Antifosfolipidni sindrom

Antifosfolipidni sindrom (APS) je značilen po specifičnem kliničnem in laboratorijskem simptomatskem kompleksu, ki vključuje venske in/ali arterijske tromboze, različne oblike porodniške patologije (predvsem habitualni splav), trombocitopenijo, pa tudi druge nevrološke, hematološke, kožne in kardiovaskularne sindrome v prisotnosti antifosfolipidnih protiteles (aPL) v krvi v krvnem obtoku. Med aPL spadajo lupusni antikoagulant (LA) in protitelesa proti kardiolipinu (aCL), ki reagirajo z antigenskimi determinantami negativno nabitih membranskih fosfolipidov ali beljakovinami, ki vežejo fosfolipide (beta2-glikoprotein-1, aneksin V).

APS se pojavlja samostojno ali v kombinaciji z drugimi avtoimunskimi boleznimi, zlasti s sistemskim eritematoznim lupusom (SLE).

APS je opredeljen na podlagi konsenznih meril za mednarodno klasifikacijo, sprejeto v Sydneyju leta 2006 [ 1 ]. Zahteva klinična merila, kot so žilna (venska ali arterijska) tromboza ali obolevnost med nosečnostjo, in laboratorijsko merilo, ki temelji na persistentnih antifosfolipidnih protitelesih, prisotnih dvakrat ali večkrat z razmikom vsaj 12 tednov. Antifosfolipidna protitelesa, sprejeta v laboratorijskih merilih, vključujejo lupusni antikoagulant (LAC), antikardiolipin (aCL) ter anti-β2-glikoprotein I (anti-β2GPI) IgG in IgM.

Epidemiologija

Poročana letna incidenca APS je bila 2,1 na 100.000 ljudi, medtem ko je bila ocenjena prevalenca 50 na 100.000 prebivalcev [ 2 ].

Po podatkih ameriških avtorjev incidenca antifosfolipidnega sindroma v populaciji dosega 5 %. Med bolnicami s habitualnim splavom je antifosfolipidni sindrom pri 27–42 %, po podatkih drugih raziskovalcev pa pri 30–35 %, brez zdravljenja pa se smrt zarodka/ploda opazi pri 85–90 % žensk z avtoprotitelesi proti fosfolipidom. Incidenca sekundarnega antifosfolipidnega sindroma pri ženskah je 7–9-krat višja kot pri moških, kar je verjetno mogoče pojasniti z večjo nagnjenostjo žensk k sistemskim boleznim vezivnega tkiva.

Izjemen pomen zdravljenja antifosfolipidnega sindroma je v tem, da je glavni zaplet bolezni tromboza. Še posebej pomembno je, da:

• 22 % žensk z antifosfolipidnim sindromom ima v anamnezi trombozo, 6,9 % - trombozo možganskih žil;
• 24 % vseh trombotičnih zapletov se pojavi med nosečnostjo in po porodu.

Tveganje za trombotične zaplete se poveča med nosečnostjo in v poporodnem obdobju, saj se v ozadju hipervolemije fiziološko poveča koagulacijski potencial krvi.

Vzroki antifosfolipidni sindrom

Antifosfolipidni sindrom je lahko primarni, kadar ni dokazov o avtoimunski bolezni, ali pa sekundarni zaradi avtoimunskih procesov, kot je sistemski eritematozni lupus (SLE), v 40 % primerov.[ 3 ]

Kljub aktivnemu preučevanju mehanizmov razvoja APS ostaja etiologija te bolezni nejasna. Znano je, da so lahko povzročitelji okužb v nekaterih primerih sprožilci za nastanek aPL. [ 4 ]

Povečanje titrov aPL opazimo v ozadju virusnih okužb [virus hepatitisa C, HIV, citomegalovirus, adenovirus, virus herpes zoster (Herpes zoster), rdečke, ošpice itd.], bakterijskih okužb (tuberkuloza, stafilokokne in streptokokne okužbe, salmoneloza, klamidija), spirohetoze (leptospiroza, sifilis, borelioza), parazitskih okužb (malarija, lišmanijaza, toksoplazmoza).

Genetski dejavniki tveganja, kot so mutacije v koagulacijskih faktorjih, povečajo tveganje za trombozo, povezano s protitelesi proti antifosfolipidom. Poročali so, da so aleli HLA-DR7, DR4, DRw53, DQw7 in C4 ničelni, povezani z antifosfolipidnim sindromom.[ 5 ] Družinske in populacijske študije so pokazale, da so lokusi, ki najverjetneje sodelujejo pri dovzetnosti za razvoj aPL in APS, HLA-DR4, DR7, DR9, DR13, DR53, DQ6, DQ7 in DQ8, zlasti pa sta tista, ki sta najbolj zastopana v več etničnih skupinah, HLA-DR4 in HLA-DRw53.[ 6 ]

Eden prvih genetskih dejavnikov tveganja za antifosfolipidni sindrom, ki so ga odkrili zunaj regije HLA, je bil polimorfizem gena β2GPI. Nedavna metaanaliza [ 7 ] je odkrila povezavo med polimorfizmom Val/Leu247 gena β2GPI in antifosfolipidnim sindromom, funkcionalne študije pa so odkrile korelacijo med to varianto in nastajanjem protiteles proti β2GPI. [ 8 ]

Drugi geni, ki lahko igrajo vlogo pri etiologiji APS, vključujejo gene, ki sodelujejo pri vnetnem odzivu, kot sta Toll-like receptor 4 (TLR4) in Toll-like receptor 2 (TLR2) [ 9 ], [ 10 ], pa tudi pri adheziji trombocitov, kot sta integrinska podenota alfa 2 (GP Ia) in integrinska podenota beta 3 (GP IIIa) [ 11 ], [ 12 ] pri bolnikih, ki so doživeli trombotične dogodke. Drugi geni vključujejo gene, ki sodelujejo v kaskadi strjevanja krvi, kot sta receptor za protein C (PROCR) in Z-odvisni proteinski inhibitor (ZPI). [ 13 ], [ 14 ]

V 22 študijah je bilo najdenih skupno 16 genov, povezanih s trombotičnim PAPS: PF4V1 (varianta 1 trombocitnega faktorja 4), SELP (selektin P), TLR2 (Tollu podoben receptor 2), TLR4 (Tollu podoben receptor 4), SERPINE1 (Serpin), član družine E 1, B2GP1 (beta-2-glikoprotein I), GP Ia (podenota integrina alfa 2), GP1BA (podenota alfa trombocitnega glikoproteina Ib), F2R (receptor koagulacijskega faktorja II), F2RL1 (receptor 1, podoben receptorju koagulacijskega faktorja II), F2 (koagulacijski faktor II), TFPI (zaviralec poti tkivnega faktorja), F3 (koagulacijski faktor III), VEGFA (vaskularni endotelijski rastni faktor A), FLT1 (tirozin kinaza 1, povezana s FMS) in TNF (faktor tumorske nekroze).[ 15 ],[ 16 ]

Patogeneza

Patogeneza temelji na venskih in arterijskih trombozah (nevnetnih), ki se lahko pojavijo v katerem koli delu žilnega dna.

Kljub aktivnemu preučevanju patogeneze antifosfolipidnega sindroma ostaja neznano, ali že sama prisotnost aPL vodi do razvoja tromboze, zakaj se tromboza ne pojavi pri nekaterih bolnikih s povišanimi titri aPL in zakaj se katastrofalni antifosfolipidni sindrom ne razvije v vseh primerih. Predlagana dvofaktorska hipoteza upošteva prisotnost aPL kot potencialni dejavnik tveganja za trombozo, kar se uresniči v prisotnosti drugega trombofilnega dejavnika.

Obstajajo primarne (genetsko določene) in sekundarne (pridobljene, simptomatske) oblike trombofilije, ki se med seboj razlikujejo po etiologiji, naravi motenj hemostaze, zapletih in prognozi ter zahtevajo diferenciran pristop k preprečevanju in zdravljenju, vendar se pogosto pojavljajo s podobnimi kliničnimi manifestacijami.

Primarne (genetsko določene) in pridobljene različice trombofilije pri bolnikih z vensko trombozo

Primarna (genetsko določena) trombofilija: -

• polimorfizem G1691A v genu faktorja strjevanja krvi V (faktor V Leiden);
• polimorfizem G20210A v genu za protrombin (faktor strjevanja krvi II);
• homozigotni genotip 677TT v genu, ki kodira metilentetrahidrofolat reduktazo;
• pomanjkanje naravnih antikoagulantov [antitrombin III (AT III), proteina C in S];
• sindrom lepljivih trombocitov;
• hiperhomocisteinemija;
• povečana aktivnost ali količina koagulacijskega faktorja VIII;
• redki vzroki (disfibrinogenemija, pomanjkanje faktorjev XII, XI, heparinskega kofaktorja II, plazminogena).

Pridobljene bolezni:

• maligne neoplazme;
• kirurški posegi;
• travma (zlasti zlomi dolgih kosti);
• nosečnost in poporodno obdobje;
• jemanje peroralnih kontraceptivov, nadomestno zdravljenje v postmenopavzi;
• imobilizacija;
• mieloproliferativne bolezni (policitemija vera, trombocitemija, mieloproliferativne spremembe, esencialna trombocitemija);
• hiperhomocisteinemija;
• kongestivno srčno popuščanje;
• nefrotski sindrom (izguba AT III z urinom);
• hiperviskoznost;
• makroglobulinemija (Waldenstromova bolezen);
• mielomska bolezen;
• antifosfolipidni sindrom;
• trajni centralni venski kateter;
• vnetna črevesna bolezen;
• debelost.

APS kot varianta hematogene trombofilije (vodilni kriterij je venska tromboza) je pogosta oblika hematogene trombofilije. Njen delež med flebotrombozami različnih lokalizacij je od 20 do 60 %. Vendar pa dejanska razširjenost APS v populaciji bolnikov z vensko trombozo ostaja nejasna. Trenutno je APS splošen medicinski problem, katerega preučevanje je že zdavnaj preseglo revmatične bolezni, zlasti sistemski eritematozni lupus (SLE), pri katerem je bila ta oblika avtoimunske hematogene trombofilije najbolj temeljito preučena. Zaradi nepredvidljivosti in raznolikosti kliničnih manifestacij lahko APS imenujemo ena najbolj skrivnostnih oblik hematogene trombofilije v kliniki notranjih bolezni.

Trombotične razmere pri APS lahko povzročijo naslednji mehanizmi.

Zmanjšanje aktivnosti fizioloških antikoagulantov, proteinov C in B, AT III (zmanjšanje aktivacije, odvisne od heparina), kar vodi do trombinemije.

Zaviranje fibrinolize:

• povečanje zaviralca aktivatorja plazminogena (PA1);
• zaviranje fibrinolize, odvisne od faktorja XII/

Aktivacija ali poškodba endotelijskih celic:

• povečanje prokoagulantne aktivnosti endotelijskih celic;
• povečano izražanje tkivnega faktorja in adhezijskih molekul;
• zmanjšana sinteza prostaciklina;
• povečanje proizvodnje von Willebrandovega faktorja;
• motnja funkcionalne aktivnosti trombomodulina, indukcija apoptoze endotelijskih celic.

Aktivacijo in agregacijo trombocitov povzroča interakcija aPL s proteinsko-fosfolipidnimi kompleksi membranskih površin trombocitov, povečana sinteza tromboksana in povečanje ravni faktorja aktivacije trombocitov.

Sposobnost antiendotelijskih protiteles in protiteles proti beta-glikoproteinu-1, da reagirajo z različnimi antigeni endotelijske celične membrane intravalvularnih kapilar in površinskega endokarda z razvojem histiocitno-fibroplastične infiltracije zaklopk, fokalne fibroze in kalcifikacije ter deformacije zaklopk.

V eksperimentalnem modelu izgube ploda, povezane z aPL, so bili pridobljeni podatki, ki potrjujejo velik pomen faktorja tumorske nekroze-a (TNF-a) pri tem.

Simptomi antifosfolipidni sindrom

Klinične manifestacije APS [ 17 ]

Pogosto (>20 % primerov)

• Venska trombembolija.
• Trombocitopenija.
• Splav ali izguba ploda.
• Srčni infarkt ali prehodna ishemična ataka.
• Migrena.
• Livedo mreža.

Redki (10–20 % primerov)

• Bolezen srčnih zaklopk.
• Preeklampsija ali eklampsija.
• Prezgodnji porod.
• Hemolitična anemija.
• Ishemična bolezen srca.

Zelo redko (<10 % primerov)

• Epilepsija.
• Demenca.
• Horeja.
• Okluzija mrežnične arterije.
• Pljučna hipertenzija.
• Venska razjeda na nogi.
• Gngren.
• Osteonekroza.
• Nefropatija.
• Mezenterična ishemija.

<1 % primerov

• Krvavitev iz nadledvične žleze.
• Prečni mielitis.
• Budd-Chiarijev sindrom.
• Sneddonov sindrom.
• Sindrom dihalne stiske.
• Addisonov sindrom.
• Regenerativna nodularna hiperplazija jeter.
• Osteonekroza.
• Nekroza kože.

Čeprav srčne manifestacije APS niso vključene v diagnostična merila za to bolezen, srčne lezije ostajajo pomembna manifestacija netrombotične vaskulopatije in lahko segajo od asimptomatskih lezij zaklopk do življenjsko nevarnega miokardnega infarkta.

Kardiološke manifestacije antifosfolipidnega sindroma

Diagnoza	Pogostost pojavljanja pri APS, %
Patologija zaklopk Vegetacije (psevdoinfektivni endokarditis) Zadebelitev, fibroza in kalcifikacija zaklopk Disfunkcija zaklopk (običajno insuficienca)	- Več kot 1 Več kot 10 Več kot 10
Miokardni infarkt: tromboza velikih vej koronarnih arterij intramiokardna tromboza restenoza po premostitvi koronarne arterije restenoza po perkutani transluminalni koronarni angioplastiki	Več kot 1 Več kot 1
Okvarjena sistolična ali diastolična funkcija prekatov (kronična ishemična disfunkcija)	Več kot 1
Intrakardialna tromboza	Manj kot 1
Arterijska hipertenzija	Več kot 20
Pljučna hipertenzija	Več kot 1

Arterijska hipertenzija pri antifosfolipidnem sindromu

Pogost klinični znak antifosfolipidnega sindroma (do 28-30 %). Lahko ga povzroči intrarenalna ishemija zaradi trombotične mikroangiopatije, tromboze velikih ledvičnih žil, ledvičnega infarkta, tromboze abdominalne aorte. Pogosto je arterijska hipertenzija pri APS labilna, v nekaterih primerih stabilna maligna. Za zdravnike je pomembna kombinacija arterijske hipertenzije s tako značilno kožno lezijo, kot sta retikularni livedo in tromboza možganskih žil, kar imenujemo Sneddonov sindrom.

Poškodbe srčnih zaklopk se pojavljajo pri 30–80 % bolnikov z APS pri SLE in primarnim APS. Zadebelitev zaklopk (v mitralni čašici) je najpogostejša srčna manifestacija pri bolnikih s pozitivnim aPL, tudi če ni žilne ali porodniške patologije tako pri primarnem kot pri sekundarnem APS (pri SLE). Zadebelitev trikuspidalne zaklopke se pojavi v približno 8 % primerov. Domneva se, da so lezije zaklopk pogostejše pri primarnem APS in so povezane s titrom aPL. Lezije zaklopk pri APS so podobne tistim pri SLE: zadebelitev zaklopk (več kot 3 mm), asimetrične nodularne rasti vzdolž roba zapornice zaklopke ali na atrijski površini mitralne in/ali ventrikularne površine aortnih zaklopk. Spremembe se lahko razlikujejo od manjših do hudih deformacij zaklopk (veliko manj pogostih), ki jih spremljajo napadi srčne astme in huda odpoved krvnega obtoka, ki zahtevajo kirurško zdravljenje. Kljub temu, da poškodba srčnih zaklopk ni vključena na seznam sodobnih diagnostičnih meril za APS, je v primeru motenj zaklopk potreben skrben zdravniški nadzor zaradi velike verjetnosti razvoja kapi in prehodnih ishemičnih napadov pri bolnikih z že obstoječo hiperkoagulacijo, ki jo povzroča delovanje aPL.

Pomemben znak je kalcifikacija mitralne in aortne zaklopke srca, ki velja za marker in močan napovedovalec aterosklerotičnih lezij koronarnih arterij.

Trombotična ali aterosklerotična okluzija koronarnih žil

Osnova koronarne arterijske bolezni pri APS je arterijska tromboza, ki lahko spremlja aterosklerozo koronarnih arterij ali, kar je najbolj zanimivo, je manifestacija trombotične vaskulopatije v odsotnosti vnetne ali aterosklerotične bolezni žilne stene. Incidenca miokardnega infarkta pri primarnem APS je precej nizka, medtem ko pri sekundarnem APS prevalenca ateroskleroze perifernih arterij in koronarnih arterij presega tisto v populaciji. Diagnostiko APS je treba izvajati pri mladih bolnikih s koronarno patologijo ali miokardnim infarktom, zlasti ob odsotnosti objektivnih dejavnikov tveganja za koronarno srčno bolezen.

Sistolična in/ali diastolična disfunkcija

Študij je malo in dejanska prevalenca ni znana. Obstajajo poročila, da je pri PAFS diastolična funkcija levega ali desnega prekata bolj oslabljena, medtem ko je pri SLE oslabljena sistolična funkcija levega prekata. Raziskovalci menijo, da sistolična in diastolična disfunkcija temeljita na kronični ishemični kardiomiopatiji na ozadju trombotične vaskulopatije.

Pljučna hipertenzija se pri bolnikih z venskimi trombozami pogosto razvije v povezavi s pljučno trombembolično boleznijo in pogosto vodi v odpoved desnega prekata in pljučno srčno bolezen. Posebnost je nagnjenost k ponavljajočim se trombemboličnim zapletom pri bolnikih z APS. Pri bolnikih s primarno pljučno hipertenzijo je treba poleg določanja genetsko določenih markerjev trombofilije opraviti tudi presejanje za APS zaradi možnosti razvoja tromboze v mikrocirkulaciji.

Intrakardialni trombi se lahko tvorijo v kateri koli srčni votlini in klinično posnemajo srčne tumorje (miksom).

Obrazci

Razlikujemo naslednje oblike antifosfolipidnega sindroma:

Primarni APS kot samostojna bolezen, ki traja dolgo časa brez znakov druge prevladujoče patologije. Ta diagnoza zahteva določeno pozornost zdravnika, saj se lahko primarni APS sčasoma spremeni v sistemski lupečni sindrom (SLE).

Sekundarni APS, ki se razvije v okviru SLE ali druge bolezni.

Katastrofalni APS, za katerega je značilna razširjena tromboza, ki vodi do odpovedi več organov, sindrom diseminirane intravaskularne koagulacije (DIC sindrom).

Zapleti in posledice

Katastrofalni antifosfolipidni sindrom (CAPS) je redek in potencialno smrtno nevaren zaplet antifosfolipidnega sindroma (APS), ki zahteva nujno zdravljenje. To stanje se pojavi pri manj kot 1 % ljudi z APS. [ 18 ]

Diagnostika antifosfolipidni sindrom

Leta 2006 so bila diagnostična merila za antifosfolipidni sindrom revidirana.[ 19 ]

Klinična merila

Vaskularna tromboza

• Ena (ali več) kliničnih epizod arterijske, venske ali tromboze majhnih žil v katerem koli tkivu ali organu. Tromboza mora biti dokumentirana (angiografsko, Dopplersko ali patološko), z izjemo površinskih tromboz. Patološka potrditev mora biti predložena brez znatnega vnetja žilne stene.
• Patologija nosečnosti
  • En ali več primerov intrauterine smrti morfološko normalnega ploda po 10. tednu nosečnosti (normalna fetalna morfologija je dokumentirana z ultrazvokom ali neposrednim pregledom ploda).
  • En ali več primerov prezgodnjega poroda morfološko normalnega ploda pred 34. tednom nosečnosti zaradi hude preeklampsije ali eklampsije ali hude placentalne insuficience.
  • Trije ali več zaporednih primerov spontanih splavov pred 10. tednom nosečnosti (brez anatomskih napak maternice, hormonskih motenj, kromosomskih nepravilnosti pri materi ali očetu).

Laboratorijska merila

• Protitelesa proti kardiolipinu izotipov IgG in/ali izotipov IgM, določena v serumu v srednjih ali visokih titrih vsaj 2-krat v 12 tednih z uporabo standardiziranega encimskega imunološkega testa,
• Protitelesa proti izotipom beta2-glikoproteina-1 IgG in/ali izotipom IgM, določena v serumu v srednjem ali visokem titru vsaj dvakrat v 12 tednih z uporabo standardiziranega encimskega imunološkega testa.
• Lupusni antikoagulant v plazmi v dveh ali več študijah, opravljenih z razmikom vsaj 12 tednov, kot je opredeljeno v smernicah Mednarodnega združenja za trombozo in hemostazo (študijska skupina za protitelesa, odvisna od LA/fosfolipidov):
• povečanje časa strjevanja krvi pri testih koagulacije, odvisnih od fosfolipidov (APTT, čas strjevanja kaolina, protrombinski čas, testi z strupom Russellove gadke, tekstarinski čas);
• pomanjkanje popravka za podaljšan čas strjevanja krvi pri presejalnih testih, ko so zmešani z darovalsko plazmo;
• skrajšanje ali korekcija povečanja časa strjevanja krvi pri presejalnih testih z dodatkom fosfolipidov;
• izključitev drugih koagulopatij, kot sta zaviralec faktorja VIII ali heparin (ki podaljšujeta od fosfolipidov odvisne koagulacijske teste).

Definitiven APS se diagnosticira ob prisotnosti enega kliničnega ali laboratorijskega kriterija. V primeru odkritja aPL brez kliničnih manifestacij ali kliničnih znakov brez laboratorijske potrditve v obdobju manj kot 12 tednov ali več kot 5 let je treba diagnozo "APS" postaviti pod vprašaj. Koncept "seronegativne variante" APS razpravljajo različni raziskovalci, vendar ta izraz ni splošno sprejet. [ 20 ]

Diagnoza prirojenih (polimorfizem genov, ki kodirajo koagulacijski faktor V, metilentetrahidrofolat reduktazo, protrombin, plazminogen itd.) in pridobljenih dejavnikov tveganja za trombozo ne izključuje možnosti razvoja antifosfolipidnega sindroma.

Glede na prisotnost določenega APL lahko bolnike z APS razdelimo v naslednje skupine:

• kategorija I - pozitivnost za več kot en laboratorijski marker (v kateri koli kombinaciji);
• kategorija IIa - samo BA-pozitivna;
• kategorija IIb - samo aCL-pozitivni;
• Kategorija IIc - pozitivna samo na protitelesa proti beta1-glikoproteinu-1.

Pri intervjuvanju bolnic je priporočljivo razjasniti prisotnost tromboze in porodniške patologije pri bližnjih sorodnikih, prisotnost ali odsotnost pridobljenih dejavnikov tveganja za trombozo (travma, operacija, dolgotrajni leti, jemanje hormonskih kontraceptivov itd.) ter ugotoviti porodniško anamnezo. Zaradi tveganja za razvoj APS je potrebna posebna previdnost pri mladih in bolnicah srednjih let, ki so razvile trombembolične zaplete ob odsotnosti morebitnih pridobljenih dejavnikov tveganja za trombozo in so nagnjene k ponovitvi bolezni.

Fizični pregled

Glede na raznolikost klinične slike mora biti pregled bolnika usmerjen v diagnosticiranje znakov bolezni, povezanih z ishemijo ali trombozo različnih organov in sistemov, ter iskanje osnovne bolezni, ki je prispevala k razvoju APS.

Glavni in najpogostejši (20–30 %) klinični simptomi antifosfolipidnega sindroma so globoka venska tromboza okončin, spontani splavi v zgodnji nosečnosti, trombocitopenija, retikularni li in velo, migrena, akutni cerebrovaskularni insult in prehodne ishemične atake, pljučna embolija, spontani splavi v pozni nosečnosti, zadebelitev ali disfunkcija srčnih zaklopk, hemolitična anemija. Po podatkih Raziskovalnega inštituta za revmatologijo se s pogostnostjo nad 1 % pojavljajo: preeklampsija, eklampsija, epilepsija, razjede na nogah, prehodna slepota, miokardni infarkt, tromboza arterij spodnjih okončin, tromboza ven zgornjih okončin, psevdovaskulitične lezije, gangrena prstov na rokah in nogah, kardiomiopatija, angina pektoris, vegetacije na zaklopkah, okvara ledvic, multiinfarktna demenca, nekroza kože, avaskularna nekroza kosti, pljučna hipertenzija, tromboza subklavijske vene, akutna encefalopatija, restenoza po aortokoronarni bypass presaditvi (CABG), okvara prebavil (ishemija požiralnika in črevesja), tromboza retinalnih arterij, infarkt vranice, pljučna mikrotromboza, optična nevropatija. Med redkejše manifestacije antifosfolipidnega sindroma spadajo prehodna amnezija, tromboza možganskih ven, možganska ataksija, intrakardialna tromboza, infarkt trebušne slinavke, Addisonova bolezen, okvara jeter (Budd-Chiarijev sindrom), tromboza retinalnih ven, krvavitve v nohtnem ležišču in poporodni kardiopulmonalni sindrom.

Laboratorijska diagnostika APS (Mednarodni predhodni kriteriji za klasifikacijo APS, Sydney, 2005) temelji na odkrivanju lupusnega antikoagulanta in določanju titrov aPL. Vzporedno se izvajajo presejalni testi testne in normalne plazme (APTT, čas strjevanja kaolinske plazme, test z razredčenim strupom Russell viperja, protrombinski čas z razredčenim tromboplastinom), potrditveni testi z mešanico testne in normalne plazme (perzistentna hipokoagulacija po presejalnih testih) in testna plazma s presežkom kompenzacijskih fosfolipidov (normalizacija časa strjevanja po presejalnih testih).

Trenutno ni dokazane povezave med vrednostmi skupnih protiteles proti kompleksu beta2-glikoprotein-1 s kofaktorskimi beljakovinami (fosfatidilserin, fosfatidilinozitol, fosfatidiletanolamin, fosfatidilholin, protrombin itd.) in razvojem APS. Zmerna in pomembna zvišanja protiteles IgG in IgM razreda ACL ter protiteles IgG in IgM razreda beta2-glikoprotein-1, določena v dveh meritvah z razmikom vsaj 6 tednov (veljajo za laboratorijska merila za APS), veljajo za klinično pomembna.

Pri bolnikih z APS je priporočljivo določiti raven homocisteina, neodvisnega dejavnika tveganja za razvoj ateroskleroze in tromboze (ponavljajoča se venska tromboza, možganska kap, miokardni infarkt, bolezen karotidne arterije). Možen je tudi pregled na prisotnost genetsko pogojene in druge pridobljene trombofilije, da se ugotovi tveganje za trombozo in njeno ponovitev.

Instrumentalne metode vključujejo:

• Ultrazvočno dopplersko skeniranje krvnih žil in venografija: uporablja se za lokalno diagnozo venske in arterijske tromboze;
• Dopplerjeva ehokardiografija: omogoča diagnosticiranje sprememb v zaklopkah tako pri APS kot pri SLE (Libman-Sachsov endokarditis), intrakardialnih trombov, prisotnosti in stopnje pljučne hipertenzije. Pomembna razlika med okvaro zaklopke in revmatičnim valvulitisom je odebelitev zaklopke pri APS, ki se razteza do srednjega dela in dna zaklopke. Poškodba tetiv pri APS je izjemno neznačilna;
• radioizotopska scintigrafija pljuč in angiopulmonografski pregled: preverjanje pljučne embolije in določitev potrebe po trombolitičnem zdravljenju;
• EKG, 24-urni Holterjev monitoring (potrditev miokardne ishemije), spremljanje krvnega tlaka;
• srčna kateterizacija in koronarna angiografija: indicirana bolnikom za oceno stanja koronarnega pretoka krvi, pa tudi prisotnosti aterosklerotičnih lezij koronarnih arterij;
• Slikanje z magnetno resonanco srca in velikih žil: nepogrešljiva metoda za razlikovanje intrakardialnih tromboz in srčnih tumorjev (miksomov). V nekaterih primerih je lahko alternativna metoda za preučevanje viabilnosti in perfuzije miokarda;
• računalniška tomografija, multispiralna in elektronsko-žarkovna tomografija srca: diagnoza in kvantitativna ocena kalcifikacije koronarnih arterij kot označevalca koronarne ateroskleroze, pa tudi trombov v srčnih prekatih.

Zdravljenje antifosfolipidni sindrom

Zdravljenje antifosfolipidnega sindroma (APS) je namenjeno zmanjšanju tveganja za nastanek več krvnih strdkov. [ 21 ]

Zaradi heterogenosti mehanizmov razvoja antifosfolipidnega sindroma trenutno ni enotnih mednarodnih standardov za zdravljenje in preprečevanje trombotičnih zapletov, ki bi v prvi vrsti določali prognozo te oblike hematogene trombofilije.

Ker razvoj APS temelji na trombotični vaskulopatiji od kapilar do velikih žil, ki se kaže s trombozami z visokim tveganjem za ponovitev, bi morali vsi bolniki z APS, zlasti z znaki kardiovaskularne okvare, tudi brez pridobljenih dejavnikov tveganja za trombozo, opraviti profilaktično antikoagulantno zdravljenje antifosfolipidnega sindroma. Pri razvoju APS pri bolnikih s SLE se pri zdravljenju poleg antikoagulantnih učinkov uporabljajo glukokortikoidi in citostatiki. Vendar pa ima dolgotrajno zdravljenje z glukokortikoidi prokoagulantno delovanje, torej poveča tveganje za trombozo.

Trenutno večina avtorjev priporoča, da se pri bolnikih z aortno patologijo, ki jo povzroča APS, v odsotnosti kliničnih simptomov predpiše antitrombotično zdravljenje - nizki odmerki acetilsalicilne kisline. V primeru trombemboličnih zapletov pri bolnikih z okvaro zaklopk, intrakardialnimi trombozami, pljučno hipertenzijo, motnjami sistolične ali diastolične funkcije levega prekata so potrebni aktivnejši ukrepi za oblikovanje stabilne hipokoagulacije. To je mogoče doseči z dolgotrajnim dajanjem antagonistov vitamina K. Ob prisotnosti kombiniranih oblik hematogene trombofilije (APS + genetsko določena), pa tudi pridobljenih dejavnikov tveganja za trombozo, je lahko profilaktično antikoagulantno zdravljenje neomejeno dolgo, pogosto vseživljenjsko.

Glavno zdravilo za profilaktično antikoagulantno zdravljenje je varfarin, kumarinski derivat. Odmerek varfarina se izbere individualno, tako kot pri drugih hematogenih trombofilijah, odvisno od standardiziranega INR, ki ga določa protrombinski čas, pri čemer se upošteva občutljivost uporabljenega tromboplastina. V primeru akutne tromboze se varfarin predpisuje sočasno s heparinom v minimalnem odmerku, dokler INR ne doseže 2,0 en dan pred prekinitvijo heparina. Nato so optimalne vrednosti INR za APS 2,0–3,0 ob odsotnosti dodatnih dejavnikov tveganja za trombozo in 2,5–3,5 – ob visokem tveganju za ponovitev tromboze (prisotnost pridobljenih in dednih dejavnikov tveganja za trombozo). Glavna težava pri dolgotrajni uporabi varfarina je tveganje za hemoragične zaplete, ki v nekaterih primerih zahtevajo prilagoditev odmerka tega zdravila ali njegovo prekinitev. Pri APS se lahko poveča tudi tveganje za nekrozo varfarina (povratna tromboza 3.–8. dan začetka uporabe kumarina), ki temelji na trombozi majhnih kožnih žil. Ta hud zaplet se poslabša pri bolnikih z začetno oslabljeno aktivnostjo naravnih antikoagulantov - proteinov C in S, zlasti zaradi polimorfizma V Leiden, ki je prispeval k odpornosti koagulacijskega faktorja V na aktivirani protein, kar še enkrat poudarja potrebo po ciljnem testiranju na druge variante trombofilije pri bolnikih z APS. V primeru odkritja zgoraj navedenih kombinacij trombofilije je bolje, da se osredotočimo na dajanje nizkomolekularnih heparinov (LMWH).

Glavna značilnost nizkomolekularnega heparina je prevlada frakcij z molekulsko maso manjšo od 5400 Da in skoraj popolna odsotnost komponent z veliko molekulsko maso, ki prevladujejo v konvencionalnem (nefrakcioniranem) heparinu. Nizkomolekularni heparin pretežno zavira faktor Xa (anti-Xa aktivnost) in ne trombina (anti-IIa aktivnost), zato je antitrombotični učinek posledica šibke antikoagulantne aktivnosti. Ta značilnost teh zdravil omogoča uporabo odmerkov, ki učinkovito preprečujejo vensko trombozo in trombembolične zaplete z minimalno izraženo hipokoagulacijo (omejevalni dejavnik pri dolgotrajnem zdravljenju bolnikov z vensko trombozo).

Visoka biološka uporabnost (približno 90 %) in povprečno trajanje antitrombotičnega učinka po enkratni injekciji (približno 24 ur) omogočata omejitev ene ali dveh injekcij na dan in olajšata uporabo nizkomolekularnega heparina pri bolnikih, ki potrebujejo dolgotrajno preprečevanje tromboze. Bistveno nižja afiniteta nizkomolekularnega heparina do antiheparinskega faktorja trombocitov določa njihovo manj izrazito sposobnost povzročanja tako hudega zapleta, kot je s heparinom povzročena trombotična trombocitopenija.

• Trombotična trombocitopenija tipa I, ki jo povzroča heparin (zmanjšanje števila trombocitov za največ 20 %), se razvije v prvih urah ali dneh po dajanju heparinov, običajno je asimptomatska in ni kontraindikacija za nadaljnje zdravljenje.
• Trombotična trombocitopenija, povzročena s heparinom tipa II, je resen zaplet, ki ga povzroči imunska reakcija kot odziv na dajanje heparina, ki se pojavi z resnimi hemoragičnimi zapleti, ki zahtevajo takojšnjo prekinitev zdravljenja s heparini in prehod na posredne antikoagulante.

Nizkomolekularni heparini, tako kot običajni heparini, ne morejo prodreti skozi posteljico v plod, kar jim omogoča uporabo med nosečnostjo za preprečevanje in zdravljenje tromboze pri nosečnicah v kompleksni terapiji gestoze, spontanega splava pri ženskah z genetsko določeno trombofilijo in APS.

Alternativna zdravljenja

Poleg antikoagulantne terapije je opisanih več alternativnih načinov zdravljenja, kot so statini in hidroksiklorokin (HQ). HQ ima nekatere in vitro učinke, ki lahko pomagajo pri zdravljenju APS, kot sta zmanjšanje viskoznosti krvi in agregacije trombocitov. Poleg tega ima lahko imunološke učinke, kot je zaviranje aktivacije znotrajceličnih Toll-podobnih receptorjev (TLR) ter zmanjšanje proizvodnje IL-1, IL-2, IL-6 in TNF-α. [ 22 ] Poleg tega HQ zmanjšuje aktivacijo in izražanje endosomske NADPH oksidaze 2 (NOX2) v endotelijskih celicah človeške popkovnične vene (HUVEC), stimuliranih s TNFα ali serumom žensk s preeklampsijo. Nenazadnje preprečuje izgubo proteina zonula occludens 1 (ZO-1), s čimer zmanjša povečano prepustnost monosloja HUVEC, ki jo povzroča TNFα ali serum preeklampsije. [ 23 ], [ 24 ]

Aminokinolinska zdravila imajo poleg protivnetnega delovanja, imunomodulatornih in antiproliferativnih lastnosti tudi antitrombotične in hipolipidemične učinke, kar je pomembno pri zdravljenju APS tako pri sistemskem eritematoznem lupusu (SLE) kot pri primarni varianti. Na ozadju jemanja aminokinolinskih zdravil se zmanjša pogostost poslabšanj SLE in aktivnost bolezni. Hidroksiklorokin (plakenil) se predpisuje v odmerku 200–400 mg/dan, v primeru disfunkcije jeter in ledvic pa je treba odmerek zmanjšati. Najpomembnejši neželeni učinki hidroksiklorokina so povezani z okvaro vida; motnje akomodacije ali konvergence, diplopija, odlaganje zdravila v roženici, toksična poškodba mrežnice. Po začetku zdravljenja je potrebno oftalmološko spremljanje vsake 3 mesece. Poleg tega je treba enkrat mesečno izvajati klinične in biokemične krvne preiskave za spremljanje.

Biološka sredstva so našla svoje mesto tudi pri zdravljenju SLE. Zdravilo rituksimab (himerna monoklonska protitelesa proti antigenu CD 20 celic B), ki se je prej uporabljalo za zdravljenje limfomov in revmatoidnega artritisa, se je izkazalo za učinkovito tudi pri bolnikih z visoko aktivnostjo SLE pri katastrofalnem APS.

Zdravila izbire za zdravljenje arterijske hipertenzije in odpovedi krvnega obtoka pri bolnikih z APS so zaviralci ACE in zaviralci angiotenzinskih receptorjev.