Ciklofosfamid

Ciklofosfamid se dobro adsorbira v prebavilih, ima minimalno vezavno sposobnost na beljakovine. Aktivni in neaktivni presnovki ciklofosfamida se izločajo preko ledvic. Razpolovni čas zdravila je približno 7 ur, najvišja koncentracija v krvnem serumu pa se pojavi 1 uro po zaužitju.

Okvarjeno delovanje ledvic lahko povzroči povečano imunosupresivno in toksično aktivnost zdravila.

Aktinski presnovki ciklofosfamida vplivajo na vse hitro delitvene celice, zlasti tiste v fazi S celičnega cikla. Eden od pomembnih presnovkov ciklofosfamida je akrolein, katerega nastajanje povzroča toksične poškodbe sečnega mehurja.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Taktika zdravljenja s ciklofosfamidom

Obstajata dva osnovna režima zdravljenja s ciklofosfamidom: peroralna uporaba v odmerku 1-2 mg/kg na dan in bolusno intermitentno intravensko dajanje visokih odmerkov (pulzna terapija) zdravila v odmerku 500-1000 mg/m2 ^v prvih 3-6 mesecih mesečno, nato pa enkrat na 3 mesece 2 leti ali več. Pri obeh režimih zdravljenja je treba pri bolnikih vzdrževati število belih krvničk znotraj 4000 mm3 ^. Zdravljenje s ciklofosfamidom (razen pri revmatoidnem artritisu) se običajno kombinira z zmernimi ali visokimi odmerki glukokortikosteroidov, vključno s pulzno terapijo.

Oba režima zdravljenja sta približno enako učinkovita, vendar je pri intermitentnem intravenskem dajanju pogostost toksičnih reakcij manjša kot pri neprekinjenem peroralnem dajanju, vendar je slednje dejstvo dokazano le pri lupusnem nefritisu. Hkrati obstajajo dokazi, da sta pri bolnikih z Wegenerjevo granulomatozo pulzna terapija in peroralni ciklofosfamid enako učinkovita le v smislu kratkoročnih rezultatov, dolgoročno remisijo pa je mogoče doseči le z dolgotrajnim peroralnim dnevnim dajanjem zdravila. Tako se pulzna terapija od dolgotrajnega dajanja nizkih odmerkov ciklofosfamida razlikuje po svojem terapevtskem profilu. V nekaterih primerih ima peroralno dajanje nizkih odmerkov ciklofosfamida prednosti pred intermitentnim dajanjem visokih odmerkov. Na primer, v indukcijski fazi je tveganje za supresijo kostnega mozga večje pri bolnikih, zdravljenih s pulzno terapijo, v primerjavi z bolniki, ki prejemajo nizke odmerke ciklofosfamida. Ker se dejanska sprememba števila levkocitov v periferni krvi po pulzni terapiji pokaže po 10–20 dneh, se odmerek ciklofosfamida lahko spremeni šele po enem mesecu, medtem ko se pri vsakodnevnem jemanju zdravila odmerek ciklofosfamida lahko izbere na podlagi stalnega spremljanja števila levkocitov v periferni krvi in sprememb delovanja ledvic. Tveganje za toksične reakcije v zgodnjih fazah zdravljenja z visokimi odmerki ciklofosfamida je še posebej veliko pri bolnikih z disfunkcijo številnih organov, hitrim napredovanjem odpovedi ledvic, črevesno ishemijo in pri bolnikih, ki prejemajo visoke odmerke glukokortikosteroidov.

Med zdravljenjem s ciklofosfamidom je izjemno pomembno skrbno spremljanje laboratorijskih parametrov. Na začetku zdravljenja je treba vsakih 7–14 dni opraviti popolno krvno sliko, določiti raven trombocitov in sečil, ko pa se postopek in odmerek zdravila stabilizirata, pa vsakih 2–3 mesece.

Kako deluje ciklofosfamid?

Ciklofosfamid lahko vpliva na različne faze celičnega in humoralnega imunskega odziva. Povzroča:

• absolutna T- in B-limfopenija s prevladujočo eliminacijo B-limfocitov;
• zaviranje transformacije limfocitov v blast kot odziv na antigenske, ne pa mitogene dražljaje;
• zaviranje sinteze protiteles in kožna zapoznela preobčutljivost;
• znižane ravni imunoglobulinov, razvoj hipogamaglobulinemije;
• zaviranje funkcionalne aktivnosti B-limfocitov in vitro.

Vendar pa je bil poleg imunosupresije opisan tudi imunostimulacijski učinek ciklofosfamida, za katerega velja, da je povezan z različno občutljivostjo T- in B-limfocitov na učinke zdravila. Učinki ciklofosfamida na imunski sistem so do neke mere odvisni od značilnosti terapije. Na primer, obstajajo dokazi, da dolgotrajno neprekinjeno dajanje nizkih odmerkov ciklofosfamida v večji meri povzroča depresijo celične imunosti, medtem ko je občasno dajanje visokih odmerkov povezano predvsem z zaviranjem humoralne imunosti. Nedavne eksperimentalne študije spontano razvijajočih se avtoimunskih bolezni, opravljene na transgenih miših, so pokazale, da ima ciklofosfamid neenakomeren učinek na različne subpopulacije T-limfocitov, ki nadzorujejo sintezo protiteles in avtoprotiteles. Ugotovljeno je bilo, da ciklofosfamid v večji meri zavira Th1-odvisne imunske reakcije kot Th2-odvisne, kar pojasnjuje razloge za izrazitejšo supresijo sinteze avtoprotiteles med zdravljenjem s ciklofosfamidom pri avtoimunskih boleznih.

Klinična uporaba

Ciklofosfamid se pogosto uporablja pri zdravljenju različnih revmatičnih bolezni:

• Sistemski eritematozni lupus, glomerulonefritis, trombocitopenija, pnevmonitis, cerebrovaskulitis, miozitis.
• Sistemski vaskulitis: Wegenerjeva granulomatoza, periarteritis nodosa, Takayasujeva bolezen, Churg-Straussov sindrom, esencialna mešana kriolobulinemija, Behcetova bolezen, hemoragični vaskulitis, revmatoidni vaskulitis.
• Revmatoidni artritis.
• Idiopatske vnetne miopatije.
• Sistemska skleroderma.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Stranski učinki

Potencialno reverzibilno:

• Zaviranje hematopoeze v kostnem mozgu (levkopenija, trombocitopenija, pancitopenija).
• Poškodba mehurja (hemoragični cistitis).
• Poškodbe prebavil (slabost, bruhanje, driska, bolečine v trebuhu).
• Sočasne okužbe.
• Alopecija.

Potencialno nepovratno:

• Kancerogeneza.
• Neplodnost.
• Hudi nalezljivi zapleti.
• Kardiotoksični učinki.
• Intersticijska pljučna fibroza.
• Nekroza jeter.

Najpogostejši zaplet, ki se pojavi med zdravljenjem s ciklofosfamidom, je hemoragični cistitis, katerega razvoj je opisan pri skoraj 30 % bolnikov. Pogostost hemoragičnega cistitisa je nekoliko manjša pri parenteralni kot pri peroralni uporabi ciklofosfamida. Čeprav hemoragični cistitis velja za reverzibilen zaplet, v nekaterih primerih predhodi razvoju fibroze in celo raka mehurja. Za preprečevanje hemoragičnega cistitisa je priporočljivo jemanje mesne, razstrupljevalnega sredstva, ki zmanjšuje tveganje za hemoragični cistitis, ki ga povzroča ciklofosfamid.

Aktivna sestavina mesne je sintetična sulfhidrilna snov 2-merkaptoetansulfonat. Proizvaja se v obliki sterilne raztopine, ki vsebuje 100 mg/ml mesne in 0,025 mg/ml edetata (pH 6,6–8,5). Po intravenski aplikaciji se mesna zelo hitro oksidira v svoj glavni presnovek, mesna disulfid (dimesna), ki se izloči skozi ledvice. V ledvicah se mesna disulfid reducira v proste tiolne skupine (mesna), ki imajo sposobnost kemične reakcije z urotoksičnimi presnovki ciklofosfamida – akroleinom in 4-hidroksiciklofosfamidom.

Mesna se daje intravensko v 20 % odmerka ciklofosfamida (volumen/volumen) pred in 4 ter 8 ur po dajanju ciklofosfamida. Skupni odmerek mesne je 60 % odmerka ciklofosfamida.