Binokrit

Binocrit je po svojih imunoloških in bioloških lastnostih primerljiv z naravnim človeškim eritropoetinom (hormonom, ki spodbuja razvoj procesov eritropoeze - nastajanje rdečih krvničk). Pri normalnem zdravju eritropoetin sintetizirajo ledvice (90 %) in jetra (10 %). Zdravilo pomaga stabilizirati raven hematokrita in hemoglobina ter zmanjša ali odpravi simptome, ki se pojavijo kot posledica anemije.

Aktivna sestavina zdravila je α-epoetin.

[ 1 ], [ 2 ]

Indikacije Binokrit

Uporablja se v naslednjih situacijah:

• anemija, povezana s kronično ledvično boleznijo (tudi anemija, ki jo povzroča kronična ledvična bolezen pri posameznikih na hemodializi (otroci in odrasli) ali peritonealni dializi (odrasli));
• huda anemija ledvične etiologije, pri kateri se razvijejo klinični znaki (pri odraslih z odpovedjo ledvic, ki se ne zdravijo s hemodializo);
• anemija, kadar je treba zmanjšati potrebo po transfuziji krvi pri odraslih, ki se zdravijo s kemoterapijo zaradi malignega limfoma, multiplega mieloma ali solidnih tumorjev. Poleg tega pri ljudeh s povečanim tveganjem za zaplete med transfuzijo krvi, povezanimi s hudim splošnim stanjem;
• za povečanje terapevtske učinkovitosti transfuzije krvi med odvzemom krvi pred operacijo pri posameznikih z vrednostmi hematokrita 33–39 % (za poenostavitev odvzema krvi in zmanjšanje tveganja, povezanega z uporabo alogenskih transfuzij, kadar je potreba po krvi večja od volumna, ki ga je mogoče odvzeti z avtolognim odvzemom brez dodatnega dajanja α-epoetina);
• zmerna anemija (z vrednostmi Hb 100–130 g/l), tudi brez pomanjkanja železa, kadar je pričakovana izguba krvi, in poleg tega med operacijami, ki zahtevajo znatne količine transfuzirane krvi;
• za zmanjšanje verjetnosti zapletov med alogensko transfuzijo krvi pri odraslih brez pomanjkanja železa, pred izvedbo elektivnega ortopedskega posega (z veliko verjetnostjo zapletov med transfuzijo);
• anemija pri ljudeh z virusom HIV, ki jemljejo zidovudin (z naravnimi ravnmi eritropoetina pod 500 ie/ml).

[ 3 ]

Obrazec za sprostitev

Zdravilo se sprošča v obliki injekcijske tekočine, znotraj brizge (volumen 2000, 4000 ali 20000 ie).

[ 4 ], [ 5 ]

Farmakodinamika

Eritropoetin je glikoprotein, potreben za spodbujanje procesov eritropoeze, hkrati pa aktivira procese mitoze in nastajanje eritrocitov iz celic predhodnic eritrocitov. Molekulska masa EPO je približno 32–40 tisoč daltonov. Volumen frakcije, ki jo sestavljajo beljakovine, je približno 58 % molekulske mase; sestavljena je iz 165 aminokislin. Sinteza beljakovin s 4 ogljikovodikovimi verigami poteka preko 3 N-glikozidnih in 1 O-glikozidne spojine. α-epoetin, pridobljen s postopki genskega inženiringa, je prečiščen glikoprotein. Ogljikohidratna in aminokislinska sestava snovi je podobna naravnemu eritropoetinu, ki se izloča iz urina ljudi z anemijo.

Binocrit ima najvišje stopnje čiščenja, kar ustreza trenutnim tehnološkim zmožnostim. Na primer, med kvantitativnim testiranjem aktivne sestavine zdravila je nemogoče določiti niti sledove celičnih linij, prek katerih se zdravilo proizvaja.

Bioaktivnost α-epoetina je potrjena z in vivo testiranjem (izvedenim na podganah (zdravih in anemičnih) ter tudi na miših s policitemijo). Po uporabi α-epoetina se povečajo volumni retikulocitov z eritrociti, pa tudi raven hemoglobina, skupaj s hitrostjo absorpcije Fe59.

In vitro testiranje med inkubacijo z α-epoetinsko komponento je pokazalo potenciranje vgradnje 3H-timidinskega elementa v celice vranice pri miših (z eritroidnim jedrom). Testi na kulturi celic človeškega kostnega mozga so pokazali, da α-epoetin spodbuja specifično stimulacijo eritropoeze, ne da bi vplival na procese levkopoeze. Citotoksična aktivnost eritropoetina v odnosu do celic človeškega kostnega mozga ni bila zabeležena.

Eritropoetin deluje kot rastni faktor, ki spodbuja predvsem nastajanje rdečih krvničk. Končnice, povezane z eritropoetinom, najdemo na površini različnih tumorskih celic.

Uporaba α-epoetina povzroči zvišanje ravni hematokrita s hemoglobinom in serumskega Fe, poleg tega pa pomaga izboljšati prekrvavitev tkiv in delovanje srca. α-epoetin je najučinkovitejši pri anemiji, povezani s kronično ledvično odpovedjo, in hkrati pri anemiji, ki se pojavlja pri posameznikih s številnimi sistemskimi patologijami in malignimi tumorji.

[ 6 ]

Farmakokinetika

Intravenske injekcije.

Razpolovni čas α-epoetina po večkratni uporabi je pri prostovoljcih približno 4 ure in pri posameznikih s kronično ledvično odpovedjo približno 5 ur. Razpolovni čas α-epoetina pri otroku je približno 6 ur.

Subkutane injekcije.

Po subkutani uporabi so plazemske ravni α-epoetina precej nižje kot po intravenski injekciji.

Vrednosti TСmax α-epoetina v krvni plazmi se dosežejo v 12–18 urah. Vrednosti Cmax komponente po subkutani injekciji znašajo le 1/20 vrednosti, opaženih po intravenski injekciji.

Zdravilo se ne kopiči – plazemska raven α-epoetina je 24 ur po prvi injekciji podobna vrednostim, opaženim 24 ur po zadnji injekciji.

Po subkutani injekciji razpolovnega časa α-epoetina ni enostavno določiti, vendar je približno 24 ur. Biološka uporabnost α-epoetina po subkutani injekciji je precej nižja kot po intravenski injekciji in znaša približno 20 %.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Odmerjanje in dajanje

Zdravilo je treba dajati subkutano ali intravensko.

Terapija se izvaja pod nadzorom zdravnika specialista s potrebnimi izkušnjami in kvalifikacijami za zdravljenje posameznikov, ki jim so predpisane snovi, ki spodbujajo procese eritropoeze.

Velikosti porcij.

Simptomatska vrsta anemije pri kronični ledvični odpovedi: zdravilo je treba dajati intravensko. Ker se klinični znaki anemije z njenimi preostalimi manifestacijami lahko zelo razlikujejo glede na spol in starost bolnika ter s tem tudi glede na splošno resnost patologije, se stanje vsake osebe ocenjuje individualno.

Ciljne ravni hemoglobina so 10-12 g/dl za odrasle in 9,5-11 g/dl za otroke.

Prepovedano je dolgotrajno zviševanje ravni hemoglobina nad 12 g/dl. Če se raven hemoglobina v enem mesecu zviša nad 2 g/dl ali če oznaka 12 g/dl traja dlje časa, je treba odmerek zdravila Binocrit zmanjšati za 25 %. Če je raven hemoglobina nad 13 g/dl, je treba zdravljenje prekiniti, dokler se hemoglobin ne zniža na 12 g/dl. Nato se zdravljenje nadaljuje z zmanjšanjem začetnega odmerka za 25 %.

Zaradi individualne variabilnosti so lahko ravni hemoglobina nižje ali višje od zahtevane ciljne ravni.

Terapija se izvaja tako, da uporaba minimalno učinkovitih odmerkov zdravil omogoča potreben nadzor ravni hemoglobina, pa tudi kliničnih znakov patologije.

Pred začetkom zdravljenja ali že med njim je treba spremljati vrednosti železa v plazmi in po potrebi predpisati dodatna zdravila, ki vsebujejo železo.

Odrasli, ki potrebujejo hemodializo.

Terapija mora potekati v dveh fazah.

Korekcijska faza. Intravensko dajanje 50 ie/kg zdravila 3-krat v 7 dneh. Po potrebi se lahko odmerek postopoma prilagaja v obdobju enega meseca.

Odmerek se lahko poveča ali zmanjša za največ 25 ie/kg, 3-krat v 7 dneh.

Vzdrževalna faza. Odmerek se prilagodi za vzdrževanje zahtevane ravni hemoglobina – v območju 10–12 g/dl.

Priporočeni skupni tedenski odmerek zdravila je približno 75–300 ie/kg; odmerek se daje intravensko – 25–100 ie/kg, 3-krat v 7 dneh.

Posamezniki s hudo anemijo (hemoglobin < 6 g/dl) bodo verjetno potrebovali višje vzdrževalne odmerke (v primerjavi s tistimi z višjim hemoglobinom < 8 g/dl).

Uporaba pri otrocih, ki potrebujejo hemodializo.

Terapija se izvaja v dveh fazah.

Korekcijska faza. Intravenska uporaba zdravila - 50 ie/kg 3-krat na dan, 7 dni. Če je treba odmerek prilagoditi, naj bo to postopno v 4 tednih. Odmerek je treba zmanjšati ali povečati za največ 25 ie/kg 3-krat na teden.

Vzdrževalna faza. Odmerek je treba prilagoditi, da se ohranijo zahtevane vrednosti hemoglobina – znotraj 9,5–11 g/dl.

Otroci, lažji od 30 kg, običajno potrebujejo večje vzdrževalne odmerke (v primerjavi z odraslimi in težjimi otroki).

Razpoložljivi klinični podatki kažejo, da je treba v šestmesečnem obdobju zdravljenja naslednje odmerke zdravila dajati 3-krat v 7 dneh (ob upoštevanju bolnikove telesne teže):

• <10 kg: povprečni odmerek – 100 ie/kg, vzdrževalni odmerek – 75–150 ie/kg;
• v razponu od 10 do 30 kg: 75 ali 60–150 ie/kg;
• >30 kg: 33 ali 30–100 ie/kg.

Otroci s hudo anemijo (hemoglobin < 6,8 g/dl) morajo prejemati višje vzdrževalne odmerke (v primerjavi z otroki z višjimi vrednostmi hemoglobina > 6,8 g/dl).

Odrasli, ki se zdravijo s peritonealno dializo.

Terapevtski cikel je sestavljen iz dveh ločenih faz.

Korekcijska faza. Intravenske injekcije zdravila Binocrit v začetnem odmerku 50 ie/kg, 2-krat v 7-dnevnem obdobju.

Vzdrževalna faza. Spreminjanje odmerka za vzdrževanje zahtevanih vrednosti hemoglobina (10–12 g/dl). Velikost takega odmerka je 25–50 ie/kg, 2-krat v 7 dneh, 2 injekciji enakega volumna.

Odrasli z odpovedjo ledvic, ki niso bili na dializi.

Cikel zdravljenja vključuje 2 fazi.

Korektivna faza. Najprej se predpiše intravenska injekcija 50 ie/kg 3-krat v 7 dneh; nato se lahko odmerek po potrebi poveča za 25 ie/kg (3-krat v 7 dneh), dokler ne doseže ciljne ravni (povečanje poteka postopoma, v obdobju vsaj 1 meseca).

Vzdrževalna faza. Odmerek je treba spreminjati, da se ohranijo stabilne vrednosti Hb v območju 10–12 g/dl. Zdravilo je treba intravensko aplicirati 17–33 ie/kg 3-krat v 7 dneh.

Skupni največji tedenski odmerek (uporaba zdravila 3-krat na dan) je 200 ie/kg.

Za anemijo pri ljudeh, ki so bili podvrženi kemoterapiji.

Zdravilo Binocrit je treba dajati subkutano (pri vrednostih Hb < 10 g/dl). Velikost odmerka zdravnik izbere individualno, pri čemer upošteva spol in starost ter resnost anemije in splošno stanje bolnika.

Upoštevati je treba tudi nihanja ravni hemoglobina in spreminjati odmerek glede na normalno raven Hb: 10 g/dl - 12 g/dl. Prepovedano je preseči raven Hb > 12 g/dl.

Terapija je izbrana tako, da uvedba minimalnega učinkovitega odmerka α-epoetina zagotavlja potreben nadzor nad znaki anemije.

Priporočljivo je nadaljevati zdravljenje z navedenim zdravilom še 1 mesec po koncu kemoterapije.

Začetni odmerek zdravila je 150 ie/kg; dajati ga je treba subkutano, 3-krat v 7 dneh. Uporabi se lahko alternativni režim - subkutano, 450 ie/kg, 1-krat v 7 dneh.

Če se vrednosti Hb po 4 tednih zdravljenja povečajo za vsaj 1 g/dl ali se število retikulocitov poveča za ≥40.000 celic/μl glede na izhodiščno raven, je odmerek zdravila enak 150 ie/kg (3-krat v 7 dneh) ali 450 ie/kg (1-krat v 7 dneh) in se nato ne spreminja.

Če se vrednosti Hb povečajo za <1 g/dl in število retikulocitov za <40.000 celic/µl v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi, je treba odmerek zdravila Binocrit povečati na 300 ie/kg s 3-kratnim odmerkom na teden. Če se vrednosti Hb povečajo na ≥1 g/dl in število retikulocitov na ≥40.000 celic/µl po enem mesecu uporabe zgoraj navedenega odmerka, je treba zdravljenje nadaljevati. Če se takšno izboljšanje ne opazi niti po uporabi 300 ie/kg, je treba zdravljenje šteti za neučinkovito in ga zato prekiniti.

Prilagajanje porcij za vzdrževanje ravni Hb v območju 10-12 g/dl.

Če se raven Hb poveča za 2+ g/dl na mesec ali če je indikator Hb nad 12 g/dl, je treba odmerek zdravila zmanjšati za 25–50 %. Če je raven Hb nad 13 g/dl, je treba zdravljenje prekiniti, dokler se ti kazalniki ne znižajo na 12 g/dl. Po tem se zdravljenje nadaljuje, potem ko se začetni odmerek predhodno zmanjša za 25 %.

Odrasli, vključeni v program odvzema krvi pred operacijo.

Zdravilo se daje intravensko po končanem postopku odvzema krvi. Osebe z blago anemijo (vrednosti hematokrita med 33 in 39 %), ki potrebujejo > 4 enote krvi, morajo 21. dan pred operacijo dati 600 ie/kg elementa, 2-krat v 7 dneh.

Bolniki, ki prejemajo zdravilo, morajo med celotnim ciklom zdravljenja dodatno jemati peroralne dodatke železa (0,2 g na dan).

Pred uporabo zdravila Binocrit je treba začeti jemati dodatke železa, in sicer nekaj tednov pred odvzemom krvi.

Odrasli, ki potrebujejo elektivni ortopedski kirurški poseg.

Zdravilo je treba dajati subkutano.

Priporočljivo je dajati 600 ie/kg snovi enkrat na 7 dni 21 dni pred operacijo (21., 14. in 7. dan) ter tudi na dan samega posega. Če je interval pred operacijo krajši od 3 tednov, se zdravilo daje dnevno v volumnu 300 ie/kg (10-dnevno obdobje), prav tako pa tudi na dan operacije in še 4 dni po njej. Če so vrednosti Hb v predoperativnem obdobju enake 15 g/dl ali več, je treba uporabo zdravila prekiniti. Pred začetkom zdravljenja se je treba prepričati, da bolnik nima pomanjkanja železa.

Vsak bolnik, ki prejema zdravilo Binocrit, mora ves čas zdravljenja prejemati dvovalentno železo (peroralno, 0,2 g na dan).

Uporaba Binokrit med nosečnostjo

Zdravilo se lahko uporablja med nosečnostjo ali dojenjem, vendar le pod zdravniškim nadzorom.

Kontraindikacije

Med kontraindikacijami:

• huda intoleranca, povezana z α-epoetinom;
• delna aplazija rdečih krvničk, ki se je razvila kot posledica uporabe eritropoetina;
• nezmožnost uporabe terapije, namenjene preprečevanju tromboze;
• možganska kap ali miokardni infarkt, ki se je zgodil v zadnjem mesecu pred začetkom zdravljenja;
• nestabilna angina pektoris;
• zvišan krvni tlak, z nezmožnostjo njegovega nadzora;
• povečano tveganje za razvoj globoke venske tromboze ali trombembolične patologije v anamnezi;
• huda motnja, ki prizadene periferne, karotidne in koronarne arterije ter možganske žile (na primer v primeru nedavne kapi ali miokardnega infarkta).

V naslednjih primerih je pri uporabi priporočljiva previdnost:

• trombocitoza;
• tumorji maligne narave;
• epileptični sindrom (prisoten tudi v anamnezi);
• odpoved jeter ali ledvic v kronični fazi;
• anamneza tromboze;
• izguba krvi akutne narave;
• anemija hemolitične ali srpastocelične narave;
• pomanjkanje vitaminov B9 ali B12, pa tudi elementa Fe.

[ 11 ], [ 12 ]

Stranski učinki Binokrit

Glavni stranski učinki:

• motnje procesov strjevanja krvi: tromboza, ki prizadene shuntove pri ljudeh na hemodializi;
• težave z delovanjem srčno-žilnega sistema: poslabšanje hipertenzije ali razvoj njene maligne oblike, pa tudi hipertenzivna kriza;
• motnje hematopoeze: trombocitoza;
• lezije sečil: povečane ravni sečne kisline v plazmi, pa tudi sečnine in kreatinina; razvoj hiperfosfatemije ali -kaliemije;
• simptomi alergije: anafilaktične reakcije, epidermalni izpuščaji, Quinckejev edem, urtikarija, imunski znaki in ekcem;
• lokalne motnje: pekoč občutek, rdečina ali bolečina na mestu injiciranja.

Preveliko odmerjanje

Zdravilo ima širok terapevtski spekter. V primeru zastrupitve se lahko pojavijo znaki, ki odražajo največji izraz učinka hormona (zvišanje vrednosti hematokrita ali hemoglobina).

Če hematokrit ali hemoglobin dosežeta pretirano visoke vrednosti, se lahko izvede flebotomija. Po potrebi se izvedejo simptomatski ukrepi zdravljenja.

[ 13 ], [ 14 ]

Interakcije z drugimi zdravili

Uporaba zdravil, ki zavirajo eritropoezo, lahko oslabi terapevtski učinek α-epoetina.

Kombinacija s ciklosporinom lahko povzroči interakcije z zdravili, ker se ciklosporin lahko sintetizira z rdečimi krvničkami. Pri kombiniranju zdravila in ciklosporina je treba spremljati plazemske vrednosti slednjega in prilagoditi njegov odmerek glede na stopnjo povečanja hematokrita.

Pri ženskah z rakom dojke, ki razvije metastaze, subkutana injekcija α-epoetina v odmerku 40.000 ie skupaj s trastuzumabom v odmerku 6 mg/kg ne povzroči sprememb v farmakokinetiki slednjega.

Da bi se izognili nezdružljivosti ali zmanjšani učinkovitosti, je prepovedano mešati zdravilo z raztopinami in drugimi zdravili.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Pogoji shranjevanja

Zdravilo Binocrit je treba shranjevati pri temperaturi med 2 in 8 °C.

[ 18 ]

Rok uporabnosti

Zdravilo Binocrit se lahko uporablja 2 leti od datuma izdaje zdravila.

[ 19 ]

Vloga za otroke

α-epoetin se lahko predpiše za anemijo, ki jo povzroča kronična ledvična odpoved (CRF), pri otrocih od 1. meseca starosti, ki so na dializi. Učinkovitost in varnost zdravila pri dojenčkih, mlajših od 1 meseca, nista bili preučeni.

Analogi

Analogi zdravila so Epobiokrin in Gemax.

[ 20 ], [ 21 ]