Ciklofosfamid

Ciklofosfamid je dobro adsorbiran v gastrointestinalnem traktu, ima minimalno sposobnost vezave proteinov. Aktivne in neaktivne metabolite ciklofosfamida se izločajo z ledvicami. Razpolovna doba zdravila je približno 7 ur, največja koncentracija v serumu v krvi se pojavi 1 uro po uporabi.

Kršitev funkcije ledvic lahko povzroči povečanje imunosupresivne in toksične aktivnosti zdravila.

Aktin metaboliti ciklofosfamida vplivajo na vse hitro rastoče celice, zlasti tiste v S-fazi celičnega cikla. Eden pomembnih metabolitov ciklofosfamida je akrolein, katerega tvorba povzroča strupeno poškodbo mehurja.

[1], [2], [3], [4], [5]

Zdravljenje s ciklofosfamidom

Obstajata dva koncepta ciklofosfamid zdravljenje: oralni vnos v dozi 1-2 mg / kg na dan in s kompresorjem intravenskem bolusu visokih odmerkov (pulzno zdravljenje) pripravljajo v dozi 500-1000 mg / m ² v prvih 3-6 mesecih mesečno, in nato 1-krat v 3 mesecih za dve leti ali več. V obeh režimih zdravljenja je treba ohraniti število levkocitov pri bolnikih, ki so znotraj 4000 mm ³. Na splošno je zdravljenje s ciklofosfamidom, (razen revmatoidnega artritisa) v kombinaciji z imenovanjem zmernimi ali visokih doz kortikosteroidov, vključno z zdravljenjem impulza.

Obe shemi približno enako učinkovita, vendar pred frekvence intermitentno intravenske toksičnosti manj kot pri konstantni oralno dajanje, vendar slednjem dejstvu je izkazala samo lupus nefritis. Hkrati pa obstajajo dokazi, da so bolniki z granulomatozo terapijo Wegenerjevo FLEG in ciklofosfamidom peroralnega vnosa enako učinkovita proti samo takojšnjih rezultatov, vendar dolgotrajno odpust uspela doseči le z dolgoročnim peroralni dnevni vnos zdravila. Tako impulza terapija se razlikuje od dolgoročnega dajanja nizko ciklofosfamidom odmerka na terapevtski profil. V nekaterih primerih, oralni vnos ciklofosfamid nizkih odmerkih ima prednosti občasno dajanje velikih odmerkov. Na primer, za indukcijsko fazo je tveganje za supresijo kostnega mozga je bila večja pri bolnikih, zdravljenih z uporabo terapijo FLEG, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali nizke odmerke ciklofosfamid. Kot je resnična sprememba v številu levkocitov v periferni krvi po zdravljenju impulza očitno v 10-20 dneh, lahko odmerek ciklofosfamid spremenijo šele po mesecu dni, medtem ko se v dnevnem odmerku ciklofosfamida sprejem zdravila lahko izbrani na podlagi stalnega spremljanja ravni levkocitov periferne krvi in sprememba delovanja ledvic. Nevarnost toksičnih reakcij v zgodnjih fazah zdravljenja s ciklofosfamidom visokih odmerkov je zlasti visok pri bolnikih z motenim več organov, hitro napredovanje ledvične odpovedi, ishemične črevesja, kot tudi pri bolnikih, ki prejemajo velike odmerke kortikosteroidov.

V postopku zdravljenja s ciklofosfamidom je zelo pomembno skrbno spremljati laboratorijske parametre. Na začetku zdravljenja je treba opraviti splošni krvni test, določanje ravni trombocitov in sečil sedimenta vsakih 7-14 dni ter s stabilizacijo postopka in odmerka zdravila - vsakih 2 3 mesece.

Kako deluje ciklofosfamid?

Ciklofosfamid ima sposobnost, da vpliva na različne stadije celičnega in humoralnega imunskega odziva. Vzrok:

• absolutna T- in B-limfopenija z prevladujočo izločitvijo B-limfocitov;
• Prekinitev preobrazbe limfocitov v odziv na antigenske, vendar ne na mitogene, dražljaje;
• inhibicija sinteze protiteles in kožna preobčutljivost za kožo;
• zmanjšanje ravni imunoglobulinov, razvoj hipogamaglobulinemije;
• zatiranje funkcionalne aktivnosti B-limfocitov in vitro.

Vendar pa skupaj z imunosupresijo opisano imunostimulatorni učinek ciklofosfamidom povezano verjeli, z različno občutljivost limfocitov T in B, ki so izpostavljeni drogo. Učinki ciklofosfamida na sistem imunskega sistema in v določeni meri so odvisni od značilnosti terapije. Na primer, obstaja dokaz, da podaljšana stoji sprejel majhnimi odmerki ciklofosfamid v večji meri povzroča depresijo celične imunosti, ki se intermitentno dajanje visokih odmerkov povezane predvsem s supresijo humoralno imunost. V zadnjih eksperimentalnih študijah spontano razvoju avtoimunske bolezni, dosežen v transgenih miših, so pokazali, da ciklofosfamid vplivala na različnih stopnjah za različne subpopulacij limfocitov T, ki kontrolirajo sintezo protiteles in protiteles. To je bilo, da ciklofosfamid večinoma zavira Th1 odvisna od Th2 odvisnih, imunska reakcija, ki pojasnjuje razlog izrazitejši zatiranje sintezo protiteles proti zdravljenju s ciklofosfamidom pri avtoimunskih boleznih.

Klinična uporaba

Ciklofosfamid se pogosto uporablja pri zdravljenju različnih revmatičnih obolenj:

• Sistemski eritematozni lupus. Glomerulonefritis, trombocitopenija, pnevmonitis, cerebrovaskularna bolezen, miozitis.
• Sistmnye vaskulitis: Wegenerjeva granulomatoza, poliarteritis nodosa, Takayasu bolezni, Chardzhev-Straussov sindrom, bistveno mešani kriolobulinemiya, Behcetova bolezen, hemoragični vaskulitis, revmatoidni vaskudit.
• Revmatoidni artritis.
• Idiopatske vnetne miopatije.
• Sistemska skleroderma.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Neželeni učinki

Potencialno reverzibilen:

• Preprečevanje hematopoeze v kostnem mozgu (levkopenija, trombocitopenija, pancitopenija).
• Poškodba mehurja (hemoragični cistitis).
• Bolezni prebavil (navzea, bruhanje, diareja, bolečine v trebuhu).
• Medtokne okužbe.
• Alopecija.

Potencialno nepopravljivo:

• Kancerogeneza.
• Neplodnost.
• Hude nalezljive zaplete.
• Kardiotoksični učinki.
• Intersticijski lječni fibroz.
• Nekroza jeter.

Najpogostejši zaplet zaradi zdravljenja ciklofosfamida je hemoragični cistitis, katerega razvoj je opisan pri skoraj 30% bolnikov. Pogostost hemoragičnega cistitisa je nekoliko manj na parenteralni ravni kot peroralna uporaba ciklofosfamida. Čeprav se hemoragični cistitis obravnava kot reverzibilen zaplet, v nekaterih primerih pred zdravljenjem fibroze in celo z rakom mehurja. Za preprečevanje hemoragičnega cistitisa priporočamo uporabo mesna, detoksikacijskega sredstva, ki zmanjšuje tveganje za hemoragični cistitis, ki ga povzroča ciklofosfamid.

Aktivna komponenta mesne je sintetična sulfhidrilna snov 2-merkaptoetansulfonat. Izdaja v obliki sterilne raztopine, ki vsebuje 100 mg / ml mesne in 0,025 mg / ml edetata (pH 6,6-8,5). Po intravenski injekciji mesna se zelo hitro oksidira v svoj glavni metabolit mesna-disulfid (dimesna), ki ga izločajo ledvice. V ledvicah se Mesna disulfida zmanjša na prostih tiolnih skupin (Mesna), ki lahko kemično reagira s ciklofosfamidom metabolitov urotoksicheskimi - akrolein in 4-hidroksiciklofosfamid.

Zdravilo Mesna se daje intravensko v količini, ki je enaka 20% odmerka ciklofosfamida (prostornina / volumen), pred in po 4 in 8 urah po jemanju ciklofosfamida. Skupni odmerek mesne je 60% odmerka ciklofosfamida.