Antiepileptične droge

Hidantoini

Za hidantoine je značilna prisotnost fenolnega obroča, vezanega na petčlenski obroč, ki ga sestavljajo izmenične keto- in nitro skupine v štirih kotih. Zamenjava stranskih verig, vezanih na peti atom dušika, ki tvori atom dušika (ki se nahaja med dvema keto skupinama), pomembno vpliva na farmakološko aktivnost spojine. Poleg fenitoina se uporabljajo tudi drugi trije hidantoini kot antiepileptiki. Prvi od teh, 5-etil-5-fenilhidantoin, se je pojavil pred fenitoinom. Njegovi antikonvulzivni in sedativni ukrepi so bili uporabljeni pri zdravljenju ekstrapiramidnih motenj. Vendar pa je visoka incidenca alergije na droge omejila njegovo uporabo.

Fenitoin

Fenitoin je bil v klinično prakso uveden leta 1938 kot prvi ne-sedativni antiepileptični povzročitelj. Njegov protikonvulzivni učinek je bil potrjen na poskusnih živalih z uporabo modela največjega električnega udara. Phenytoin je trenutno najbolj razširjena zdravila v ZDA za zdravljenje delnih in sekundarnih generaliziranih napadov.

Fenitoin ima več aplikacijskih točk v osrednjem živčnem sistemu. Končni učinek je omejiti širjenje epileptične aktivnosti s strani svoje primarne generacije v možganski skorji in zmanjšati največjo epileptično aktivnost. Sposobnost fenitoina, da blokira epileptične napade na poskusnih živalih z maksimalnim elektrošokom, omogoča napoved njegove učinkovitosti pri delnih in sekundarnih generaliziranih napadih. Hkrati pa fenitoin ne more blokirati napadov, ki jih povzroča pentilentetrazol, kar je v korelaciji z njeno neučinkovitostjo v odsotnosti.

Fenitoin blokira razvoj posttetanske potenciacije - povečanje aktivnosti nevronskih sistemov po visokofrekvenčni stimulaciji. Post-tetanična potenciacija je povezana s procesi plastičnosti nevronov, ki so pomembna značilnost teh celic; vendar hkrati lahko sodeluje pri ojačitvi in razširjanju epileptičnih izpustov. Menijo, da fenitoin blokira posttetansko potenciacijo, preprečuje vstop kalcijevih ionov v nevron ali povečuje refraktarno obdobje natrijevih kanalov nevronov. Slednji učinek je ključnega pomena za delovanje fenitoina, saj se kaže, da oslabi dolgoročno visokofrekvenčno odvajanje v več nevronskih sistemih.

Čeprav fenitoin ne vpliva na amplitudo ali konfiguracijo posameznih akcijskih potencialov, zmanjša hitrost, pri kateri nevroni ustvarjajo potencialne učinke kot odgovor na kratka obdobja depolarizirajoče stimulacije. Ta učinek je povezan z blokado natrijevih kanalov v nevronih, se pojavlja le v depolariziranih celicah in je blokiran s hiperpolarizacijo. Tako je mehanizem delovanja fenitoina verjetno stabiliziral neaktivno stanje natrijevih kanalov nevronov. Ta učinek je odvisen od aktivnosti celice in ni opazen pri nevronih, ki ne spadajo v kategorijo hitro odvajanja.

Fenitoin tudi zavira sinaptični prenos, ki zavira sproščanje določenih nevrotransmiterjev, verjetno zaradi blokade kalcijevih kanalov L-tipa v prezinaptičnih živčnih končicah. V terapevtskih koncentracijah ima fenitoin vpliv na regulacijske sisteme kalcija v možganskih celicah, ki uporabljajo kalmodulin.

Fenitoin je priljubljena zdravljenje pri delnih in sekundarno generaliziranih napadov, kljub temu, da povzroči več stranskih učinkov, ki jih lahko razdelimo na odvisni od odmerka, prepoznavni in kronična.

Toksični učinki, odvisni od odmerka, so v glavnem povezani z učinki fenitoina na centralni živčni sistem in so verjetno posledica njegove sposobnosti, da blokirajo hitro sproščanje nevronov. Veliko celic v možganih se običajno izprazni s hitrim utripom impulzov in je zato občutljivo na delovanje fenitoina pri njegovi terapevtski koncentraciji v krvi. Tako so vestibularni jedri, ki reagirajo na hitro spreminjanje ravnotežja in drže, primer takšnega sistema. Dejavnost fenitoina na teh celicah lahko razloži razvoj ataksije. Ker oculomotor centri mostu sestavlja tudi hitro praznjenje nevronov gonilni ekscenter smer pogleda proti odpornosti elastične sile z vtičnicami očesnih slabitev hitrih bitov v tem sistemu vodi do pojava nistagmusom. Zaspanost, zmedenost in omotica so drugi neželeni učinki fenitoina, povezani z odmerkom. Lahko pojavijo neželeni učinki na terapevtsko koncentracijo učinkovine v krvi (10-20 ug / ml) ali celo pri nižji koncentraciji (pri bolnikih, ki so preobčutljivi teh stranskih učinkov ali hkrati pokazal več zdravil). Ataksija, dizartrija, zaspanost, zmedenost in nistagmus se pogosteje pojavijo, če se koncentracija zdravila v krvi poveča na 20-40 μg / ml. Zelo visoke koncentracije v krvi (ponavadi nad 40 μg / ml) povzročajo resno encefalopatijo z razvojem oftalmoplegije, včasih z zavestjo komo.

Ekstrapiramidni zapleti pri uporabi fenitoina se pogosto ne pojavijo, čeprav so včasih zelo hudi. Vzamejo lahko obliko distonije, horeoatetoze, tremorja ali asteriksov. Podobni učinki so lahko tako idiosinkratični kot odvisni od odmerka, saj zmanjšanje odmerka včasih vodi do regresije hiperkineze.

Vpliv fenitoina na kognitivne funkcije privlači posebno pozornost. Čeprav je splošno priznano, da ima manj učinka na kognitivne funkcije od barbituratov, ni soglasja, da moti kognitivno funkcijo več kot karbamazepin. Čeprav so prvotni podatki pokazali koristi karbamazepina, so nadaljnja analiza pokazala, da sta imeli s primerljivimi koncentracijami v krvi približno enako učinke na kognitivne učinke.

Ker fenitoin učinek na atrioventrikularno prevajanje in ventrikularne avtomatičnosti pod hitrega parenteralno dajanje lahko poslabša razvoj srčnega utripa in arterijsko hipotenzijo, čeprav so nekateri od teh učinkov nedvomno povezana z delovanjem propilen glikola, ki služi kot topilo. Čeprav so učinki odvisen od odmerka prebavil, je redek, pri nekaterih bolnikih, ki jemljejo opazili zdravilo slabost, bruhanje, epigastrične nelagodje, zmanjšanje ali povečanje telesne teže.

Večina predvsem idiosinkratične reakcije pa jemljejo fenitoin - alergijo, ki se običajno kaže z izpuščajem, ki spominja ošpicam izpuščaj. Več resne kožne zapleti pri jemanju zdravila - ekfoliativny dermatitis, Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza - pojavi s frekvenco 1 do 10-50.000 vročina, arthralgias, se lahko pojavi limfadenopatija in gripi podobni simptomi, samostojno ali v kombinaciji z izpuščajem .. Limfadenopatija lahko tako huda, da je razlog za sum na limfom.

Fenitoin se presnavlja v jetrih, lahko pa se pojavi tudi hepatotoksičnost z akutnim in dolgotrajnim dajanjem. Pri približno 10% bolnikov je opazno majhno povečanje ravni aspartat-aminotransferaze (ACT) in alanin-aminotransferaze (ALT). Čeprav pogosto opazimo znake holestaze z rahlim zvišanjem ravni alkalne fosfataze, je zvišanje ravni bilirubina v serumu sorazmerno redko. Pri subakutni ali kronični uporabi fenitoina je mogoče opaziti indukcijo encima gama-glutamil transpeptidaze, ki spada v sistem citokroma P450, vendar ne kaže na poškodbe jeter. Odločitev o prenehanju zdravljenja s fenitoinom se lahko izvede na podlagi klinične slike in podatkov o ravni jetrnih encimov v dinamiki, ne pa na podlagi ene same študije o dejavnosti enega od encimov.

Neželene hematološke reakcije s fenitoinom so sorazmerno redke, vendar so lahko hude in celo smrtonosne. Med temi zapletov levkopenija, trombocitopenija, agranulocitoza, diseminirana intravaskularna koagulacija in izoliramo aplazija rdeče krvne kalčkov. Pri dolgotrajnem dajanju fenitoina se včasih pojavi makrocytoza in megaloblastna anemija, ki se zmanjša, ko se folna kislina vzame. Fenitoin lahko povzroči tudi imunološko spremembe značilne sindroma lupus se poveča protijedrna protiteles, kot tudi intersticijski nefritis, nodozni poliarteritis in druge manifestacije imunskega disfunkcije. Včasih fenitoin zmanjša raven imunoglobulinov v serumu.

Možnost kroničnih toksičnih učinkov omejuje uporabo fenitoina, največja skrb pa je kozmetična napaka. Fenitoin povzroča širjenje podkožnega tkiva, kar vodi do odebelitev kože na nosu, grobosti obrazne poteze, dlesni hiperplazija (ki včasih zahteva kirurški popravek ortodontskih posegov), rast dlak na obrazu in trupu. Hiperplazija dlesni se pojavi pri 25-50% bolnikov, zlasti pri slabi ustni higieni, čeprav je kozmetična napaka bolj opazna pri ženskah in otrocih. Širjenje vezivnega tkiva občasno povzroča Dupuytrenovo kontrakturo, Peyroniejevo bolezen in pljučno fibrozo.

Fenitoin lahko povzroči tudi polineuropatijo, ki se ponavadi kaže na izgubo refleksov ahilov in rahlo upočasnitev vzbujanja perifernih živčnih vlaken. Klinično pomembna nevropatija z razvojem šibkosti in motenj občutljivosti pri jemanju fenitoina se redko pojavi.

Pri dolgotrajni uporabi fenitoina je možen razvoj rahitis podobnega stanja, povezanega z motnjami pretvorbe predhodnih sestavin vitamina D v presnovno aktivno obliko. Čeprav skoraj polovica bolnikov, ki so prejemali fenitoin za nekaj let, razvoj bistvene spremembe kostne gostote in serumu 25-hidroksiholekalciferola, zlomi kosti ali ossalgia redko opazimo. Kljub temu nekateri zdravniki priporočajo jemanje vitamina D hkrati s fenitoinom.

Kronična uporaba fenitoina pogosto trpi in funkcija endokrinega sistema, ker zdravilo v veliki meri vezan na beljakovine v serumu, kar povečuje pred ščitničnih hormonov. Čeprav večina bolnikov ima eutireoidizem in normalno raven hormona, ki stimulira ščitnico, nekateri razvijejo hipotiroidizem. Fenitoin lahko zmanjša tudi izločanje insulina pri bolnikih, ki so nagnjeni k razvoju sladkorne bolezni, v skrajnih primerih pa lahko povzroči razvoj hiperglikemije. Fenitoin je tudi možnost, da se poveča koncentracija v krvi ACTH in kortizola, zmanjša sproščanje antidiuretskega hormona, luteinizirajoči hormon povečanje izločanja in poveča presnovo testosterona in estradiola. Ti vplivi, kot tudi učinek na epileptiformne izpuste, lahko vplivajo na fiziološke procese, na katerih temelji spolna dejavnost.

Pri dolgotrajnem zdravljenju s fenitoinom se cerebelarna atrofija pogosto razvije z zmanjšanjem števila Purkinjejevih celic. Vprašanje se razpravlja o tem, ali je to atrofijo posledica napadov ali samega zdravila. Ocenjujejo, da oba dejavnika prispevata k temu, saj se pokaže, da pri dolgotrajni uporabi zdravilo povzroči cerebelarno atrofijo pri zdravih psih. Klinični pomen tega pojava ostaja nejasen.

Sindrom ploda hidantoin je polimorfne manifestacije: zajčja ustnica, volčje žrelo, hypertelorism, napake v atrijske in ventrikularne razvoj medprekatnega pretina anomalije okostja in centralni živčni sistem, Hipospadija, malformacije črevesja, razvojnega zaostanka, hipoplazija prstov in vzorec ali njih kože, duševne nerazvitosti. Ta sindrom je treba pozvati ploda Antikonvulzivna sindrom, čim več novorojenčkov, ki trpijo ki so ga doživeli v maternici učinkov številnih proti epilepsiji zdravil.

Fenitoin je na voljo v obliki proste kisline ali natrijeve soli. Najpogosteje uporabljena oblika - dilantin - je na voljo v obliki kapsul, ki vsebujejo 30 in 100 mg natrijevega fenitoina. Zadnji odmerek ustreza 92 mg proste kisline. Druge oblike natrijevega fenitoina, vključno s tabletami, ki vsebujejo 50 mg zdravila (Dilatin Infatab) in generičnih oblik zdravila, imajo krajši razpolovni čas od običajnega dilantina. Fenitoin se sprosti in oblika suspenzije za oralno uporabo, ker se na ta način uporabe dobro absorbira (obdobje izločanja v tem primeru je približno 22 ur). Več kot 95% absorbiranega fenitoina se presnavlja v jetrih, predvsem z glukuronizacijo. Metabolizem fenitoina zagotavlja predvsem izoencim CYP2C družine encimov P450.

Terapevtska koncentracija fenitoina v krvi je običajno 10-20 μg / ml. Pomembna značilnost presnove fenitoina je nelinearna kinetika: s povečanjem odmerka prejetega znotraj linearnega povečanja serumskega koncentracije zdravila pojavlja v ozkem območju, nato pa še majhno povečanje odmerka vodi do velikega povečanja ravnjo krvi. Ta pojav je posledica dejstva, da jetra ne presnavljajo fenitoin s hitrostjo sorazmerna njenemu serumsko koncentracijo (kinetika prvega reda) in začne se presnovi s konstantno hitrostjo (ničtega reda kinetike). Ko je raven zdravila v krvi doseže spodnjo mejo terapevtskem razponu, mora dodatno povečanje odmerka se izvaja 1-krat na teden, za ne več kot 30 mg - da bi preprečili resne manifestacije toksičnosti.

Fenitoin se intenzivno veže na beljakovine v serumu, zlasti na albumin, pri čemer približno 10% celotne količine ostane brezplačno. Ker samo nevezani fenitoin prodre v krvno-možgansko pregrado, lahko spremembe vezave na beljakovine v serumu vplivajo na učinek zdravila. To je še posebej pomembno v nekaterih situacijah, na primer pri hipoproteinemiji zaradi podhranjenosti ali kroničnih bolezni, kot tudi pri spremembah ravni beljakovin v serumu med nosečnostjo. Čeprav se skupna serumska koncentracija fenitoina med nosečnostjo zmanjša, lahko raven prostega fenitoina ostane enaka.

Fenitoin se nahaja v skoraj vseh telesnih tekočinah, vključno s cerebrospinalno tekočino, slino (ki lahko služi kot vir za merjenje koncentracije prostega fenitoina), materinega mleka, žolča. Zaradi visoke topnosti v lipidih je fenitoin koncentriran v možganih, njegova koncentracija v možganih pa je lahko 100-300% celotne koncentracije v serumu.

Fenitoin deluje v povezavi s številnimi drugimi zdravili. Torej, lahko vpliva na absorpcijo, vezavo na beljakovine v serumu, presnovo, farmakodinamiko drugih zdravil ali na izkušnje z ustreznim vplivom drugih zdravil.

Interakcija med antiepileptičnimi zdravili je zapletena in spremenljiva. Na primer, fenobarbital inducira jetrnih encimov, ki metabolizirajo fenitoin, vendar obenem izpodriva fenitoin pri vezavi z serumskih proteinov in tekmuje z njim za presnovnih encimov. Posledično se pri sočasni uporabi fenobarbital koncentracija fenitoina lahko poveča in zmanjša. Interakcija med fenitoinom in karbamazepinom ali valprojsko kislino je tudi spremenljiva, v večini primerov pa fenitoin poveča presnovo drugih zdravil, kar zahteva povečanje njihovega odmerka. Nasprotno, karbamazepin zavira metabolizem fenitoina, kar poveča njegovo koncentracijo v serumu. Interakcija med fenitoinom in primidonom je še bolj zapletena. Fenitoin zmanjša koncentracijo najbolj primidona v serumu, vendar povečuje koncentracijo v krvi njegovega metabolita - fenobarbital. Medtem ko felbamat in topiramat zvišata raven fenitoina v serumu, bo vigabatrin zmanjšal svojo koncentracijo v krvi. Te spremembe se ponavadi pojavijo v 10-30%.

Fenitoin je indiciran za delne in sekundarno generalizirane epileptične napade, vključno z epileptičnim statusom. Ta seznam vključuje žariščni motor, žareče senzorične, zapletene delne in sekundarno generalizirane tonično-klonične napade. Fenitoin je koristen pri zdravljenju primarnih generaliziranih tonično-kloničnih napadov, vendar z odsotnostjo, mioklonskimi in atoničnimi napadi, je običajno neučinkovit. Z epileptičnim statusom se lahko fenitoin daje intravensko v obremenitvenem odmerku 18-20 mg / kg. Vendar pa v tem primeru prednostno dajemo fosfentoin v uvajalni odmerek -18-20 mg / kn V drugih primerih, kjer je terapevtsko koncentracijo v krvi, da bi dosegli za en dan, je zdravilo dajemo v uvajalni odmerek 400 mg trikrat na dan. Tveganje neželenih učinkov iz prebavnega trakta, še posebej visoko pri bolnikih, ki niso bili zdravljeni z fenitoin, običajno meje, predpisane v notranjosti enkratnega odmerka 500 mg količine. V manj nujnih primerih se zdravljenje s fenitoinom začne pri odmerku 300 mg / dan (ali 3-5 mg / kg). Ker je obdobje pol-elucije zdravila 22 ur, ta odmerek zagotavlja stanje ravnovesja v 5-7 dneh. Čeprav se lahko dilantinske kapsule vzamejo enkrat dnevno, lahko druge oblike fenitoina zahtevajo dvojni vnos, odvisno od razlik v biološki uporabnosti. Fenitoin odmerek lahko poveča na 100 mg na teden, da dosežemo terapevtski učinek ali toksični učinek ali doseganje priporočenem terapevtskem območju 10-20 ug / ml. Po območju terapevtskih odmerkov nadaljnje povečanje istočasno izvede ne več kot 30 mg, da bi se izognili spadajo v nelinearni del metabolnih krivulje in s tem povezano tveganje nenadnega pojava toksičnih učinkov. Kapsule, ki vsebujejo 50 mg snovi z enim sprejemom, ponavadi ne zagotavljajo vzdrževanja terapevtske koncentracije zdravila skozi ves dan. Suspenzija fenitoina za oralno dajanje vsebuje 125 mg zdravilne učinkovine v 5-milimetrski merilni žlički in 0,6% alkohola. Prav tako se proizvaja suspenzija, ki vsebuje 5 mg 30 mg zdravila. Ker je metabolizem otrok hitrejši kot pri odraslih, je pri tej starosti priporočljivo jemati zdravilo dvakrat dnevno.

Pri intravenskem dajanju fenitoina ni mogoče mešati z glukozo, kar zmanjša njegovo topnost. Stopnja dajanja ne sme presegati 50 mg na minuto. Med in po dajanju krvnega tlaka in srčnega stanja srca je treba spremljati, da se pravočasno odzove na kršitev srčnega pretoka ali padec krvnega tlaka. Dnevni vnos fenitoina je možen desetletja. S podaljšanim sprejemom ostaja učinkovita in dobro prenaša zdravilo. Nekateri bolniki jemljejo fenitoin več kot 50 let. Čeprav se na splošno ohranja učinkovitost zdravila, imajo posamezniki tahifilaksijo. Odvzem zdravila se izvaja postopoma v roku 1-3 mesecev, če neželeni učinki ne zahtevajo hitrejše prenehanja zdravljenja.

Priporočamo zdravljenje s fenitoinom, ki se začne z odmerkom 3-7 mg / kg na dan, najpogosteje 5 mg / kg / dan (pri povprečnem odraslih - 300 mg / dan). Ta odmerek je običajno predpisan v 1-2 razdeljenih odmerkih. Za zdravljenje se lahko uporabljajo dolgoročne kapsule, ki vsebujejo 100 mg in 30 mg zdravilne učinkovine ali suspenzijo, ki vsebuje 125 mg ali 30 mg zdravilne učinkovine v 5 ml. Pri jemanju zdravil ali oblik s kratkim delovanjem je treba dnevni odmerek predpisati v 2-3 odmerkih. Fenitoin za parenteralno dajanje je na voljo kot raztopina, ki vsebuje 50 mg / ml fenitoina natrija v ampulah ali 2 ml vialah. Fenitoin natrija za parenteralno dajanje ni mogoče dajati intramuskularno zaradi dražilnih učinkov na tkivo.

Fosfititinoin

Fosfenitoin - fenitoin fosfatnega ester, ki je bolj topna vhodna kot izhodna spojina. Fosfenitoin ga fosfataze v pljučih in krvnih žil odcepimo, da se tvori fenitoin, z razpolovno dobo 10 min Ker fosfenitoin bolj topni v vodnih raztopinah kot fenitoin, da za razliko od fenitoina, ne zahteva prisotnost propilen glikola in etanolamina za stabiliziranje raztopine. Menijo, da so nekateri izmed stranskih učinkov intravensko fenitoina povezan s teh topil.

Fosfenitoin povzroča manj bolečin in draženja na mestu injiciranja kot intravenski fenitoin. Poleg tega fosfenitin, očitno v manjši meri kot fenitoin, povzroči arterijsko hipotenzijo, motnje srčnega ritma in nekrozo tkiva, ko zadene posodo. Te koristi dokazujejo klinična preskušanja in klinične izkušnje.

Čeprav je molekula fosfenitina 50% težja od molekule fenitoina, velja, da so odmerki fenitoina in fosfenitina enakovredni. Zato dajanje 1000 mg fosfenitina zagotavlja enako koncentracijo fenitoina v serumu kot dajanje 1000 mg fenitoina. Fosfenitin se lahko varno uporablja s hitrostjo 150 mg na minuto, to je trikrat hitreje kot fenitoin. S tem uvod postane hitrejši in omogoča bolj ugodne vezave lastnosti proteina, kar ima za posledico uvedbo fosfenitoin v nivoju krvnih povečuje prosti fenitoina, kakor hitro je z uvedbo fenitoina. Poleg tega se lahko fosfenitoin daje tudi intramuskularno.

Neželeni učinki fosfenitina so v bistvu enaki kot fenitoin, vendar se zdijo manj izraziti. Izjema je srbenje v obrazu, prsnem košu ali genitalij, povezanih s hitrim dajanjem fosfenitina, kar je verjetno posledica nastanka mravljične kisline med presnovo. Drugi pomembni problemi, povezani z uporabo fosfenitina, so višji stroški zdravila (v primerjavi s fenitoinom) in njegova omejena razpoložljivost. Poleg tega obstaja tveganje za napako: fenitoin se lahko zamenja s fosfenitoinom, kar lahko vodi do pretirano hitro in potencialno nevarne intravenske injekcije fenitoina.

To je

Od leta 1956 se uporablja. Običajno se uporablja v primerih, ko je fenitoin učinkovit, vendar je zaradi toksičnega učinka njegova nadaljnja uporaba postala nemogoča. Skoraj nikoli ne povzroča kozmetičnih napak in v manjši meri povzroči ataksijo kot fenitoin. Pomanjkljivostim etojina je kratkotrajna pol eliminacija, ki zahteva jemanje zdravila 3-4 krat na dan in očitno manjšo učinkovitost kot fenitoin. Na voljo je v tabletah po 250 in 500 mg. Z mehanizmom delovanja je verjetno podoben fenitoinu. Zdravljenje se začne z odmerkom 250 mg 4-krat na dan (1 g na dan) ali dnevno spreminjanje 100 mg fenitoina na 250-500 mg etotina. Odmerek etoina se lahko poveča za 250-500 mg enkrat na teden pred pojavom učinka ali pojavom nevzdržnih neželenih učinkov. Skupni odmerek lahko doseže 2-3 g / dan. Terapevtska koncentracija seruma je običajno 15-45 μg / ml. Izzove enake neželene učinke kot fenitoin, vendar je njihova verjetnost manjša. Edino relativno edinstveni stranski učinek etotina je izkrivljanje vizualne percepcije, izraženo v povečani svetlosti zaznane svetlobe. Hiperplazija dlesni in kozmetične spremembe, ki jih povzroča fenitoin, ko se fenitoin nadomesti z etitoinom, se lahko regresijo.

Še en klinično pomemben hidantoin je mefenitoin, 3-metil-5-etil-5-fenilhidantoin. Terapevtski učinek ima aktivni presnovek mefenitin-5-fenilgilantoina, ki ga tvorijo mefenitoin z demetilacijo. O značilnostih mefenitoina je podoben hidantoinom in barbituratom in je aktiven tako na modelu največjega električnega udara kot na vzorcu epileptičnih napadov na eksperimentalnih živalih. Uveden leta 1945, se uporablja za zdravljenje delnih in sekundarnih generaliziranih napadov. Mefenitoin je na voljo v tabletah po 100 mg. Dnevni odmerek znaša od 200 do 800 mg. Ker je aktivni presnovek mefenitoina pol odmerka približno 3-6 dni, ga predpisujemo 1-krat na dan. Čeprav učinkovitost mefenitoina pri delnih in sekundarnih generaliziranih napadih ni dvoma, se ne uporablja za zdravila, ki so izbrana zaradi strupenosti. V primerjavi s fenitoinom mefenitoin pogosto povzroča izpuščaj, limfadenopatijo, zvišano telesno temperaturo, hude in celo smrtonosne hematološke zaplete.

Barbituratı

Uvedemo v klinično prakso v 1912, fenobarbital že več desetletij ostala najpogosteje uporabljene antiepileptiki. Trenutno je še vedno zdravilo izbire za nekatere vrste napadov v državah, kjer so stroški in enostavnost uporabe antiepileptikov glavne prednostne naloge. ZDA zahtevek fenobarbital zmanjšala zaradi izrazitega sedativni učinek in škodljivega vpliva na kognitivne funkcije. Kemično fenobarbital predstavlja 5-etil-5-fenilbarbiturovuyu kislino. Zaradi razlik v fizikalnih in kemijskih lastnostih je učinek različnih barbituratov zelo različen. Barbiturati s trajanjem delovanja (kot je fenobarbital) so antiepileptike, medtem ko lahko kratkotrajnim delovanjem barbiturati (kot tiopental in methohexital) razmeroma neučinkovit pri epileptičnih napadov in celo okrepiti epileptoformnih aktivnosti. Fenobarbital in primidon - dva barbiturat najbolj pogosto uporablja pri zdravljenju epilepsije.

[1], [2], [3], [4]

Phenobarbital

Fenobarbital je dejavna v številnih eksperimentalnih modelih epilepsije, vključno z maksimalnim modelu elektrošoki in pentilentetrazolovyh napadov. Čeprav študije na živalskih modelih so pokazale, da fenobarbital širši spekter dejavnosti, kot je za fenitoin in karbamazepin, klinika fenorbarbital je najbolj uporabno, če iste vrste napadov, ki so ta zdravila, in sicer na delnih in srednjih generalizirane napade.

Fenobarbital izboljšuje GABAA receptorsko posredovano inhibitorne postsinaptični potencial, s povečanjem trajanja odprtja klorida kanala receptorja v odgovoru na GABA. Poleg krepitve inhibitorni postsinaptični potenciali fenobarbital stanjša ekscitatornega odziv glutamata v nevronalnih kulturah, bloki nevronskih pretoki hitrejšimi (verjetno z delovanjem na natrijevih kanalčkov), blokiran v nekaterih primerih, vstop kalcijevih ionov v nevrone.

Phenobarbital se dobro absorbira po zaužitju ali intramuskularni injekciji. Terapevtska raven fenobarbitala v krvi znaša od 5 do 40 μg / ml, najpogosteje pa leži v območju od 10 do 30 μg / ml. Približno 45% fenobarbitala v krvi je povezano z beljakovinami v serumu, vendar lahko prosti del (55%) prodre v možgane. Phenobarbital se presnavlja z encimskim sistemom jetrnega citokroma-P450. Kljub temu, da fenobarbital povzroča mikrosomalne jetrne encime, to ne povzroči znatne avtonomije. Velik del (25%) nespremenjenih fenobarbital elimiruetsya ledvice, preostanek presnavlja v jetrih, prednostno spreminja v beta-hidroksi fenobarbital. Odprava fenobarbital in njegovih metabolitov je linearna, kjer eliminacijo zdravila pol giblje od 72 do 120 ur. Novorojenčkih razpolovni lahko doseže 150 ur, postopno skrajšanje v prvih letih življenja. Zaradi dolgega obdobja pol eliminacije se lahko fenobarbital daje enkrat dnevno in na priporočilo, da ga vzamete trikrat, ni nič drugega kot sila navade. Strukturna formula enkrat dnevno. Če se zdravljenje ne začne z obremenitvenim odmerkom fenobarbitala, mora doseči ravnotežna koncentracija zdravila v serumu več tednov.

Dodajanje povečanja koncentracije valproinske kisline hitro fenobarbital krvi s 20-50%, medtem ko je sočasno prejme fenitoina o koncentraciji v krvi fenobarbital spremenljiv učinek. Karbamazepin, topiramat in benzodiazini običajno ne vplivajo na raven fenobarbitala v krvi. Ker fenobarbital inducira jetrnih mikrosomov encime, metabolične transformacijo drugimi antiepileptiki fenobarbital dodajanje pospešila. Čeprav fenitoin, fenobarbital pospešuje metabolizem, serum hidantoin ni mogoče spremeniti, saj obe zdravili tekmujejo za iste presnovne poti. Fenobarbital lahko povzroči rahlo zmanjšanje koncentracije v krvi karbamazepina, spremenljive spremembe v stopnji karbamazepinom-10,11-epoksid metabolita in minimalno zmanjša koncentracijo v krvi valproinske kisline. Številni zdravil lahko vpliva fenobarbital koncentracijo v krvi, vključno propoksifena in fenotiazini, ki povečujejo koncentracijo barbiturat v krvi. Nasprotno pa lahko fenobarbital zmanjša koncentracijo teofilina v krvi, tetraciklinov, kumadin, fenotiazini, vitamin D. Kot karbamazepin in fenitoin, lahko fenobarbital zmanjša raven endogenega estrogena - to vodi k temu, da se lahko z nizkim odmerkom peroralnih kontraceptivov izgubi učinkovitost. V kombinaciji z drugimi sedativov in hipnotikov, vključno z alkoholom in benzodiazepini, lahko fenobarbital povzroči smrtno nevarno depresijo dihanja.

Phenobarbital se uporablja za akutno in kronično zdravljenje delnih in sekundarnih generaliziranih napadov. Čeprav je to koristno tudi za primarne generalizirane tonično-klonične napade, atonske napade, odsotnosti in mioklonične napade, je v teh primerih njihova učinkovitost bolj spremenljiva. Da bi ustvarili terapevtsko koncentracijo zdravila v krvi, naj bi dnevni odmerek fenobarbitala pri odraslih znašal 1-1,5 mg / kg, pri otrocih 1,5-3,0 mg / kg. Z epileptičnim statusom se lahko fenobarbital daje intravensko pri obremenitvenem odmerku 18-20 mg / kg pri hitrosti, ki ne presega 100 mg / min. Če se ne uporabi obremenitveni odmerek, je ravnotežna koncentracija zdravila v krvi dosežena po več tednih.

Fenobarbital je enako učinkovit kot fenitoin in karbamazepin za nadzor parcialnimi napadi in lahko služi kot zdravilo izbire pri epileptičnih napadov pri dojenčkih, kot tudi vročinske krče pri otrocih. Vendar pa v slednjem primeru fenobarbital pogosto vodi do razvoja hiperaktivnosti in učnih težav.

Eden od glavnih od odmerkov odvisnih stranskih učinkov fenobarbitalov je zaspanost. Sedacija je najbolj izrazita v prvih 1-2 mesecih zdravljenja. Bolniki, ki jemljejo fenobarbital že več let, pogosto ne opazijo sedacije in utrujenosti, dokler se zdravilo ne razvije postopoma. Drugi stranski učinki zaradi delovanja zdravila na centralni živčni sistem povzroča - ataksijo, disartrija, omotica, nistagmus, kognitivne oslabitve - so razmeroma pogosti, zlasti v razmerah visoke koncentracije zdravila v krvi.

Pri otrocih in starejših, ki jemljejo fenobarbital, včasih obstaja paradoksalna hiperaktivnost, ne pa sedacija. Pri vseh bolnikih z uporabo fenobarbitala se lahko pojavijo nekatere manifestacije depresije, kar povečuje tveganje za samomorilne ukrepe.

Idiosinkratični neželeni učinki, povezani z jemanjem fenobarbitala, vključujejo preobčutljivost, izpuščaj in se pogosto pojavljajo hematološki in jetrni zapleti. Pri moških, ki jemljejo fenobarbital, se spolne funkcije lahko kršijo in pri ženskah se lahko spolna želja zmanjša. Nekroza jetrnih, holestaznih in gastrointestinalnih motenj je redka.

Pentobarbitalom inducirano povečanje encimske aktivnosti v jetrih mikrosomskih lahko vpliva na vitamin D presnovo, kar vodi do osteomalacija, kot tudi pomanjkljivosti povzročajo folatu in megaloblastno anemijo. Poleg tega lahko dolgotrajno uporabo fenobarbital inducira proliferacijo vezivnega tkiva, čeprav je kozmetična napaka ponavadi ne zgodi tako opazen kot pri jemanju fenitoina. Širjenje vezivnega tkiva z dajanjem fenobarbital inducirane lahko privede do razvoja kontrakture Dupuytrenove v ščetke, Peyronijeva bolezen, sindrom "zamrznjeno" ramo, difuzni bolečine v sklepih v prisotnosti ali odsotnosti palmarne fibromatoza (Ledderhouza sindrom).

Phenobarbital negativno vpliva na kognitivno funkcijo in ta učinek lahko traja tudi po prekinitvi zdravljenja. Farwell (1990) je ugotovil, da je pri otrocih, ki jemljejo fenobarbital, faktor inteligence (IQ) za 8,4 točke nižji kot pri kontrolni skupini in 6 mesecev po umikanju zdravila, to je za 5,2 točke nižje kot pri kontroli.

Medtem ko je fenobarbital, ki jih American College of ginekologije in porodništva za zdravljenje epilepsije priporočljivo med nosečnostjo, premalo dokazov, ki kažejo, da je v tej situaciji varnejši od večine drugih proti epilepsiji agentov. Vstop fenobarbital med nosečnostjo je povezana s pojavom malformacij ploda, vključno traheoezofagalnyh fistule, hipoplazija malih anomalij črevesa in pljuč prstov, prekatne septuma napak, hypospadias, meningomyelocoele, duševna zaostalost in mikrocefalija. Ni neposrednih dokazov, da so te malformacije, povezane s čemer fenobarbital - se ti mogoče pripisati drugim sočasno antiepileptiki, sam epilepsijo ali drugimi povezanimi boleznimi.

Fenobarbital in druga sredstva za induciranje jetrne encime (npr fenitoin ikarbamazepin), pospešuje presnavljanje strjevanja dejavnikov, vključno protrombina, kar vodi do hemoragičnih zapletov pri novorojenčkih. Te zaplete lahko preprečimo s predpisovanjem bodoče matere vitamina K v odmerku 10 mg peroralno en teden pred porodom. Ker natančnega datuma rojstva ni mogoče predvideti, je treba vitamin K vzeti po osmem mesecu nosečnosti.

Phenobarbital je na voljo v tabletah po 15, 30, 60 in 100 mg. Pri jemanju zdravila fenobarbital je potrebna posebna oskrba, ker se tablete z različnimi odmerki pacientov pogosto dojemajo kot enake "majhne bele tablete" in lahko napačno vzamejo tableto z drugačnim odmerkom. Pri odraslih se zdravljenje običajno začne z odmerkom 90-120 mg na dan (če ga ne vzamete v nakladalni odmerek). Čeprav so 100 mg tablete bolj prikladne, je na začetku zdravljenja bolje jemati 3-4 tablete po 30 mg: to olajša postopno titracijo odmerka. Tablete v odmerku 15 mg so lahko koristne za tanek titracijski odmerek ali za postopno ukinjanje fenobarbitala, ki lahko traja več mesecev, če resen neželeni učinek ne zahteva hitrega odvzema zdravila. Phenobarbital za intravensko dajanje je na voljo v več odmerkih. Zdravilo je treba intravensko dajati s hitrostjo, ki ne presega 100 mg / min, pri čemer je treba razmisliti o možnosti depresije dihanja in delovanja srca. Nekateri fenobarbitalni pripravki za parenteralno dajanje vsebujejo propilenglikol, sestavino, ki draži tkivo.

Primidon

Je 2-deoksi-analog fenobarbitala. Je učinkovit pri epileptičnih napadih, verjetno zaradi dveh aktivnih metabolitov - fenetilmalonske kisline (FEMC) in fenobarbitala. Pod eksperimentalnih pogojih, primidon ne slabše za fenobarbital napadi modela učinkovitosti, ki ga maksimalno elektrošokom povzročene, vendar manj učinkovite pri napadih s pentilentetrazol induciranih. Hkrati ima v modelih mioklonične epilepsije prednost pred fenobarbitalom.

Primidon in FEMC sta relativno malo živih spojin s pol eliminacijskim obdobjem 5-15 ur. Približno polovica odmerka primida se izloca v ledvice nespremenjeno. Doseganje ravnovesne koncentracije fenobarbata v serumu se zdi, da ustreza začetku terapevtskega učinka primidona. Zdravilo Primodon se dobro absorbira, če jemlje peroralno. Približno 25% se veže na beljakovine v serumu. Zdravilo Primodon deluje tudi z drugimi zdravili, kot je fenobarbital.

Primidon se uporablja za zdravljenje parcialnih napadov, sekundarnih generaliziranih napadov in včasih miokloničnih napadov. Čeprav so v večini primerjalnih študijah učinkovitosti je Standoff med primidonom in fenobarbital, bolniki, ki jemljejo primidon, pogosto pade iz študije, kot bolnikov, zdravljenih s fenobarbital in karbamazepin in fenitoin. Razlog za to je, da ob primidonom stranske učinke (zaspanost, slabost, bruhanje, omotica) pojavljajo veliko pogosteje, še posebej v prvem tednu zdravljenja. Bolniki, ki so še naprej prejemali primidon več kot en mesec, niso izločili iz študije večkrat kot pri prejemu drugih sredstev. V tem obdobju med zdravili ni bilo znatnih razlik v smislu pogostnosti neželenih učinkov in učinkovitosti. Približno 63% bolnikov, zdravljenih z primidon, ni bilo napadi po 1 letu zdravljenja - za primerjavo: napadi popolnoma nazadovala pri 58% bolnikov, zdravljenih s fenobarbitalom, 55% bolnikov, zdravljenih s karbamazepinom in 48% bolnikov, ki so prejemali fenitoin.

Pomembna lastnost aplikacije primidon je potreba po počasnem titriranju odmerka. Pri nekaterih bolnikih že po prejemu prvega odmerka se razvije ostra zaspanost. Hudo dremavost lahko traja več dni. V zvezi s tem je priporočljivo zdravljenje začeti s poskusnim odmerkom 50 mg. Če bolnik vzame ta odmerek, ga lahko prejme naslednji odmerek - 125 mg, ki ga je treba jemati ponoči 3-7 dni. Kasneje se odmerek poveča za 125 mg vsakih 3-7 dni. Učinkovit odmerek pri odraslih je običajno 250-500 mg 3-krat na dan. Glede na kratko odprava pol primidonom in njegov metabolit FEMK, je priporočljivo zdravilo, da bi delno čez dan. Pri nočnih epileptičnih napadih se lahko celoten dnevni odmerek predpiše za noč. S to shemo zdravljenja bo raven fenobarbitala ves čas cel dan.

Terapevtska raven primidona v krvi se giblje od 4 do 15 μg / ml, najpogosteje 12 μg / ml. Zaradi kratkega obdobja izločanja se lahko koncentracija primidona čez dan spreminja. Nekateri zdravniki prezrejo raven primidona v krvi in ocenjujejo samo ravnovesno koncentracijo fenobarbitala, ki zaradi dolgih obdobij izločanja ni odvisna od tega, kako dolgo je od odvzema zdravila do vzorčenja krvi.

Glede na veliko tveganje abstinenčnih napadov je treba zdravilo prekiniti s previdno previdnostjo. Običajno se zdravilo postopoma odpove več mesecev (pri prehodu na tablete, ki vsebujejo 125 mg in 50 mg), če resni neželeni učinki ne zahtevajo hitrejšega preklica.

Neželeni učinki pri jemanju primidona so enaki kot pri zdravljenju s fenobarbitalom. Med njimi so zaspanost, ataksija, kognitivna okvara, depresija, razdražljivost, hiperaktivnost, gastrointestinalne motnje. Idiosinkratični in kronični neželeni učinki so enaki kot pri fenobarbitalu.

Primidon je na voljo v tabletah po 50, 125 in 250 mg, kot tudi suspenzija za peroralno uporabo (250 mg v 5 ml). Oblika primida za parenteralno dajanje v Združenih državah se ne uporablja. Bolnikom, ki ne morejo jemati primidona v notranjosti, se lahko kot začasni ukrep lahko parenteralno dodeli fenobarbital. Pri prehodu z ene droge v drugo je treba upoštevati, da je 250 mg primidona približno 30 mg fenobarbitala.

Drugi barbiturati

Mefobarbital (metilfenobarbital) je indiciran za zdravljenje delnih in sekundarnih generaliziranih napadov in, morda primarnih generaliziranih napadov. Hkrati se zdi, da je odsotnost neučinkovita.

Pri dajanju peroralno mefobarbital ne postane tako poln, kot je fenobarbital, zato mora biti njegov odmerek 50-300% višji od odmerka fenobarbitala. Prav tako je treba upoštevati, da obstajata dve racemni obliki spojine, ki se razlikuje po absorpciji, učinkovitosti in metabolizmu. Približno 66% mefobarbitala se veže na serumske beljakovine, medtem ko je pol-izločitveno obdobje vezanih enantiomerov približno 48 ur. Mefobarbital se presnavlja v jetrih, njegovi presnovki se izločajo v urin. Večina zdravil je demetilirana v jetrih s tvorbo fenobarbitala, kar omogoča merjenje terapevtske ravni fenobarbitala po dosegu ravnotežnega stanja z mefobarbitalom. Čeprav metabolizem mefobarbital povzroča druge spojine, ki so posledica aromatične hidroksilacije, ni znano, ali prispevajo k terapevtskemu učinku zdravila. Terapevtska koncentracija mefobarbitala v krvi znaša od 0,5 do 2,0 μg / ml, vendar se koncentracija v fenobarbitalu v krvi obravnava kot zanesljiv kazalnik, ki je bolj povezana s kliničnim učinkom.

Indikacije in neželeni učinki mefobarbitala so enaki kot pri fenobarbitalu. Čeprav nekateri zdravniki verjamejo, da ima mefobarbital v nekaterih primerih manj izrazit sedativni učinek kot fenobarbital, to ni potrjeno v kliničnih preskušanjih. Tako kot drugi barbiturati lahko mefobarbital povzroči odvisnost od drog.

Pri odraslih je učinkovit odmerek zdravila mefobarbital 400-600 mg na dan. Zdravilo Mephobarbital je na voljo v tabletah po 32, 50 in 100 mg. Otroci, mlajši od 5 let, mefobarital, predpisani v odmerku 50-100 mg na dan, otroci, starejši od 5 let, v odmerku 100-300 mg na dan. Zdravljenje se običajno začne z odmerkom, ki je četrtina običajnega učinkovitega odmerka. Če se zdravilo dobro prenaša, se odmerek vsak teden poveča na terapevtski odmerek. Ker trajanje delovanja mefobaritala varira od 10 do 16 ur, se običajno predpisuje 3-krat na dan.

Drugi barbiturati (npr. Pentobarbital ali secobarbital) se včasih uporabljajo v akutnih situacijah. Barbiturati s krajšim delovanjem kot fenobarbital niso tako učinkoviti kot antiepileptična zdravila in se praktično ne uporabljajo za dolgoročno zdravljenje.

Karbamazepin

Droga izbire za delne in sekundarno generalizirane tonično-klonične napade. Čeprav je sposoben zatreti tudi primarne generalizirane tonično-klonične napade, karbamazepin ni učinkovit pri odsotnosti, miokloničnih in atoničnih napadih. Čeprav je bil carbamazepin razvit v 50-ih letih prejšnjega stoletja kot kemični analog tricikličnih antidepresivov, je z vidika njegove kemične strukture to iiminostilbene. Karbamazepin je bil prvotno preizkušen kot antidepresiv, nato s sindroma bolečin, povezanih z depresijo, in končno z nevralgijo trigeminalnega živca. Učinkovitost zdravila v trigeminalni nevralgiji je služila kot osnova za testiranje njegove učinkovitosti pri epilepsiji, za katero so značilno hitro nenadzorovano odvajanje nevronov.

Karbamazepin kaže aktivnost na modelu maksimalnega elektrošoka, vendar ni učinkovit pri napadih pentilentetrazola. Hkrati je učinkovitejši od fenitoina pri blokiranju napadov, ki jih povzroča navijanje aktivacije amigdala pri poskusnih živalih. Ker karbamazepin blokira izbruhe hitrega odvajanja nevronov v rezinah hipokampusa, verjetno blokira natrijeve kanale v nevronih, kot tudi fenitoin. Predlaga se, da se karbamazepin veže na inaktivirane natrijeve kanale, kar upočasni njihov prehod v aktivno stanje. Karbamazepin vpliva tudi na odziv nevronov na ekscitacijske aminokisline, monoamine, acetilholin in adenozin. Blokada predinaptičnih vlaken, ki jih povzroča izpostavljenost natrijevim kanalom, lahko zmanjša sproščanje mediatorja od njih in moti transport kalcija v nevronov.

Karbamazepin po zaužitju počasi in ni popolnoma absorbiran. Koncentracija v plazmi doseže največ 4 do 8 ur po uporabi, vendar se včasih to obdobje razteza na 24 ur, kar je še posebej pomembno v primeru prevelikega odmerjanja karbamazepina. Približno 80% karbamazepina se veže na plazemske beljakovine, medtem ko je koncentracija snovi v možganih sorazmerna z vsebnostjo prostega deleža v krvi. Karbamazepin se metabolizira, da tvori več spojin, od katerih je najpomembnejši 10,11-epoksid, kar verjetno prispeva k razvoju terapevtskih in toksičnih učinkov zdravila. Sočasna uporaba drugih sredstev povečuje delež karbamazepina, karbamazepinom, se pretvori v epoksidom, ki lahko pojasni razvoj toksičnega učinka, celo na relativno nizki ravni prisotnosti karbamazepina v krvi. Po potrebi se lahko meri 10,11-epoksid v krvi.

Terapevtska raven karbamazepina v krvi variira od 4 do 12 μg / ml, čeprav nekateri bolniki potrebujejo višjo raven okskarbazepina - od 8 do 12 μg / ml. Običajno se izmeri celotna vsebnost vezanih in nevezanih frakcij zdravila v krvi, vendar se koncentracija nevezanega zdravila lahko preučuje ločeno. Vsebnost metabolita v epoksidu je 10-25% ravni karbamazepina, vendar je to razmerje lahko večje s sočasno sprejemanjem drugih učinkovin.

Karbamazepin povzroča mikrosomalne encime v jetrih. V prvih nekaj tednih zdravljenja se lahko pojavi samodejno uvajanje lastnega metabolizma. Encimski sistem CYP3A4 je glavna pot metabolizma tako za karbamazepin kot za 10,11-epoksid.

Interakcija zdravil z karbamazepinom je zapletena. Nekateri povzročitelji lahko spremenijo koncentracijo 10,11-epoksida, ne da bi vplivali na raven karbamazepina v krvi. Karbamazepin je sposoben spreminjati pri zmanjševanju koncentracije fenitoina. Po dodatku karbamazepina se večji delež primidona pretvori v fenobarbital. Karbamazepin povečuje presnovni očistek valprojske kisline, kar zmanjša njegovo ravnovesno koncentracijo. Poleg tega, karbamazepin znižuje nivoje krvne benzodiazepinov in drugih drog, vključno s fenotiazini, fentanil, tetraciklini, ciklosporina A, tricikličnimi antidepresivi, peroralnih kontraceptivov in kumadin. Pospešitev metabolizma peroralnih kontraceptivov lahko povzroči nepričakovano nosečnost pri ženskah, ki jemala kontracepcijsko zdravilo, ki vsebuje manj kot 50 μg v smislu etinilestradiola.

Na se plazemske koncentracije karbamazepina vpliva več drugih zdravil, od katerih je najbolj pomembna so eritromicin, propoksifen, cimetidin, izoniazid, antidepresive - selektivni zaviralec ponovnega privzema serotonina. Eksperimentalni antiepileptik karbamazepin drog stiripentol znatno zavira pred in 10,11-epoksid, povzroči dvig koncentracije v krvi karbamazepina. Podoben učinek so opazili pri sočasni uporabi karbamazepin valprojske kisline in acetazolamida. Zdravila, ki inducirajo jetrne mikrosomov encimov (npr fenitoin, fenobarbital, primidon in felbamat), izboljša presnovo karbamazepina, zmanjšanje njegove koncentracije v plazmi pri 10-30%.

Karbamazepin je učinkovit pri delnih in sekundarnih generaliziranih epileptičnih napadih in je eden izmed izbranih zdravil v teh pogojih. V veliki klinični študiji, v kateri so primerjali učinkovitost različnih antiepileptičnih učinkovin, je karbamazepin zagotovil popolno izločanje napadov v precej večjem deležu bolnikov kot pri drugih zdravilih. Čeprav karbamazepin vpliva tudi na primere generaliziranih tonično-kloničnih napadov z absencami in miokloničnimi napadi, to redko vpliva. Relativno je neučinkovit pri vročinskih krčih. V ZDA je carbamazepin uradno odobren za uporabo pri otrocih, starejših od 6 let, vendar se uporablja za zdravljenje parcialnih napadov in pri mlajših otrocih.

Terapevtski odmerek karbamazepina je treba počasi doseči zaradi tveganja neželenih učinkov iz prebavnega trakta in osrednjega živčnega sistema. Začetni odmerek je običajno 100 mg 3-krat na dan, nato pa se poveča za 100-200 mg vsakih 3-7 dni, dokler ne dosežemo odmerka 400 mg 3-krat na dan (1200 mg / dan). Čeprav je včasih priporočljivo povečati odmerek na 1600 mg / dan in celo večje, te višje odmerke običajno uporabljajo samo izkušeni zdravniki v odpornih primerih. V prvih nekaj tednih se lahko zaradi avtoprodušenja jeter konstantno poveča odmerek karbamazepina. Zdravilo se lahko uporablja kot monoterapija ali v kombinaciji z drugimi antiepileptičnimi zdravili.

Karbamazepin zlasti pogosto v kombinaciji z fenitoina (čeprav to pogosto vodi do hude ataksijo), valytroevoy kislino, gabapentin, lamotrigin, in včasih fenobarbital.

Čeprav je karbamazepin sorazmerno redek pri povzročanju neželenih učinkov, ima lahko tudi iste idiosinkratične, od odmerke odvisne in kronične neželene učinke kot pri drugih antiepileptičnih zdravilih. Najbolj resen idiosinkratičen učinek karbamazepina je preobčutljivostna reakcija z pojavom kožnih izpuščaj, pogosteje kot makulopapulalni izpuščaj. Manj pogosti so multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom, epidermalna nekroliza. S karbamazepinom občasno pride do limfadenopatije, vaskulitis podobnega sindroma, vključno s klinično sliko lupusa, nefritisa. Hematološki neželeni učinki so precej resni in se pojavijo pri 5-10% bolnikov. Obsegajo zmanjšanje števila granulocitov in levkocitov (včasih do 2000-4000 v 1 mm ³ ). Poleg tega se lahko število trombocitov zmanjša. Takšne spremembe v krvi imajo običajno prehodno naravo in regresijo v prvih tednih zdravljenja. Reagirajo na zmanjšanje odmerka karbamazepina in so odvisne od stopnje titracije odmerka. Aplastična anemija se pojavlja s frekvenco 1:50 000-200 000 in je zelo redek stranski učinek, ki ga je treba razlikovati od pogostejše prehodne levkopenije.

Akutni neželeni učinki s karbamazepinom so v glavnem povezani z njegovimi škodljivimi učinki na prebavni trakt in CNS. Ti vključujejo slabost, drisko, ataksijo, omotico, omotico, zaspanost in kognitivne motnje. Vse se lahko zmanjša s počasnim povečanjem odmerka. Doubling je zelo značilen, čeprav ne edinstven, neželeni učinek karbamazepina. Poleg tega ima karbamazepin izrazit antiholinergični učinek, ki povzroča suha usta, zmanjša solzenje, tahikardijo, zadrževanje urinov, zaprtje. Starejši bolniki so še posebej občutljivi na te neželene učinke.

Čeprav je karbamazepin pogosto zaznan kot zvišanje ravni jetrnih encimov v krvi, so hepatotoksični učinki redki. Tak strupen učinek ima obliko alergijskega granulomatoznega hepatitisa s holestazo ali neposrednim toksičnim hepatitisom z jetrno nekrozo brez holestaze. Ta zapleti se običajno pojavijo v prvem mesecu zdravljenja. Karbamazepin povečuje tudi izločanje antidiuretičnega hormona, kar vodi k zmanjšanju koncentracije natrija v krvi.

Bolniki, ki jemljejo karbamazepin, je priporočljivo redno krvni test. Zaradi zgodnjih poročil o možnosti levkopenije so v začetnih priporočilih predlagali pogostejšo kontrolo krvi, trenutno pa je priporočljivo, da se izvajajo manj pogosto - odvisno od specifičnega stanja. Predlagana shema vključuje študijo pred imenovanjem zdravila na 1 in 3 mesece, nato - če je potrebno. Preskus krvi vključuje klinični test krvi z določitvijo števila trombocitov, določanjem koncentracije natrija, ravni jetrnih encimov in celotne vsebnosti karbamazepina v krvi.

Karbamazepin lahko povzroči subklinično ali, bolj redko, klinično izrazito polinevropatijo. Nekateri bolniki razvijejo kronično disfunkcijo ščitnice z zmanjšanjem ravni ustreznih hormonov in, bolj redko, s kliničnimi znaki hipotiroidizma. S podaljšanim vnosom karbamazepin poveča raven prostega kortizola in zmanjša raven luteinizirajočega hormona in prostih spolnih hormonov, kar lahko razloži razvoj spolne disfunkcije z zdravilom. Karbamazepin naredi peroralne kontraceptive z nizkimi hormoni neučinkovit in spreminja presnovo vitamina D (čeprav obstaja le nekaj poročil o klinično izraženi osteomalaciji, ki jih povzroči karbamazepin). Karbamazepin lahko prekine prevodnost srca, tako pri akutni kot pri kronični uporabi. Kršitev srčnega ritma lahko predstavlja sinusna tahiakardija (manifestacija holinolitičnega delovanja), bradiaritmija ali blokada srčnega prevodnega sistema. Srčne bolezni se pogosto pojavljajo pri starejših bolnikih ali bolnikih s srčnimi boleznimi.

Stopnja motenj kognitivnih funkcij pod delovanjem karbamazepina še vedno ni jasno opredeljena. Na splošno velja, da ima karbamazepin manj izrazit škodljiv učinek na kognitivno funkcijo kot barbiturati in benzodiazepini. Čeprav so predhodne študije pokazale, da karbamazepin manj krši kognitivne funkcije kot fenitoin, je naknadna analiza teh rezultatov pokazala, da je učinek obeh zdravil na kognitivno funkcijo primerljiv. V primeru akutnega in kroničnega dajanja karbamazepina se lahko pojavi tudi encefalopatija, delirij in paranoidna psihoza.

Karbamazepin je teratogeno zdravilo, ki včasih povzroča tako imenovane majhne razvojne anomalije, ki jih sestavljajo razvojne pomanjkljivosti obraza in prstov. V prvih nekaj letih življenja se nagibajo k nazadovanju. Spinalna disafazija se pojavi pri največ 1% otrok, rojenih pri materah, ki so jemale karbamazepin. Čeprav lahko dajanje folne kisline (0,4-1,0 mg) prepreči teratogeni učinek karbamazepina na tvorbo hrbtenice hrbtenice, ta učinek v kontroliranih kliničnih preskušanjih ni potrjen.

Karbamazepin je na voljo v ZDA v obliki žvečljivih tablet 100 mg, 200 mg tablete in suspenzije, ki vsebuje 100 mg v 5 ml. V zadnjem času so uporabili karbamazepin kapsule s podaljšanim sproščanjem, ki jih je mogoče jemati dvakrat na dan. Vsebujejo 100, 200 in 400 mg. Druge oblike odmerjanja karbamazepina za peroralno uporabo je treba predpisati 3-4 krat na dan. Zdravljenje se priporoča za začetek odmerka 100 mg 3-krat, potem se dnevni odmerek poveča za 100-200 mg vsakih 3-7 dni z dobro toleranco do 1200 mg v treh razdeljenih odmerkih. Odmerek se lahko poveča do 1600 mg / dan in višje, vendar le v posebnih primerih in strokovnjaki, ki imajo izkušnje z uporabo te spojine. Čeprav je bila razvita klinična oblika karbamazepina za parenteralno dajanje, se v klinični praksi trenutno ne uporablja.

[5], [6], [7], [8],

Okscarbazepin

Strukturno blizu karbamazepina. Keto skupina v molekuli te snovi preprečuje presnovo karbamazepina, da se tvori 10,11-epoksid, kar zmanjša tveganje za neželene učinke. Klinična preskušanja so pokazala, da je okskarbazepin učinkovit in relativno varen zdravilo, ki ga je mogoče predpisati bolnikom, ki ne prenašajo karbamazepina. Čeprav so na splošno neželeni učinki okskarbazepina podobni karbamazepinu, se pojavljajo manj pogosto. Izjema je hiponatremija, ki je pogostejša pri okskarbazepinu kot pri karbamazepinu.

Nedavna predoperativna študija pri hospitaliziranih bolnikih je pokazala, da oxkarbazepin podaljša čas do začetka četrtega zdravljenja v primerjavi s placebom. Zdravilo je odobreno za uporabo v Evropi in Združenih državah Amerike.

Valproinska kislina (valproat) je 2-propilvalerična kislina, analoga maščobne kisline s terminalno karboksilno skupino. Antiepileptične lastnosti valprojske kisline so bile naključno odkrite. Sprva je bila snov uporabljena kot topilo za spojine s pričakovanim antiepileptičnim učinkom. Ko so se vsa preizkušana zdravila izkazala za učinkovita, kar je bilo nemogoče, so raziskovalci razumno domnevali, da je bila aktivna sestavina dejansko topilo. Prva klinična preskušanja valprojske kisline so potekala v Franciji leta 1964. V Franciji je droga vstopila na farmakološki trg leta 1967, v Združenih državah se je začela uporabljati že od leta 1978. Posebna dozirna oblika v lupini, topni v črevesju, je natrijev divalproeks - v praksi se uporablja od leta 1983, pri čemer se priprava pripravi za otroke v obliki kapsul z mikrogranulami. Forma za intravensko uporabo se je pojavila relativno nedavno.

Čeprav živalskih modelih in živali, se je pokazalo, da je valprojska kislina - antiepileptično zdravilo širokega spektra, to pomeni majhno možnost, učinkovitega odmerka, ki je nekaj sto miligramov. Valprojska kislina zavira epileptičnih napadov podatkov pentilentetrazolovyh največje elektrošokom povzročene epileptične in pri laboratorijskih živalih, in terapevtski indeks zdravila v tem primeru je 8,4, kar je enakovredno fenitoin, fenobarbital in karbamazepin. Valprojska kislina je nekoliko bolj učinkovit pri napadih pentilentetrazolovyh kot maksimalni podatkov z elektrošokom, ki omogoča napovedati svojo učinkovitost pri epilepsije z odsotnostjo. Prav tako zavira kemično inducirano epileptičnih napadov, kot tudi epileptičnih napadov, ki se kaže zaradi Potpala učinek.

V velikih odmerkih valproinska kislina zavira sukcinemeli-aldehid dehidrogenazo, encim, vključen v presnovo GABA. Vendar pa ta učinek zahteva večjo koncentracijo valproata od tistega, ki se običajno ustvari v možganih. Opazimo tudi spremenljiv učinek glede na sposobnost za povečanje inhibitornih postsinaptičnih potencialov, ki jih posredujejo receptorji GABA. Učinki valproata so v mnogih pogledih podobni učinku fenitoina in karbamazepina. Vsa ta zdravila zavirajo hitro ponavljajoče se odvajanja depolariziranih nevronov, verjetno zaradi interakcije z natrijevimi kanali nevronov. Medsebojno delovanje s nizkim pragom kalcijevega toka, ki je odgovoren za ponavljajoče se odvajanje talamičnih srčnega spodbujevalca, lahko bistveno vpliva na učinkovitost zdravila v odsotnosti. Trenutno se preučujejo drugi možni učinki zdravila, vključno z njenim učinkom na kalcijeve kanale in zmožnostjo blokiranja prenosa, ki ga posredujejo ekscitatorne aminokisline.

Valproat natrij in divalproeks se zlahka absorbirajo po zaužitju, medtem ko koncentracija v plazmi doseže vrh 1-2 ure po zaužitju. Čeprav je absorpcija dobra, kadar jemljete s hrano - v tem primeru koncentracija doseže vrh s zamudo 4-5 ur. Enostavnost absorpcije omogoča dajanje nakladalnega odmerka valprojske kisline skozi nazogastrično cev v kritičnih razmerah. V tem primeru je odmerek približno 20 mg / kg. Če se rektalna uporaba valprojske kisline enostavno absorbira in daje v istem odmerku. Po absorpciji je natrijev valproat 85-95% vezan na beljakovine v plazmi, vendar le nevezana oblika prodira v možgane. Period izločanja iz plazme se giblje od 5 do 16 ur. V tem primeru je terapevtska raven seruma običajno v območju od 50 do 100 μg / ml. Vendar pa lahko hudi epileptični napadi zahtevajo višje koncentracije v krvi - do 150 μg / ml.

Valprojska kislina se presnavlja s konjugacijo z glukuronsko kislino v jetrih in nato z izločanjem v urinu. Začetni Spojina konjugiran tako s karnitina, glicina in koencim A. Delno valproinske kisline podvržen tudi oksidacijo v mitohondrijih, da se tvori dva oksidativnih metabolitov - 2-propil-2-pentenoivoy kisline in 2-propil-4-pentenoivoy kislin, ki imajo antiepileptično aktivnost. Verjetno je, da je prvi, znan tudi kot 2-N-valproinske kisline delno odgovorna za terapevtske in toksičnih učinkov valproat. Čeprav je učinkovitost pogosto vzdržujemo 1-2 tednih po začetku spojine izgine iz krvi, ni znano, ali je to mogoče razložiti z akumulacijo 2-N-valproinske kisline vezave metaboliti valytroevoy kisline ali tkiva z nekaterimi dolgoročne fiziološke spremembe.

Valproska kislina se razlikuje od najbolj tradicionalnih antiepileptičnih zdravil z blokiranjem in ne z indukcijo jetrnih mikrosomskih encimov, kar povečuje verjetnost določenih interakcij med zdravili. Tako z imenovanjem valprojske kisline povečamo serumsko koncentracijo fenobarbitala, nevezanega fenitoina, lamotrigina in včasih etosuksimida. Glede na to, pri dodajanju valprojske kisline fenobarbitalu je treba odmerek barbiturata zmanjšati za približno tretjino. Hkrati v ravnotežnem stanju valproat zmanjša koncentracijo karbamazepina v serumu, celotni fenitoin in poveča delež karbamazepina, ki se presnavlja, da se tvori 10,11 epoksid. Večina drugih antiepileptičnih zdravil povečuje jetrni očistek valproata, kar zmanjša njegovo raven v krvi. Zato lahko dodatek fenitoina, fenobarbata, primida, karbamazepina ali felbamata spremlja zmanjšanje koncentracije valprojske kisline.

Valproska kislina je antiepileptično zdravilo s širokim spektrom delovanja, prikazano v odsotnosti, delnih in sekundarnih generaliziranih napadov ter nekaterih miokloničnih in atoničnih napadov. To zdravilo je izbrano pri zdravljenju splošnih napadov pri bolnikih z mladostno mioklonično epilepsijo. Valitricno kislino se lahko uporablja kot ionoterapija in v kombinaciji z drugimi antiepilepticnimi zdravili, najpogosteje s fenitoinom ali karbamazepinom.

Zdravljenje z valprojsko kislino je treba začeti postopoma, predvsem zaradi možnosti neželenih učinkov iz prebavil, ki so hude, če je zdravilo takoj predpisano v visokem odmerku. Čeprav je običajno zdravljenje priporočeno z začetkom odmerka 15 mg / kg / dan v treh razdeljenih odmerkih, glede na obstoječe dozirne oblike zdravila, je bolj primerno, da najprej predpiše 125 mg 2 ali 3-krat na dan. Kasneje se odmerek poveča za 125-250 mg vsakih 3-7 dni, odvisno od resnosti napadov in neželenih učinkov. Učinkovit odmerek pri odraslih je 250-500 mg oralno 3-krat na dan ali približno 30 mg / kg / dan. Priporočeni največji odmerek je 60 mg / kg / dan. Terapevtska koncentracija seruma je 50-100 μg / ml, čeprav je v hudih primerih včasih treba povečati na 150 μg / ml.

Valproat povzroči izpuščaje kože pri 1-5% bolnikov. Ruše včasih spremljajo vročina in limfadenopatija. Hepatotoksični učinek je resnejši idiosinkratični učinek, ki se običajno razvije v treh mesecih po začetku zdravljenja. Čeprav so pogosto odkriti zvišani jetrni encimi, je hepatotoksičnost redka. Analiza smrti zaradi poškodb jeter je pokazala, da se pojavijo s frekvenco 1:50 000 na leto. Čeprav je na splošno ta indikator relativno nizek, pri bolnikih, mlajših od treh let, ki jemljejo več zdravil, je verjetnost smrtonosnega izida zaradi hude okvare jeter 1: 600. V tej starostni skupini je treba upoštevati 9. okoliščino pri dajanju valprojske kisline. Nasprotno pa pri odraslih, ki so na monoterapiji z valprojsko kislino, ni hepatotoksičnega učinka s smrtonosnim izidom.

V ozadju zdravljenja z valprosko kislino so bili opaženi tudi občasni primeri hemoragičnega pankreatitisa in cistične fibroze. Akutni idiosinkratični hematološki učinki se sestavljajo predvsem v trombocitopeniji in zaviranju agregacije trombocitov. Nevtropenija in supresija kostnega mozga sta redki stranski učinki valprojske kisline.

Na začetku stranskih učinkov zdravljenja so povezane predvsem z disfunkcijo prebavil in vključujejo slabost, bruhanje, epigastrične nelagodje, driska. Če uporabljate tablete v lupini, ki se raztopi v črevesju in jemljejo zdravilo s hrano, so ti neželeni učinki manj pogosti. Neželeni učinki na centralni živčni sistem, so manj izrazita kot pri jemanju fenobarbital, fenitoin ali karbamazepin, čeprav nekaterih bolnikih z izrazito sedacijo, ataksijo, dvojni vid, omotica, ali, redkeje, encefalopatijo ali halucinacije. Posturalni tremor z valproinsko kislino je bolj izrazit kot pri drugih antiepileptičnih zdravilih.

Pri dolgotrajnem sprejemu je glavni neželeni učinek, ki omejuje nadaljnjo uporabo zdravila, tendenca povečanja telesne mase, manj pa se zmanjšuje. Mehanizem povečanja telesne mase ostaja nejasen. Nekateri strokovnjaki menijo, da glavno vlogo igra inhibicija beta oksidacije maščobnih kislin in povečanje apetita. Pri dolgotrajni uporabi valproata, perifernega edema in alopecije so možni, nekateri bolniki imajo tudi amenorejo in kršijo spolno delovanje.

Valproska kislina pogosto povzroča hiperammonemijo, ki ne odraža nujno od jetrne disfunkcije in je lahko povezana z blokado dušikovega presnovka. Karnitin, ki sodeluje pri prevozu maščobnih kislin skozi mitohondrijske membrane, lahko obnovi dušikovo ravnotežje, čeprav ni dokazov, da je namen te spojine učinkovit, če ni pomanjkanja.

Valprojska kislina ima teratogeni učinek. Poročila o napakah pri razvoju nevralne cevi pri otrocih, katerih matere so prejele valprojsko kislino med nosečnostjo, so se prvič pojavile leta 1981. Na splošno je motnja v delovanju sindroma pri 1-2% otrok, katerih mater sta vzeli zdravilo v prvem trimesečju nosečnosti. Menijo, da jemanje folne kisline zmanjša tveganje za to zaplet. Majhen odstotek potomcev ima tudi druge majhne anomalije pri razvoju obraza in prstov.

V Združenih državah je valprojska kislina na voljo v obliki tablet 250 mg in sirupa, ki vsebuje 250 mg natrijeve soli valproata v 5 ml raztopine. Derivat valprojske kisline divalproeks natrij je na voljo v obliki kapsul s 125 mg mikrogranulami in 125, 250, 500 mg tabletami s podaljšanim sproščanjem. V zadnjem času je bila razvita tudi oblika za parenteralno dajanje (100 mg / ml v 5 ml viali). Parenteralno, zdravilo dajemo infuziji s hitrostjo 20 mg / min v odmerku, enakovrednem tistemu, ki ga dajemo oralno.

Sukctsinimidy

Etosuksimid, kemično blizu fenitoina, je zdravilo, ki je izbrano za odsotnost (petit mal).

Etosuksimid blokira napade pentilentetrazola, vendar ne napadov, ki jih povzroči maksimalna elektrošokacija ali aktivacija amigdala v navitju. Prav tako je relativno neučinkovit pri epileptičnih napadih, ki jih povzročajo bikuculin, N-metil-D-aspartat, strychnin ali alilglicin.

Spekter delovanja etosuksimida je ožji kot pri večini drugih antiepileptičnih zdravil. Je učinkovita predvsem pri odsotnosti etosuksimida in v manjšem obsegu z mioklonskimi in atoničnimi napadi, vendar nima učinka na druge vrste napadov. Ta selektivnost delovanja kaže, da zdravilo pretežno vpliva na talne kortikalne regulatorne sisteme, ki ustvarjajo ritmično delovanje vrha valov. Talamusa nevroni sistemi imajo poseben tip ionskega kanala - nizkopražnim kalcijevih kanalčkov tipa T, ki povzroči živčni razbremenitvi pri menjavi potencial membranskega - v trenutku, ko nadomeščena relativno depolarizacija hyperpolarization. Etosuksimid delno blokira te nizke mejne kalcijeve kanale in zaradi tega lahko zavira aktivnost konične vala, ki jo ustvarja talamokortični sistem.

Čeprav so bile predlagane različne hipoteze, ki pojasnjujejo pozitiven učinek etosuksimida v odsotnosti, ni bilo mogoče potrditi nobene od njih. Tako smo predpostavili, da je učinek etosuksimid povezana z njegovo sposobnostjo, da inhibirajo sintezo GABA v možganih, kot tudi delovanje natrijevih-kalijev ATP-odvisne kanalov v membrani, vendar je opaziti ta ukrep le v zelo visokih koncentracijah, ki se običajno ne dosežemo v možganih ob priprava. Vpliv na GABAergic, glutamatergične in prenos dopaminergične ne zadostuje za razlago delovanja etosuksimid.

Etosuksimid je v vodi topna snov, ki jo lahko po zaužitju zlahka absorbira. Najvišja koncentracija v krvi je dosežena 1-4 ure po dajanju. Ko se sirup uporablja, se zdravilo hitreje absorbira kot pri jemanju kapsul. Etosuksimid razdeljeni v prostor, enakovreden celotnega volumna vode v telesu, pri čemer je vsaj 10% zdravila se veže na serumske proteine. Z lahkoto prečka krvno-možgansko pregrado, zato je koncentracija v CSF približno enaka koncentraciji v serumu. Pediatrična Razpolovni etosuksimid 30-40 ur pri odraslih - 40-60 ur Približno 20% etosuksimid izloči nespremenjenega v urinu, preostanek pa se presnovi predvsem z oksidacijo .. Ugotovili smo 4 metabolitov, nastalih z vpletenostjo hepatičnega CYP3A-encimskega sistema. Vsi so farmakološko neaktivni. Etosuksimid veliko manjšem obsegu kot drugi antiepileptiki, interakcijo z drugimi zdravili, saj je le majhen obseg, ki se veže na beljakovine v serumu. Variabilnost, opažena interakcija med etosuksimid, na eni strani, in fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, valprojska kislina, po drugi strani pa je ta interakcija je opaziti ni konstantna in je ponavadi klinično pomembne. V vložku v pripravo je bila opažena možnost povečanja serumske koncentracije fenitoina z dodatkom etosuksimida.

Etosuksimid je indiciran v odsotnosti. Čeprav v zvezi s to indikacijo ni formalnih starostnih mej, se takšni napadi ponavadi pojavijo pri otrocih, ki so najpogosteje predpisani etosuksimid. Early, etosuximid je bil uporabljen tudi v kombinaciji odsotnosti in tonično-kloničnih napadov, ponavadi skupaj s fenitoinom. Trenutno se v tem primeru praviloma približa motorni terapiji z valprojsko kislino. Glede na možnost hepatotoksičnega učinka pri otrocih z valprojsko kislino, sorazmerno visoki ceni, etosuksimid ostaja zdravilo izbire za epilepsijo, ki se kaže le z odsotnostjo. Valproinska kislina je izbirno zdravilo, če se kombinacije odsotnosti z drugimi vrstami napadov ali atipičnimi odsotnosti.

Pri bolnikih od 3 do 6 let je začetni odmerek etosuksimida 250 mg enkrat dnevno (v obliki kapsul ali sirupa). Vsakih 3-7 dni se odmerek poveča za 250-500 mg, običajno do 20 mg / kg / dan. Terapevtska koncentracija v krvi je navadno 40 do 100 μg / ml, vendar je v odpornih primerih treba zvišati na 150 μg / ml. To razmerje je blizu terapevtski koncentraciji valprojske kisline. Zaradi dolge polovice obdobja izločanja jemljete etoksuximid enkrat dnevno. Vendar, če se pojavijo neželeni učinki (navzea, bruhanje), je priporočljivo preklopiti z 2 do 4-krat. Delna uporaba je koristna na začetku zdravljenja, kar omogoča zmanjšanje neželenih učinkov. Najpogostejši odmerki odvisni učinek etosuksimida je nelagodje v trebuhu. Poleg tega lahko zdravilo povzroči anoreksijo, hujšanje, zaspanost, omotico, razdražljivost, ataksijo, utrujenost, kolcanje. Majhen delež otrok ima psihiatrične neželene učinke v obliki vedenjskih sprememb, agresije, manj halucinacij, blodnje ali hude depresije. Učinek etosuksimida na kognitivne funkcije je bil ocenjen v le nekaj študijah. Je očitno manj pomembna kot barbiturati.

Idiosinkratični neželeni učinki, povezani z uporabo etosuksimida, vključujejo kožni izpuščaj, multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom. Občasno etosuksimid, tako kot druga zdravila proti epilepsiji, povzroči lupus podoben sindrom. Med najbolj resnimi, toda redkimi stranskimi učinki etosuksimida je potrebno obrniti zatiranje hematopoeze, vključno z aplastično anemijo in trombocitopenijo. Glede na to možnost je pri zdravljenju zdravil priporočena redna klinična analiza krvi. Zmanjšanje števila granulocitov je precej od odmerka odvisen prehodni odziv, namesto začetnih manifestacij aplastične anemije, vendar pa ta neželeni učinek zahteva redno spremljanje.

Neželeni učinki s podaljšano uporabo etosuksimida so pogostejši kot pri uporabi drugih antiepileptičnih zdravil. Obstajajo ločeni opisi primerov tiroiditisa, imunske poškodbe ledvic, zmanjšanja serumske ravni kortikosteroidov, ekstrapiramidnih motenj. Obstajajo primeri, ko je etosuksimid prispeval k povečanju epileptičnih napadov. Ta učinek se lahko pojavi pri bolnikih z atipičnimi odsotnosti in privede do pojavljanja predhodno manjkajočih generaliziranih tonično-kloničnih napadov, pogosteje pa se stanje pogosteje poslabša pri bolnikih z mioklonskimi in parcialnimi napadi.

Etosuksimid lahko povzroči teratogenih učinkov, kar olajšuje odsotnost vezave na serumske proteine in hidrofilnost za lažje prodiranje zdravila preko placente in v materino mleko. Čeprav ni jasnih dokazov o sposobnosti etosuksimid (ločeno od drugih antiepileptiki) povzroči teratogenezo, med nosečnostjo, je treba to zdravilo se uporablja samo, če je njegov terapevtski učinek jasno odtehta tveganje za morebitne zaplete.

Etosuksimid je treba postopoma umakniti, da bi se izognili naraščajočim odsotnosti ali pojavu odsotnosti.

V ZDA je etosuksimid na voljo v kapsulah po 250 mg in sirupu, ki vsebuje 250 mg v 5 ml. Začetni odmerek pri otrocih od 3 do 6 let je 250 mg na dan, pri osebah nad 6 let, 500 mg. Dnevni odmerek se poveča za 250 mg vsakih 3-7 dni, dokler se ne doseže terapevtski ali strupeni učinek, do največ 1,5 g / dan. Čeprav se zdravljenje običajno začne s 2-3-kratno uporabo zdravila, bo v prihodnosti z dobro prenašanjem bolnika mogoče prenesti v en odmerek zdravila. Najboljši odmerek je običajno 20 mg / kg / dan.

Drugi sukcinimidi

Poleg etosuksimida se v klinični praksi uporabljajo še dva sukcinimida, metsuksimida in fensuximida. Etosuksimid je nekoliko bolj aktiven kot drugi sukcinimidi v vzorcu epileptičnih napadov pentilentetrazola pri poskusnih živalih in je zato bolj učinkovit pri odsotnosti pri ljudeh. Nasprotno, metsuksimid - najbolj učinkovit sukcinimid v napadih, ki ga povzroča največji električni udar. To nam omogoča, da ga priporočamo kot drugo zdravilo pri zdravljenju parcialnih napadov.

Zdravilo Metsuximide se dobro absorbira po zaužitju, pri čemer koncentracija v krvi postane največ 1-4 ure po dajanju. Zdravilo se hitro presnavlja v jetrih in se izloči z urinom. Aktivni presnovek, N-desmetilmetussuksimid, ima pol-izločitveno obdobje od 40 do 80 ur. Več drugih metabolitov ima lahko tudi klinični učinek. Mehanizem delovanja metsuximida je verjetno podoben etosuksimidu.

Zdravilo Metsuximide je indicirano za odsotnost in se uporablja kot drugo ali tretje zdravilo v tem stanju. Zdravilo Metsuximide se uporablja tudi pri zdravljenju kompleksnih parcialnih napadov, odpornih proti terapiji. Zdravljenje se običajno začne z odmerkom 300 mg / dan, nato pa se poveča za 150-300 mg / dan vsakih 1-2 tednov, dokler ne dosežete terapevtske ali toksične učinke, do 1200 mg / dan. Koncentracija metsuksimida v serumu je običajno tako majhna, da je ni mogoče meriti; terapevtska koncentracija N-desmetilmetoksisuimida znaša od 10 do 50 μg / ml. Metsuximid poveča serumsko koncentracijo fenitoina in fenobarbita ter poveča konverzijo karbamazepina v 10,11-epoksid.

Opazili pri prejemanju metsuksimida relativno pogoste in vključujejo zaspanost, vrtoglavica, ataksija, motnje prebavil stranski učinki, zmanjšanje števila krvnih celic, kožni izpuščaji (vključno s Stevens-Johnsonov sindrom). Drugi neželeni učinki so možni pri tistih, ki jih povzroča etosuksimid.

Fensuksimid je prikazan v odsotnosti, vendar se lahko včasih uporablja kot druga ali tretja linija za druge vrste napadov. Zdravilo je na voljo v kapsulah po 500 mg. Začetni odmerek je običajno 500 mg / dan, nato se zviša vsakih 3-7 dni, dokler se učinek ne doseže, največ pri odraslih do 1 g 3-krat na dan. Neželeni učinki so enaki kot pri jemanju etosuximida in metsuximida.

Felbamat

Felbamat - 2-fenil-1,3-propandiol-dikarbamat - je bilo prvo antiepileptično zdravilo, uvedeno v široko prakso po valprojski kislini. Pred predpisovanjem zdravila je trenutno treba pacientu opozoriti na morebitne neželene učinke in pridobiti informirano privolitev od njega. V zadnjih letih se je priljubljenost zdravila nekoliko povečala.

Felbamat je bil razvit kot analog meprobamata, pomirjevalnega sredstva, ki se je pogosto uporabljalo pred pojavom benzodiazepinov. Felbamat aktivni proti napadi z maksimalnim elektrošokom pri miših in podganah, kakor tudi pentilentetrazolovyh konvulzije induciranih, čeprav je v slednjem primeru manj učinkovite. Felbamat tudi blokira napadi z drugimi konvulzijam povzroča, zavira aktivacijo amigdala trske, zmanjšuje epileptičnih napadov osrednjih motoričnih pri miših z izpostavljanjem aluminija schdroksida v možganski skorji povzročajo. Pri toksikoloških študijah na živalih je bila opažena varnost felbamata, kar je privedlo do lažnega zaupanja v dobro prenašanje zdravila.

Felbamat sodeluje z natrijevimi kanali nevronov in receptorjev ekscitatornih aminokislin. Učinek felbamata na natrijeve kanale je podoben učinku karbamazepina in fenitoina. Felbamat zavira dolgotrajne odvajanje nevronov, verjetno zaradi dejstva, da podaljša obdobje, v katerem je kanal v neaktivnem stanju. Felbamat blokira tudi mesto za vezavo glicina, ki uravnava aktivnost receptorjev tipa glutamat NMDA v možganih. Poleg tega felbamat neposredno blokira kvizvalentne glutamatne receptorje. Zaradi teh učinkov ima felbamat lahko nevroprotektivne in antiepileptične učinke.

Felbamat se dobro absorbira po zaužitju kljub omejeni topnosti v vodi. Zaradi svoje lipofilnosti zlahka prečka krvno-možgansko pregrado, njegova raven v cerebrospinalni tekočini pa približno ustreza koncentraciji v serumu. Približno 25% odmerka je povezano s serumskimi proteini; pol-izločitveno obdobje se giblje od 1 do 22 ur. Čeprav se zdi, da zdravilo ne inducira encimov, ki so odgovorni za lastno metabolizem, se lahko v obdobju uporabe drugih sredstev, ki inducirajo mikrosomalne encime, obdobje izločanja felbamata zmanjša z 20 na 14 ur. Približni volumen porazdelitve felbamata znaša 0,8 l / kg. Čeprav ni bilo jasne povezave med koncentracijo zdravila in terapevtskim učinkom, klinična preskušanja kažejo, da se lahko terapevtska koncentracija giblje od 40 do 100 μg / ml.

Felbamat opravi metabolizem prvega reda s hepatičnim mikrosomskim encimskim sistemom. To inducira jetrne mikrosomalne encime in lahko poveča presnovo drugih zdravil, ki služijo kot substrati za te iste encime. Med metaboliti felbamata so monokarbamat in konjugirani felbamat, pa tudi več drugih spojin, ki se tvorijo v manjši količini. Približno 50% absorbiranega odmerka se v urinu izloči nespremenjeno.

Medsebojno delovanje felbamata z drugimi zdravili je lahko klinično pomembno. Na splošno povečuje serumsko koncentracijo drugih antiepileptičnih zdravil, zlasti fenitoina, valprojske kisline in barbituratov, za 20-50%. V kombinaciji s karbamazepinom se koncentracija karbamazepina sama zmanjša, vendar raven 10,11-epoksida navadno narašča. Nekatere od teh interakcij se pojavljajo na nivoju encima za epoksidno hidrolazo, ki sodeluje pri metabolizmu karbamazepina, 10,11-epoksida in fenitoina. Po drugi strani pa fenitoin in karbamazepin povečata metabolizem felbamata, kar vodi v zmanjšanje serumske ravni za 15-30%. Zdravilo Felbamate vpliva tudi na serumsko koncentracijo nekaterih drugih zdravil, še posebej, če tekmujejo za iste mikrosomalne encime. Posebno pozornost je dejstvo, da felbamat upočasni presnovo Coumadina in poveča njen učinek.

Učinkovitost felbamata so ovrednotili predvsem z delnimi napadi s sekundarno generalizacijo ali brez nje. To je bilo prvo antiepileptično zdravilo, ki je bilo uporabljeno za izvedbo predoperativnega testa - na koncu predoperativnega spremljanja je bil predpisan bolniku. Drog je povzročil pozitiven učinek pri 40-45% bolnikov z delnimi napadi. Učinkovitost felbamata pri parcialnih epileptičnih napadih v primerjavi z valproinsko kislino je bila dokazana v študiji, izvedeni pri ambulantnih bolnikih. V drugi študiji je bilo dokazano, da je učinkovit pri bolnikih s Lennox-Gastautovim sindromom pri bolnikih s polimorfnimi (tonskimi, atonskimi in drugimi) napadi, odpornimi na predhodno uporabljene antiepileptične droge. V majhni klinični raziskavi se je pokazalo tudi, da je lahko felbamat uporabni tudi v odsotnosti in mladoletnike mioklonična epilepsija, ki ji omogoča, da prevzame spektra antiepileptično dejanje drog široko.

Zdravilo Felbamate je na voljo v tabletah po 400 in 600 mg. Glede na nevarnost resnega toksičnega učinka je treba zdravilo uporabiti šele potem, ko se druge terapevtske možnosti niso izkazale za učinkovite. Odvisno od nujnosti stanja se zdravljenje začne z odmerkom 300 ali 600 mg dvakrat na dan. Kasneje se odmerek poveča za 300-600 mg vsakih 1-2 tednov, najpogosteje do 1200 mg 3-krat na dan. Nekateri bolniki potrebujejo manjše odmerke, da dosežejo učinek, medtem ko drugi zahtevajo povečanje odmerka na 4.800 mg / dan ali individualni prag tolerance. Pri otrocih je začetni odmerek 15 mg / kg / dan, nato pa se teden poveča za 30-45 mg / kg / dan, največ do 3000 mg / dan. Jemanje zdravila skupaj s hrano lahko zmanjša verjetnost neželenih učinkov iz gastrointestinalnega trakta. Pri bolnikih, ki jemljejo felbamat, je potrebna redna klinična analiza vzorcev krvi in jeter.

V toksikoloških študijah na podganah fatalna doza felbamata ni bila določena, saj tudi velik odmerek zdravila ni povzročil nobenih nevarnih zapletov. Kljub temu se je po uvedbi v praksi pokazalo, da lahko zdravilo povzroči zelo resne neželene učinke pri bolnikih. Neželeni učinki, povezani z odmerkom, vključujejo disfunkcijo gastrointestinalnega trakta, izgubo telesne mase, glavobol, nespečnost, vedenjske spremembe pri otrocih. Felbamat ima manjši škodljiv učinek na kognitivno funkcijo in splošno aktivnost kot pri drugih antiepileptičnih zdravilih. Dejansko lahko celo izboljša učenje in spomin. Medtem ko je pri nekaterih bolnikih izguba teže morda želen učinek, za druge pa je ta učinek neugoden. Če se pojavi nespečnost, je treba zadnji odmerek zdravila pogosto premakniti na dan. Zaradi moţnosti slabosti je treba zdravilo vzeti s hrano ali s sucralfatom. Z glavobolom uporabite običajne analgetike. Verjetnost neželenih učinkov pri jemanju felbamata je veliko večja, če je kombinirana z drugimi zdravili, kar je odvisno od možnosti interakcije z zdravili.

Pri kliničnih preskušanjih felbamata je bilo pred sprostitvijo na trg vključenih približno 1500 bolnikov, vključno s 366 osebami, ki so jemale zdravilo v dveh študijah, ki so ocenjevali učinkovitost monoterapije. V povprečju so bolniki v teh študijah vzeli zdravilo približno 1 leto. 12% bolnikov se je zaradi neželenih učinkov umaknilo iz kliničnih preskušanj. Poleg tega ni bilo bistvenih nepravilnosti pri kliničnih krvnih preiskavah ali testih delovanja jeter, razen pri nekaterih primerih prehodne levkopenije, trombocitopenije ali anemije. V kliničnih preskušanjih ni bilo opaziti nobenega primera aplastične anemije. Vendar pa so do sedaj poročali o 31 primerih aplastične anemije, povezane s felbamatom. Vsi od njih segajo v leto 1994. V obdobju 1995-1997 proizvajalec ni obvestil o nobenem dodatnem primeru. V aplastični anemiji je bila v povprečju diagnosticirana 6 mesecev po uvedbi felbamata (širjenje je bilo 2,5 do 12 mesecev). Večina bolnikov, ki so razvili ta zaplet, so imeli predhodne imunološke motnje, drugi pa so imeli hude bolezni ali prejšnje epizode hematoloških zapletov z uporabo drugih antiepileptičnih zdravil. Vendar pa je bilo ugotovljeno, posebni napovedne dejavnike, povezane z razvojem aplastične anemije. Od 31 bolnikov z aplastično anemijo je 8 umrlo zaradi tega zapleta.

Pri 14 bolnikih z zdravljenjem s felbamatom se je v 0,5 do 10 mesecih pojavil hudi hepatotoksični učinek. Čeprav je večina teh bolnikov sočasno jemala več zdravil, je več prejemalo le felbamate.

Tveganje za aplastično anemijo in poškodbo jeter je bistveno omejilo uporabo felbamata in skoraj pripeljalo do umika zdravila s trga. Vendar pa je veliko bolnikov in njihovih podpornih skupin verjelo, da je v nekaterih primerih to edino učinkovito in dopustno zdravilo ter vztrajalo, da ostane felbamat na voljo. Vendar pa ob upoštevanju tveganj za bolnike pred predpisovanjem felbamat zahteval podpis soglasja. Proizvajalec priporoča, da opravi klinični preskus krvi in jetrne teste vsakih 1-2 tednov na podlagi jemanja zdravila felbamat, čeprav je to za večino bolnikov neprimerno. Predpostavlja se, da se tveganje zapletov po enem letu zdravljenja zmanjša, zato se potreba po laboratorijskem nadzoru kasneje zmanjša. Poleg tega ni dokazov, da bo laboratorijsko spremljanje zmanjšalo verjetnost razvoja aplastične anemije ali hepatotoksičnega učinka. Kljub temu pa mora zdravnik in bolnik razviti laboratorijski kontrolni razpored, ki bi jim ustrezal oboje. Bolnike in njihove sorodnike je treba opozoriti tudi na potrebo po takojšnjem poročanju o pojavu nenavadnih okužb, krvavitev, podplutb, bledice ali zlatenice.

Felbamat se sprosti v obliki tablet 400 in 600 mg in suspenzijo za peroralno dajanje, ki vsebuje 600 mg v 5 ml.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Gabapentin

Gabapentin-1-aminometilcikloheksan acetat - je bil uveden v ZDA leta 1993. Zdravilo je analog GABA, njegova struktura cikloheksanskega obroča pa je zasnovana tako, da olajša prodor v možgane. Gabapentin se uporablja kot pomožna za delne in sekundarno generalizirane napade, pa tudi za različne pogoje neepileptične narave, vključno s sindromom bolečine, bipolarno motnjo, sindrom nemirnih nog.

Čeprav je bil gabapentin razvit kot analog GABA, ima nizko afiniteto za GABA receptorje in encime, ki so odgovorni za sintezo in degradacijo tega nevrotransmiterja. Prav tako ima minimalen učinek na potenciale zavornega postsinaptike, ki jih posreduje GABA. Predlaga se, da se delovanje gabapentina poveže z intracelularno koncentracijo GABA zaradi vpliva na transportni sistem aminokislin. Ta sistem, ki nosi velike nevtralne aminokisline, kot sta L-fenilalanin in levcin, najdemo v membranah nevronov in glialnih celic. Še naprej se preučuje mehanizem interakcije gabapentina z nosilcem v tankem črevesu in možganih. Vezna mesta radioaktivnega gabapentina v možganih se razlikujejo od tistih, s katerimi medsebojno delujejo znani nevrotransmiteri in nevromodulatorji. Najvišjo vezavo gabapentina opazimo v površinskih slojih neokorteksa, dendritičnih območjih hipokampa in molekularne plasti mladega možganov. Na eksperimentalnih modelih je ugotovljeno, da se največji antikonvulzivni učinek razvije nekaj ur po intravenskem dajanju. Ta čas bo morda potreben za pretvorbo gabapentina v drugo snov ali za doseganje učinkovite koncentracije zdravila v kritičnem sektorju celice. Čeprav ima gabapentin vpliv na natrijeve kanale nevronov, sproščanje monoaminov in kalcijevih ionskih kanalov v možganih, ni verjetno, da bi bil njegov terapevtski učinek povezan s temi mehanizmi. Predlaga se, da gabapentin lahko interakcijo z aminokislinami cikla Krebs, ki vplivajo na količino glutamata, ki ga sproščajo nevroni. Verjamejo tudi, da ima lahko v nekaterih primerih gabapentin nevroprotektivne učinke.

Na eksperimentalnih modelih gabapentin aktivno blokira epileptične napade, ki jih povzroča maksimalna elektrošok, kot je fenitoin. Hkrati ima le blag vpliv z napadi pentilentetrazola in je neučinkovit pri odsotnosti modelov pri podganah in miokloničnih napadih v fotoobčutljivih pavuših. Gabapentin poveča epileptični prag in zmanjša smrtnost, kadar jo dajemo glodalcem N-metil, D-aspartat. Poleg tega oslabi epileptične napade, ki jih povzroča aktiviranje limbičnih struktur pri glodalcih. Ti podatki kažejo, da mora biti gabapentin najučinkovitejši pri delnih in sekundarnih generaliziranih napadih.

Čeprav absorpcija gabapentina z naraščajočimi odmerki narašča, se delež absorbirajočega zdravila zmanjša. Predpostavlja se, da je ta nelinearna regularnost posledica nasičenja nosilca L-aromatskih aminokislin v gastrointestinalnem traktu, kar zagotavlja absorpcijo zdravila. Tako povečanje odmerka več kot 4.800 mg / dan vodi le do rahlega povečanja koncentracije zdravila v serumu. Gabapentin se praktično ne veže na beljakovine sirotke in se izloči nespremenjeno z urinom in iztrebki. Ker se gabapentin ne presnavlja, ne zavira ali inducira jetrnih mikrosomskih encimov. Te značilnosti predodredijo nizek potencial za interakcijo z zdravili, kar potrjujejo tako farmakokinetične študije kot klinične izkušnje. Druge antiepileptične droge nimajo pomembnega učinka na raven gabapentina v krvi in obratno. Čeprav hkratno dajanje antacidov zmanjša absorpcijo gabapentina za približno 20% in če je predpisan cimetidin, se raven serumske vrednosti gabapenina poveča za 10%, te interakcije običajno nimajo kliničnega pomena. Gabapentin ne spreminja metabolizma estrogenov in ne oslabi, torej, njihovega kontracepcijskega učinka.

Gabapentinovo obdobje poltenja se giblje od 5 do 8 ur, zato je treba zdravilo vzeti 3-4 dni na dan. Raven gabapentina v krvi očitno ni povezana s klinično učinkovitostjo, čeprav se domneva, da je terapevtska koncentracija v območju od 2 do 4 μg / ml. V nekaterih primerih je treba koncentracijo zdravila v krvi povečati na 10 μg / ml ali prag individualne tolerance.

Izvedene so bile vsaj pet nadzorovanih študij učinkovitosti gabapentina v odmerkih od 600 do 1800 mg in nekaj dolgoročnih študij varnosti zdravila. Približno 20-30% bolnikov s krčmi, odpornimi na predhodno predpisana zdravila, dodaja gabapentin daje dober učinek, kar zmanjša pojavnost napadov za 50% ali več v primerjavi z izhodiščno ravnjo. Klinične izkušnje kažejo, da kadar se zdravilo daje v odmerku 2400-4800 mg / dan, se odstotek oseb z dobrim odzivom na zdravilo poveča, hkrati pa ohranja ugodno terapevtsko razmerje, toda te podatke je treba potrditi s kontroliranimi preskušanji. V majhnih kliničnih preskušanjih ni bilo mogoče dokazati učinkovitosti gabapentina v odsotnosti, miokloničnih in atoničnih napadih. Čeprav droga v ZDA ni uradno odobrena za uporabo kot monoterapija, sta bili zaključeni dve študiji učinkovitosti monoterapije z gabapentinom. V enem od njih je bila v bolnišnicah opravljena hitra titracija odmerka do 3600 mg / dan z uporabo tehnike predoperativnega spremljanja. Monoterapija z gabapentinom se je v primerjavi s placebom izkazala za učinkovitejša z delnimi in sekundarnimi generaliziranimi epilepticnimi napadi. Vendar pa pri študiji ambulantnih bolnikov učinkovitost zdravila ni bilo mogoče dokazati. Zato je menila, da je to mogoče pripisati napake v protokolu študije kot pomemben delež bolnikov doživlja porast napadov v luči odprave karbamazepina, ki so vplivale na kazalnike uspešnosti gabapentin.

Gabapentin je na voljo v tabletah po 100, 300 in 400 mg. Tekoča oblika za oralno ali parenteralno dajanje ni bila razvita. Proizvajalec priporoča 300 mg enkrat dnevno prvi dan zdravljenja, drugi dan - enak odmerek, vendar dvakrat na dan; od tretjega dne se zdravilo vzame trikrat na dan. Toda hitrejša titracija odmerka, na primer, če se zdravljenje začne z odmerkom 300 mg 3-krat na dan, se običajno dobro prenaša. Z dobrim prenašanjem se dnevni odmerek lahko poveča za 300 mg vsakih 3-7 dni, dokler se ne doseže učinek, običajno do 1800 mg / dan. Kljub temu klinične izkušnje kažejo, da so pri nekaterih bolnikih višji odmerki učinkoviti - 3600 mg / dan ali več. Čeprav spremljanje serumske koncentracije zdravila ne pomaga pri izbiri učinkovitega odmerka, je včasih odločeno, da oceni bolnikovo skladnost ali druge indikacije. Obseg terapevtskih koncentracij je od 2 do 10 μg / ml. Dodatek gabapentina praviloma ne zahteva popravka odmerka drugih antiepileptičnih zdravil, čeprav jih je treba individualizirati. Pri dodajanju gabapentin do drugih drog so včasih opazili farmakodinamične interakcije (npr vrtoglavica pomnoževanje ko dodamo karbamazepin ali povečanje gabapentin zaspanost gabapentina v kombinaciji z večino drugih antiepileptiki), čeprav je koncentracija zdravil v krvi ne spreminja. Ko je sprejemanje gabapentin običajno ni potrebno pogosto spremljanje celotne krvne slike, pa nekateri zdravniki menijo, ustrezno od časa do časa za izvedbo klinične preiskave krvi in preučila raven jetrnih encimov.

Toksikološke študije na živalih so pokazale, da podgane pri akutnem dajanju v odmerku do 8 g / kg dobro prenašajo gabapentin in pri opicah - v odmerku do 1,25 g / kg. Pri moškem zdravilu Wistar gabapentin so opazili rast tumorjev iz pankreatičnih acinarskih celic, ki se obravnavajo kot hiperplazija ali benigna neoplazma. Vendar ti tumorji ne vplivajo na smrtnost in so očitno specifična zapletenost. Ni dokazov, da ljudje, ki jemljejo gabapentin, povečujejo tveganje za nastanek raka trebušne slinavke.

Odmerki odvisni stranski učinki vključujejo dremavost, ataksijo, omotico, utrujenost. V nekaterih primerih se pojavijo motnje prebavil. Pri dvojno slepih, s placebom kontroliranih preskušanjih bolniki, ki so jemali gabapentin, niso izstopali pogosteje (<5%) od tistih, ki so jemali placebo, kar kaže na odlično prenašanje zdravila.

Do sedaj izkušnje z gabapentinom so ocenjene na 450.000 bolniških let. Čeprav obstajajo nekatera poročila o idiosinkratičnih neželenih učinkih, vključno s kožnimi izpuščaji in zmanjšanju števila krvnih celic, so resne alergijske reakcije izjemno redke. Stopnja varnosti tega zdravila v nosečnosti ni znana. Na splošno za prenosnost in varnost gabapentin bistveno presega druge antiepileptične droge.

Lamotrigin

Lamotrigin - 3,5-diamino-6-2,3-diklorofenil-1,2,4-triazin - še en nedavno pojavil antiepileptično zdravilo. Sprva je bila razvita kot inhibitor sinteze folne kisline, saj je bilo verjetno, da je ta učinek povezan s antiepileptičnimi učinki fenitoina in fenobarbitala. Zdaj pa je postalo očitno, da učinek na izmenjavo folne kisline ni glavni mehanizem delovanja lamotrigina.

Lamotrigin blokira epileptične napade, povzročene z maksimalnim elektrošokom, aktiviranjem in senzibilnostjo na laboratorijskih živalih. Poleg tega ima učinek, čeprav sorazmerno šibek, na napade pentilentetrazola.

Lamotrigin blokira dolgoročno visokofrekvenčno odvajanje nevronov na enak način kot fenitoin in karbamazepin. Menimo, da se ta učinek razlaga z delovanjem na potencialno odvisnih natrijevih kanalih nevronov in podaljšanjem ognjevzdržnega časa celice. Lamotrigin tudi zavira sproščanje glutamata, kar kaže na morebiten nevroprotektivni učinek lamotrigina. Očitno ne vpliva na klorne kanale, kot tudi na GABAergične, dopaminergične, noradrenergične, muskarinske in adenozinske sisteme v možganih.

Lamotrigin se dobro absorbira, če jemlje peroralno (tako s hrano in brez hrane). Njegova biološka uporabnost je blizu 100%. Koncentracija v serumu doseže vrh 2-3 ure po zaužitju zdravila. Lamotrigin je 55% vezan na beljakovine v serumu. Obseg njegove porazdelitve je 0,9-1,3 l / kg. Lamotrigin se presnavlja v jetrih, predvsem s konjugacijo z glukuronsko kislino. Njegov glavni metabolit, konjugat 2-N-glukuronske kisline, se izloči z urinom. Izločanje lamotrigina je linearno glede na odmerek, ki ustreza kinetiki prvega reda.

Čeprav ima lamotrigin le minimalen učinek na raven drugih antiepileptikov v serumu, pomeni povečanje ali inhibicije aktivnosti jetrnih encimov, lahko bistveno vplivajo na presnovo zdravila. Tako izločanje monoterapija polovica lamotrigin je 24 ur, vendar pa sočasno s sredstvi, ki inducirajo jetrne encime (npr fenitoin, fenobarbital in karbamazepin), razpolovno dobo skrajša na 12 ur. Nasprotno, valprojska kislina, - zaviralec encimskega sistema jetrna mikrosomska - razširja izločanja lamotrigin pol do 60 ur. Tako je pogostnost lamotrigina čez dan odvisna od zdravil, s katerimi je kombiniran. Čeprav lamotrigin povzroča lastno presnovo, ostaja nejasno, ali je to klinično pomembno.

V Združenih državah Amerike je bil lamotrigin uveden v klinično prakso leta 1994, v drugih državah pa je bil že prej uporabljen. Klinična preskušanja v Združenih državah so potrdile učinkovitost lamotrigina kot adjuvansa za delne in sekundarno generalizirane zasege. V treh velikih študijah je bilo incidenco epileptičnih napadov več kot 50% v primerjavi z izhodiščem pri 20-30% bolnikov. V povprečju se je pri jemanju zdravila v odmerku 300-500 mg / dan pogostnost napadov zmanjšala za 25-35%. Nekaj nedavnih kliničnih preskušanj je pokazalo, da se lamotrigin lahko uporablja tudi kot monoterapija. Majhne klinične študije in klinične izkušnje kažejo, da je lahko učinkovita ne samo pri delnih in sekundarnih generaliziranih napadih, ampak tudi pri odsotnosti, miokloničnih, atoničnih in polimorfnih napadih. Klinična študija je tudi pokazala, da je lamotrigin učinkovit pri Lennox-Gastautovem sindromu. Čeprav se zdravilo uporablja predvsem pri delnih in sekundarnih generaliziranih napadih, nekateri zdravniki menijo, da je to koristna alternativa pri primarnih generaliziranih napadih, ki so odporni na običajno zdravljenje. Obstajajo ločena poročila o uporabi zdravila pri ne-epileptičnih motnjah, vključno s sindromi kronične bolečine, bipolarne motnje, gibalnih motenj, nevrodegenerativnih bolezni. Vendar pa formalno, učinkovitost in varnost lamotrigina v teh pogojih ni bila dokazana.

Lamotrigin je na voljo v tabletah po 25, 100, 150 in 200 mg. Pri monoterapiji je učinkovit odmerek običajno 300-500 mg / dan. V kombinaciji z valprojsko kislino, ki lahko podvoji koncentracijo zdravila v serumu, se pri izbiri odmerka drži spodnje meje določenega območja. Vendar zgornja meja območja odmerjanja še ni bila jasno določena. V nekaterih primerih je predpisan v odmerku 1 g / dan in celo višji. Čeprav je raven zdravila v serumu slabo povezana s terapevtskim ali toksičnim učinkom, izkušnje kažejo, da ga je treba vzdrževati v območju od 2 do 10 μg / ml (glede na druge podatke, od 2 do 20 μg / ml).

Zdravljenje z lamotriginom je treba začeti postopoma, da se izognete kožnemu izpuščaju. Proizvajalec priporoča, da se bolniki, starejši od 16 let, začnejo zdraviti z odmerkom 50 mg na dan, po dveh tednih se odmerek poveča na 100 mg na dan. Ta odmerek se tudi ohranja 2 tedna, nato pa se poveča za 100 mg na vsakih 1-2 tednov do zahtevane ravni. Če je titracija prehitra, se lahko pojavijo kožni izpuščaji. Pri počasnejši titri se zdravljenje začne z odmerkom 25 mg, vzetega 1 teden, nato pa se odmerek poveča za 25 mg vsak teden na 100-200 mg / dan. Nato korak naprej v tablete po 100 mg in še povečati odmerek do 100 mg / dan vsaka 2 tedna do kliničnega učinka. Če bolnik prejema sočasno valproinsko kislino, lamotrigin začeti zdravljenje z odmerkom 25 mg na dan, po 2 tednih prehodom na dnevni vnos 25 mg, in ponovno po 2 tednih nadaljevali še povečati odmerek 25-50 mg vsaka 1-2 tedna do klinični učinek. V obdobju titracije odmerka zdravljenja lamotrigina z drugimi antiepileptiki na splošno nadaljevati z enakim odmerkom, in šele potem, lamotrigin doza ne doseže spodnjo mejno območje učinkovitih odmerkih (200-300 mg / dan), začenši z odmerkom prilagoditev ali odpovedi drugimi sredstvi. Pri monoterapiji in v kombinaciji z valproinsko kislino se lahko lamotrigin daje enkrat na dan. V kombinaciji z fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, felbamat, in drugih drog, ki inducirajo jetrne mikrosomskimi encimi lamotrigin dvakrat na dan.

Glavni neželeni učinek, pri čemer lamotrigina - kožni izpuščaj, ki je lahko v obliki preprostega morbilliform ali makulopapularni izpuščaji ali bolj razširjeno in hude poškodbe po vrsti multiforme eritem, Stevens-Johnsonov sindrom ali toksična epidermalna nekroliza. V kontroliranih kliničnih raziskavah pri pogostosti kožnih zapletov pri odraslih je 10% (v placebo skupini, - 5%). Opozoriti je treba, da je ta številka ustreza vrednosti, dobljene v nekaterih kliničnih preskušanjih, karbamazepin in fenitoin. V zadnjem času je bilo opozorjeno na možnost resnih zapletov kože pri otrocih, saj so lahko bolj občutljivi na lamotrigin. To se lahko izrazi v razvoju Stevens-Johnsonovega sindroma ali toksične epidermalne nekrolize. V več manjših kliničnih preskušanjih je bila pogostnost resnih zapletov kože dosegel 1 pri 40 otrocih, in v celotni skupini - od 1 do 200. Zato, preden predpiše ulice drog pod 16 let bolnikov in njihovih družin, je treba opozoriti na možnost kožnih izpuščajev, pridobivanje jih obvestila soglasje za uporabo zdravila. Tveganje za izpuščaj se poveča z lamotriginom v kombinaciji z valproinsko kislino. Pri odraslih je verjetnost pojava izpuščaja je odvisna od stopnje stopnjevanju odmerka, včasih izginejo pri nižjih odmerkih in nato počasneje titracije odmerka.

Glavni odmerki toksični učinki lamotrigina so povezani s disfunkcijo osrednjega živčnega sistema in vključujejo ataksijo, nelagodje, omotico, zmedenost in utrujenost. Včasih so navzea in bruhanje. V študijah, ki so ocenjevali učinkovitost dodajanja lamotrigina na predhodno jemljete antiepileptične droge, je 10% bolnikov moralo odpovedati zdravilo (z dodatkom placeba je bila 8%). V študiji monoterapije v Evropi je bila ugotovljena dobra prenašanje zdravila, edini relativno pomemben pomemben neželeni učinek je bil kožni izpuščaj. Hematološke in hepatotoksične zaplete z lamotriginom redko opazujemo. Drugi neželeni učinki, ponavadi redki, vključujejo delirium, delirij, horeoatetozo, spremembe v libidu in spolne funkcije, paradoksalno povečanje pogostnosti napadov. V toksikoloških študijah je lamotrigin povzročil motnje srčnega ritma pri psih, očitno zaradi delovanja N-2-metil-konjugata, ki se ne tvori pri ljudeh. Čeprav obstajajo nekatera poročila o primerih motenj srčnega ritma pri ljudeh, pogostnost tega zapleta ni visoka.

Lamotrigin je na voljo v tabletah po 25, 100, 150 in 200 mg in žvečljivih tabletah po 5 in 25 mg. Zdravilo se ne sprosti v raztopini. Čeprav v Združenih državah Amerike lamotrigin ni uradno odobren za uporabo pri osebah, mlajših od 16 let (z izjemo Lennox-Gastautovega sindroma), se v drugih državah uporablja tudi v tej starostni skupini. Pri otrocih, ki jemljejo induktorje jetrnih encimov brez valprojske kisline, je treba lamotrigin začeti z odmerkom 2 mg / kg / dan. Po dveh tednih se zviša na 5 mg / kg / dan in po dveh tednih začnejo odmerek povečevati za 2-3 mg / kg / dan vsakih 1-2 tednov, dokler se ne doseže klinični učinek. Vzdrževalni odmerek se običajno giblje od 5 do 15 mg / kg / dan. Pri monoterapiji je priporočljivo, da v prvih dveh tednih vzamete 0,5 mg / kg / dan, nato še 1 mg / kg / dan v naslednjih dveh tednih, nato pa se odmerek postopoma zviša na 2-10 mg / kg / dan. V kombinaciji z valprojsko kislino, je treba zdravljenje lamotrigin pri otrocih začeli pri odmerku 0,2 mg / kg / dan (dva tedna), nato zvišamo odmerek na 0,5 mg / kg / dan, ki se dajejo tudi za dva tedna, nato se odmerek poveča na 0,5-1 mg / kg / dan vsakih 1-2 tednov, dokler se ne doseže klinični učinek. Vzdrževalni odmerek je običajno od 1 do 15 mg / kg / dan. Dnevni odmerek je praviloma razdeljen na dva odmerka.

Topiramat

Topiramat 2,3: 4,5-bis-O- (1-metiletilvden) -beta-0-fruktopirazon sulfamat se v kemijski strukturi znatno razlikuje od drugih antiepileptičnih učinkovin. Razvil jo je Inštitut za farmacevtske raziskave RW Johnson v sodelovanju z Oddelkom za epilepsijo Nacionalnih zdravstvenih zavodov (ZDA). Topiramat se uporablja za delne in sekundarno generalizirane epileptične napade, vendar je potencialno koristen za večje število napadov. V nekaterih primerih je njegova uporaba lahko omejena zaradi možnosti negativnih učinkov na kognitivno funkcijo.

Topiramat deluje proti napadi z maksimalnim elektrošokom induciranih pri podganah in v manjši meri pred napadi z pentilentetrazol, picrotoxin ali bicuculline povzročajo. Čeprav topiramat zavira karbonsko anhidrazo, očitno ta učinek ni glavni v mehanizmu svojega antiepileptičnega delovanja. Pomembnejša je njegova sposobnost povečanja stimulacije klorinskih ionov s pomočjo GABA v celico in blokiranja podtipa AMPA glutamatnih receptorjev v možganih.

Topiramat se po peroralni uporabi dobro absorbira (s hrano ali brez nje). Najvišja koncentracija v serumu je dosežena po 2 do 4 urah po dajanju. Približno 15% zdravila se veže na serumske proteine. V jetri se metabolizira le majhna količina topiramata, medtem ko se približno 80% zdravila izloči nespremenjeno v urinu. Ker je obdobje pol eliminacije 18-24 ur, je treba zdravilo vzeti dvakrat na dan. Obseg terapevtskih koncentracij zdravila v krvi še ni bil ugotovljen. Fenitoin in karbamazepin povečata očistek zdravila in posledično zmanjšata njegovo koncentracijo v serumu. Torej topiramat poveča koncentracijo fenitoina in karbamazepina za približno 20%, vendar zmanjša raven estrogenov v krvi.

Topiramat so preučevali predvsem kot zdravilo za zdravljenje delnih in sekundarnih generaliziranih napadov. Tri multicentrične, dvojno slepe, nadzorovane študije so bile opravljene z dodatkom topiramata predhodno predpisanim antiepileptičnim zdravilom in fleksibilnim odmerjanjem od 20 do 1000 mg na dan. V drugih študijah je bil topiramat preizkušen pri odmerkih do 1600 mg / dan. Rezultati kažejo, da je učinkovitost zdravila bistveno ne poveča s povečanjem odmerka 400 mg / dan, v nasprotju z gabapentin, lamotrigin, ki so bile testirane v odmerkih, precej nižje od tistih, ki veljajo za optimalno v klinični praksi. V odmerkih nad 400 mg / dan lahko topiramat povzroči resne neželene učinke, kot je zmedenost ali počasnost govora, vendar učinkovitost ne naraste. Iz tega pravila seveda obstajajo izjeme.

Mala klinična preskušanja in posamezna klinična opazovanja kažejo, da ima topiramat širok spekter antiepileptične aktivnosti in je lahko učinkovit v odsotnosti, atoničnih, mioklonskih in toničnih napadih. Vendar pa je treba učinkovitost zdravila v teh variantah epilepsije dokazati v nadzorovanih kliničnih preskušanjih. V zadnjih letih je bilo dokazano, da je topiramat lahko učinkovit pri otrocih z infantilnimi spazmi in Lennox-Gastautovim sindromom, odpornim na druge antiepileptične droge.

Proizvajalec priporoča začetek zdravljenja s topiramatom iz odmerka 50 mg 2-krat na dan. Kljub temu mnogi zdravniki verjamejo, da je prehitro povečanje odmerka preobremenjeno z razvojem kognitivnih motenj. V zvezi s tem se zdravljenje običajno začne z odmerkom 25 mg / dan, po katerem se dnevni odmerek poveča vsakih 1-2 tednov za 25 mg. Pri nekaterih odraslih ima zdravilo terapevtski učinek v odmerku 100 mg / dan, vendar je posoda učinkovita pri odmerkih od 200 do 400 mg / dan. Dnevni odmerek je treba razdeliti na dva razdeljena odmerka. V teh pogojih približno 40-50% bolnikov z epileptičnim napadom poroča o več kot 50-odstotnem zmanjšanju incidence epileptičnih napadov v primerjavi z izhodiščem. Predpostavlja se, da je topiramat lahko učinkovit kot samostojno zdravljenje, vendar klinična preskušanja, ki raziskujejo to možnost, še niso zaključena.

Neželeni učinki topiramata so povezani predvsem z njenim delovanjem na osrednji živčni sistem. Te vključujejo zmedo, zaspanost, ataksijo, omotico in glavobol. Tveganje za neželene učinke je večje pri uporabi več zdravil in hitrem titriranju odmerka. Incidenca kognitivnih motenj pri uporabi topiramata doseže 30%. So sestavljeni iz počasnosti razmišljanja in govora, izgube spomina, kršenja razumevanja govora, dezorientacije in drugih simptomov. Ti simptomi se lahko zmanjšajo s časom ali z manjšim odmerkom.

Obstajajo nekatera poročila o disfunkcijah prebavil, kožnih izpuščajih, urolitiaziji in hudih psihiatričnih zapletih, povezanih z jemanjem topiramata. Zdravila Topiramate v nosečnosti ni mogoče šteti za varno zdravilo. Dokazano je, da lahko pri laboratorijskih živalih povzroči nekatere fetalne malformacije.

Topiramat je na voljo v tabletah po 25, 100 in 200 mg. Zdravilo se ne proizvaja v raztopini.

Benzodiiezininy

Benzodiazepini, ki se najpogosteje uporabljajo pri zdravljenju epileptičnih napadov, vključujejo diazepam, klonazepam, lorazepam, klorazepat. Prednost teh zdravil je hitro ukrepanje, ki ne zahteva uvedbe nakladalnih (šok) odmerkov. Priprave diazepama in lorazepama za parenteralno (intravensko) uporabo so izbirna sredstva za epileptični status. Benzodiazepini se običajno ne uporabljajo za podaljšano antiepileptično terapijo, ker se njihova učinkovitost zmanjšuje po več tednih uporabe, kar zahteva povečanje odmerka za ohranitev učinka. Vendar pa se dolgotrajna uporaba benzodiazepinov včasih približa atoničnemu, miokloničnemu ali odpornemu na druge načine zdravljenja napadov, če ni drugih možnosti. Pospeševalna uporaba benzodiazepinov 1-2 dni je koristna v obdobju močnega povečanja epileptičnih napadov. Ta pristop se uporablja tudi v primerih, ko je znano, da se po zasegu lahko drugi epileptični napad hitro pojavi med menstruacijo. Ponavadi kot antiepileptično zdravilo diazepam daje v odmerku 2-5 mg vsakih 4-6 ur. Klonazepam se običajno vzame 0,5-2 mg peroralno 3-krat na dan. Zdravilo Lorazepam lahko jemljete po 0,5-1,0 mg, če je potrebno, večkrat, dokler se epileptični napadi ne ustavijo. V tem primeru dnevni odmerek lahko doseže 4 mg / dan.

[15], [16], [17], [18], [19],

Tiagabin

Pred kratkim sem prejel uradni status zdravila v ZDA za zdravljenje parcialnih in sekundarno generaliziranih napadih, in profil delovanja podoben fenitoin, karbamazepin in gabapentin. Z odsotnosti in miokloničnimi napadi se ta zdravila zdijo neučinkovita. Približno 20-30% bolnikov, odpornih na druga protivnetna zdravila, reagira na tiagabin. Zdravilo se dobro prenaša. Obstajajo samo izolirana poročila o razvoju zaspanosti, motenj mišljenja in omotice. Obstajajo tudi poročila o pogostejših napadov v zvezi s sprejemom tiagabin in nekaj resnih psihiatričnih zapletov, vendar ni jasno, ali so ti učinki pri čemer tiagabin, ali pojasni resnost osnovne bolezni. Za krajše obdobje pol-izločanja je potrebna uporaba zdravila 3-4 krat na dan. Zdravljenje se začne z odmerkom 4 mg / dan. Nato se tedensko poveča za 4-8 mg, dokler ne doseže učinek, do največ 56 mg na dan.

Vigabatrin

Čeprav je vigabatrin, ki je strukturni analog GABA, v evropskih državah že od leta 1989, je šele leta 1997 dobil odobritev FDA za uporabo v Združenih državah. Vigabatrina, očitno je najbolj učinkovita pri delnih in sekundarno generalizirane napade, vendar se pogosto uporablja, in v nekaterih drugih epileptičnih sindromov: na primer, pri otrocih z infantilnih spazmov, ki jih ni mogoče nadzorovati z drugimi zdravili. Najpogosteje je vigabatrin predpisan kot dodatno zdravilo pri bolnikih z odpornimi parcialnimi napadi; medtem ko je učinkovit pri 40-50% teh bolnikov. Na splošno je bolje prenašati kot veliko drugih antiepileptičnih zdravil.

Neželeni učinki vigabatrina vključujejo omotico, nestabilnost pri hoji, zaspanost, motnje razmišljanja in spomina, čeprav so splošni neželeni učinki manj izraziti kot mnogi drugi, bolj tradicionalni drogi. Majhen delež bolnikov razvije depresijo in druge hude psihiatrične zaplete, ki se zniža, ko se zdravilo umakne. Nekateri bolniki, ki jemljejo vigabatrin, imajo okvare vidnega polja, ki jih lahko povzročijo poškodbe optičnih živcev ali mrežnice, ki so lahko nepopravljivi. Registracija te droge v Združenih državah je bila zakasnjena v povezavi s temi toksikološkimi študijami na živalih, ki kažejo, da zdravilo povzroča edem mielina v možganih. Čeprav je bila ta manifestacija opažena pri dajanju zdravila v visokih odmerkih na podganah in psih, in morda tudi pri opicah, pri ljudeh ni bilo podobnega zapletov. Ta učinek je reverzibilen in identificira s slikanjem magnetne resonance in proučevanjem potenciranih potencialov. Klinične izkušnje z zdravilom so ocenjene na več kot 200 000 bolnikov-let, vendar ni bilo zabeleženih nobenih primerov poškodb mielina. Zdravljenje se začne z odmerkom 500 mg dvakrat na dan, nato pa se poveča za nekaj tednov, dokler se ne doseže učinek. V večini primerov je učinkovit odmerek 2000-3000 mg / dan (v dveh razdeljenih odmerkih).

Druga zdravila za zdravljenje epilepsije

Trenutno je izvajanje kliničnih preskušanj številnimi drugimi antiepileptiki, vključno zonisamidom, remacemid, UCV L059, losigamona, pregabalina, rufinamida, ganaksalona, stiripentola. Malo verjetno je, da bodo vse te izdelke postaviti v splošni praksi, zaradi katerega koli novega zdravila morajo pokazati jasne prednosti v učinkovitosti, varnosti, prenašanju, enostavnost uporabe, stroškov za trenutno uporabljajo sredstva.

Čeprav nobena izmed nedavno razvitih zdravil nima pomembnih prednosti pred bolj tradicionalnimi zdravili, imajo bolniki z epilepsijo trenutno širše možnosti za izbiro terapije z zdravili, kot je bilo pred 5-10 leti. Ker bodo klinične izkušnje s klinično uporabo teh zdravil obogatene, bodo razvite varnejše in učinkovitejše zdravljenje epilepsije.