poveča na 2–10 mg/kg/dan. Pri kombiniranju z valprojsko kislino je treba zdravljenje z lamotriginom pri otrocih začeti z odmerkom 0,2 mg/kg/dan (dva tedna), nato se odmerek poveča na 0,5 mg/kg/dan, kar se prav tako predpiše za dva tedna, nakar se odmerek poveča za 0,5–1 mg/kg/dan vsakih 1–2 tedna, dokler se ne doseže klinični učinek. Vzdrževalni odmerek je običajno od 1 do 15 mg/kg/dan. Dnevni odmerek se običajno razdeli na dva odmerka.

Topiramat

Topiramat – 2,3:4,5-bis-0-(1-metiletilbenzen)-beta-0-fruktopirazon sulfamat – ima kemijsko strukturo, ki se bistveno razlikuje od drugih antiepileptikov. Razvil ga je Farmacevtski raziskovalni inštitut RW Johnson v sodelovanju z oddelkom za epilepsijo Nacionalnih inštitutov za zdravje (ZDA). Topiramat se uporablja za parcialne in sekundarno generalizirane napade, vendar ima potencial za uporabo pri širšem razponu napadov. V nekaterih primerih je njegova uporaba lahko omejena zaradi možnosti neželenih učinkov na kognitivne funkcije.

Topiramat je aktiven proti epileptičnim napadom, ki jih pri podganah povzroči maksimalni električni šok, in v manjši meri proti epileptičnim napadom, ki jih povzročijo pentilentetrazol, bikukulin ali pikrotoksin. Čeprav topiramat zavira karboanhidrazo, se zdi, da ta učinek ni primarni mehanizem njegovega antiepileptičnega delovanja. Pomembnejša sta njegova sposobnost povečanja dotoka klorida, ki ga posredujejo receptorji GABA, in blokiranja podtipa AMPA glutamatnih receptorjev v možganih.

Topiramat se po peroralni uporabi (s hrano ali brez nje) dobro absorbira. Najvišje serumske koncentracije so dosežene 2–4 ure po zaužitju. Približno 15 % zdravila se veže na serumske beljakovine. Le majhna količina topiramata se presnovi v jetrih, medtem ko se približno 80 % zdravila izloči nespremenjenega z urinom. Ker je razpolovni čas 18–24 ur, je treba zdravilo jemati dvakrat na dan. Razpon terapevtskih koncentracij zdravila v krvi še ni določen. Fenitoin in karbamazepin povečata očistek zdravila in s tem zmanjšata njegovo serumsko koncentracijo. Topiramat pa poveča koncentracijo fenitoina in karbamazepina za približno 20 %, vendar zmanjša raven estrogenov v krvi.

Topiramat so preučevali predvsem kot zdravilo za parcialne in sekundarno generalizirane napade. Izvedene so bile tri multicentrične, dvojno slepe, kontrolirane študije s topiramatom, dodanim obstoječim antiepileptikom, in s fleksibilnim odmerjanjem od 20 do 1000 mg/dan. Druge študije so testirale topiramat v odmerkih do 1600 mg/dan. Rezultati kažejo, da se učinkovitost zdravila pri odmerkih nad 400 mg/dan ne poveča bistveno, v nasprotju z gabapentinom in lamotriginom, ki sta bila testirana v odmerkih, ki so bistveno nižji od tistih, ki veljajo za optimalne v klinični praksi. Pri odmerkih nad 400 mg/dan lahko topiramat povzroči resne neželene učinke, kot sta zmedenost ali zakasnitev govora, vendar učinkovitosti ne poveča dodatno. Seveda obstajajo izjeme od tega pravila.

Majhne klinične študije in posamezna klinična opazovanja kažejo, da ima topiramat širok spekter antiepileptičnega delovanja in je lahko učinkovit pri absenčnih, atoničnih, miokloničnih in toničnih napadih. Vendar pa je treba učinkovitost zdravila pri teh vrstah epilepsije dokazati v kontroliranih kliničnih študijah. V zadnjih letih se je izkazalo, da je topiramat učinkovit pri otrocih z infantilnimi spazmi in Lennox-Gastautovim sindromom, ki so odporni na druga antiepileptična zdravila.

Proizvajalec priporoča začetek zdravljenja s topiramatom z odmerkom 50 mg dvakrat na dan. Vendar pa mnogi zdravniki menijo, da lahko prehitro povečanje odmerka povzroči kognitivne motnje. Zato se zdravljenje pogosto začne z odmerkom 25 mg/dan, nato pa se dnevni odmerek poveča za 25 mg vsakih 1-2 tedna. Pri nekaterih odraslih ima zdravilo terapevtski učinek že pri odmerku 100 mg/dan, najpogosteje pa je učinkovito pri odmerkih od 200 do 400 mg/dan. Dnevni odmerek je treba razdeliti na 2 odmerka. V teh pogojih približno 40-50 % bolnikov z epileptičnimi napadi, odpornimi na zdravljenje, opazi več kot 50-odstotno zmanjšanje pogostosti napadov v primerjavi z izhodiščem. Domneva se, da je topiramat lahko učinkovit tudi kot monoterapija, vendar klinična preskušanja, ki bi preučevala to možnost, še niso zaključena.

Neželeni učinki topiramata so predvsem povezani z njegovim delovanjem na osrednji živčni sistem. Mednje spadajo zmedenost, zaspanost, ataksija, omotica in glavobol. Tveganje za neželene učinke je večje pri uporabi več zdravil in pri hitrem titriranju odmerka. Incidenca kognitivnih motenj pri jemanju topiramata doseže 30 %. Te vključujejo upočasnjenost mišljenja in govora, izgubo spomina, okvarjeno razumevanje govora, dezorientacijo in druge simptome. Ti simptomi se lahko sčasoma ali z zmanjšanjem odmerka zmanjšajo.

Obstajajo posamezna poročila o prebavnih motnjah, kožnih izpuščajih, urolitiazi in resnih psihiatričnih zapletih, povezanih s topiramatom. Topiramata ni mogoče šteti za varnega med nosečnostjo. Pri laboratorijskih živalih je bilo dokazano, da povzroča nekatere malformacije ploda.

Topiramat je na voljo v tabletah po 25, 100 in 200 mg. Zdravilo se ne proizvaja v raztopini.

Benzodiazepini

Benzodiazepini, ki se najpogosteje uporabljajo za zdravljenje epileptičnih napadov, vključujejo diazepam, klonazepam, lorazepam in klorazepat. Prednost teh zdravil je njihovo hitro delovanje, ki ne zahteva udarnih (šok) odmerkov. Diazepam in lorazepam za parenteralno (intravensko) uporabo sta zdravili izbire za status epilepticus. Benzodiazepini se običajno ne uporabljajo za dolgotrajno antiepileptično zdravljenje, saj se njihova učinkovitost po več tednih uporabe zmanjša, kar zahteva povečanje odmerka za vzdrževanje učinka. Vendar pa je dolgotrajna uporaba benzodiazepinov včasih potrebna pri atoničnih, miokloničnih ali napadih, ki so odporni na druge metode zdravljenja, kadar ni alternativ. Obnovitveno dajanje benzodiazepinov 1-2 dni je lahko koristno v obdobjih močnega povečanja pogostosti napadov. Ta pristop se uporablja tudi, kadar je znano, da lahko enemu napadu hitro sledi drugi napad ali med menstruacijo. Običajno uporabljeno antiepileptično zdravilo je diazepam, 2-5 mg vsake 4-6 ur. Klonazepam se običajno daje peroralno v odmerku 0,5–2 mg 3-krat na dan. Lorazepam se lahko daje v odmerku 0,5–1,0 mg, po potrebi ponovi, dokler se napadi ne nadzorujejo. Dnevni odmerek lahko doseže do 4 mg/dan.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Tiagabin

Tiagabin je v Združenih državah Amerike pred kratkim dobil uradni status zdravila za zdravljenje parcialnih in sekundarno generaliziranih napadov in je po svojem profilu delovanja podoben fenitoinu, karbamazepinu in gabapentinu. Zdi se, da je neučinkovit pri absencah in miokloničnih napadih. Na tiagabin se odzove približno 20–30 % bolnikov, ki so odporni na druga zdravila proti napadom. Zdravilo se dobro prenaša. Obstajajo le posamezna poročila o zaspanosti, motenem razmišljanju in omotici. Obstajajo tudi poročila o povečani pogostosti napadov zaradi uporabe tiagabina in nekaj resnih psihiatričnih zapletih, vendar ni jasno, ali so ti pojavi povezani z uporabo tiagabina ali pa jih pojasnjuje resnost osnovne bolezni. Zaradi kratkega razpolovnega časa je treba zdravilo dajati 3–4-krat na dan. Zdravljenje se začne z odmerkom 4 mg/dan. Nato se tedensko povečuje za 4–8 mg, dokler ni dosežen učinek, do največ 56 mg/dan.

Vigabatrin

Čeprav se vigabatrin, strukturni analog GABA, v evropskih državah uporablja že od leta 1989, je FDA odobrila njegovo uporabo v Združenih državah šele leta 1997. Zdi se, da je vigabatrin najučinkovitejši pri parcialnih in sekundarno generaliziranih napadih, pogosto pa se uporablja tudi pri več drugih epileptičnih sindromih, na primer pri otrocih z infantilnimi spazmi, ki jih druga zdravila ne nadzorujejo. Vigabatrin se najpogosteje uporablja kot dodatno zdravilo pri bolnikih z refraktornimi parcialnimi napadi; učinkovit je pri 40–50 % takih bolnikov. Na splošno ga bolniki prenašajo bolje kot mnoga druga antiepileptična zdravila.

Neželeni učinki vigabatrina vključujejo omotico, nestabilnost pri hoji, zaspanost ter okvarjeno mišljenje in spomin, čeprav so neželeni učinki na splošno manj hudi kot pri mnogih bolj tradicionalnih zdravilih. Majhen delež bolnikov razvije depresijo in druge resne psihiatrične zaplete, ki izginejo po prekinitvi zdravljenja. Pri nekaterih bolnikih, ki jemljejo vigabatrin, se pojavijo okvare vidnega polja, ki jih lahko povzroči poškodba vidnih živcev ali mrežnice, in so lahko nepopravljive. Registracija zdravila v Združenih državah Amerike je bila odložena zaradi toksikoloških podatkov pri živalih, ki kažejo, da zdravilo povzroča mielinski edem v možganih. Čeprav so to opazili pri visokih odmerkih zdravila pri podganah in psih ter morda pri opicah, pri ljudeh niso opazili podobnih zapletov. Učinek je reverzibilen in ga je mogoče zaznati z magnetno resonanco in študijami evociranih potencialov. Klinične izkušnje z zdravilom so ocenjene na več kot 200.000 bolnikov-let, vendar ni bilo primerov poškodbe mielina. Zdravljenje se začne z odmerkom 500 mg 2-krat na dan, nato pa se odmerek povečuje več tednov, dokler ni dosežen učinek. V večini primerov je učinkovit odmerek 2000–3000 mg/dan (v 2 odmerkih).

Druga zdravila za zdravljenje epilepsije

Trenutno se klinično preizkuša več drugih antiepileptikov, vključno z zonisamidom, remacemidom, UCB L059, losigamonom, pregabalinom, rufinamidom, ganaksalonom in stiripentolom. Malo verjetno je, da bodo vsa ta zdravila uvedena v široko prakso, saj mora vsako novo zdravilo pokazati očitne prednosti v učinkovitosti, varnosti, prenašanju, enostavnosti uporabe in stroških v primerjavi s trenutno uporabljenimi zdravili.

Čeprav nobeno od novo dostopnih zdravil ne ponuja pomembnih prednosti pred bolj tradicionalnimi zdravili, imajo bolniki z epilepsijo zdaj širši nabor možnosti zdravljenja z zdravili kot pred 5–10 leti. Z naraščajočimi kliničnimi izkušnjami s temi zdravili se bodo razvili varnejši in učinkovitejši režimi zdravljenja epilepsije.