Infliksimab

Infliksimab je biološko zdravilo, ki ga sestavljata ena tretjina variabilne (Fv) regije visokoafinitetnih nevtralizirajočih mišjih monoklonskih protiteles proti TNF-α (A2) in dve tretjini fragment molekule človeškega IgG1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Splošne značilnosti

Infliksimab ima visoko afiniteto za trimerni TNF-α (Kd - 100 pM) in in vitro učinkovito zavira njegove izločene in membransko povezane oblike. Glede na farmakokinetične študije sta pri bolnikih z revmatoidnim artritisom največja koncentracija zdravila v plazmi (Cmax) in površina pod krivuljo (AUC) sorazmerni z danim odmerkom snovi. Volumen porazdelitve ustreza intravaskularnemu, razpolovni čas pa je 8–12 dni. Pri večkratni uporabi zdravila ni opaziti učinka kopičenja, njegova koncentracija v krvnem obtoku pa ustreza danemu odmerku.

Regimentalna struktura ne omogoča presnove infliksimaba v jetrih s citokromom P-450. Zato genetski polimorfizem citokromskih izoencimov, ki pogosto povzroča različne frekvence toksičnih reakcij ob jemanju zdravil, pri zdravljenju s tem zdravilom nima pomembnega pomena.

Kako deluje infliksimab?

Najpomembnejši mehanizem delovanja infliksimaba pri revmatoidnem artritisu je zaviranje sinteze "provnetnih" mediatorjev. Zdravljenje z infliksimabom spremlja zmanjšanje serumske koncentracije IL-6, IL-1 in tkivne ekspresije slednjega. Ti parametri so povezani z zmanjšanjem ravni akutnih vnetnih beljakovin in mediatorjev (IL-8, pIL-1, pCD14, monocitni kemotraktantni protein-1, dušikov oksid, kolagen, stromelizin), ki igrajo pomembno vlogo pri razvoju vnetja in uničenju tkiva pri revmatoidnem artritisu. Pri tej bolezni je opažena tudi zaviranje sinteze IL-1 s strani makrofagov sinovialnega tkiva.

Drug pomemben mehanizem delovanja infliksimaba je "deaktivacija" žilnega endotelija, kar vodi do zmanjšanja kopičenja levkocitov in sinovialnega tkiva. To se kaže v zmanjšanju ravni topnih oblik adhezijskih molekul (ICAM-1 in E-selektina), kar je povezano s klinično učinkovitostjo zdravljenja.

Glede na imunomorfološke študije sinovialnih biopsij se med terapijo opazi naslednje:

• zmanjšana ekspresija E-selektina in molekule vaskularne adhezije-1 (VCAM-1) na celicah vnetnega infiltrata;
• zmanjšanje števila CD3 T-limfocitov;
• zmanjšan pretok nevtrofilcev v sklepne votline.

Poleg tega se pri predpisovanju infliksimaba opazi zmanjšanje nastajanja novih žil v sinovialni membrani, kar kaže na "antiangiogeno" aktivnost zdravila. Ta učinek je verjetno povezan z zaviranjem sinteze rastnega faktorja vaskularnega endotelija, saj je bilo med zdravljenjem zabeleženo zmanjšanje serumske koncentracije slednjega.

Prav tako je bilo ugotovljeno, da interakcija TNF-TNF-β uravnava celično apoptozo. Zato je možno, da zaviranje sinteze TNF-α modulira programirano smrt sinovialnih celic in s tem zavira razvoj sinovialne hiperplazije.

Eden najpomembnejših mehanizmov delovanja infliksimaba pri revmatoidnem artritisu velja za normalizacijo količine in funkcionalne aktivnosti regulatornih celic CD4 in CD25 T. Med zdravljenjem se pri bolnikih raven teh elementov imunskega sistema obnovi. To dejstvo je povezano s povečanjem supresorske aktivnosti celic v povezavi s sintezo citokinov in spontano apoptozo celic T.

Mehanizem delovanja infliksimaba pri spondiloartropatijah in uričnem artritisu ni povsem razumljen. Obstajajo podatki o povečanju interferona-γ in zmanjšanju IL-10 med zdravljenjem. To odraža sposobnost infliksimaba, da obnovi imunski odziv tipa Thl, kar zmanjša sintezo interferona-γ in TNF-α s strani T-limfocitov.

Serijske morfološke študije so pokazale, da se med zdravljenjem pri bolnikih z Bechterewovo boleznijo pojavlja naslednje:

• zmanjšanje debeline sinovialne membrane;
• zmanjšanje števila sinoviocitov CD55*, nevtrofilcev ter makrofagov CD68 in CD 163;
• zmanjšana ekspresija molekule adhezije vaskularnih celic 1 (VCAM 1) na endotelijskih celicah.

Število limfocitov (CD20) in plazemskih celic se med zdravljenjem ni spremenilo.

Pri bolnikih z uričnim artritisom so po dajanju infliksimaba opazili zmanjšanje števila makrofagov, celic CD31 in žil. Slednje je posledica zmanjšanja izražanja rastnega faktorja vaskularnega endotelija in drugih stimulansov angiogeneze.

Priporočila za uporabo infliksimaba pri revmatoidnem artritisu

Indikacije

• Dokončna diagnoza RA v skladu z merili Ameriškega revmatološkega združenja.
• Visoka aktivnost RA (indeks DAS > 5,1) (zahteva dvojno potrditev v enem mesecu).
• Neodziv na ali slabo prenašanje ustreznega zdravljenja z metotreksatom in vsaj enim drugim standardnim DMARD.
• Ustreznost zdravljenja z DMARD se določi ob upoštevanju trajanja zdravljenja vsaj 6 mesecev, pri čemer se vsaj dva od teh mesecev zdravilo predpisuje v standardnem terapevtskem odmerku (če ni neželenih učinkov). V primeru slednjega in potrebe po preklicu DMARD je trajanje običajno vsaj 2 meseca.

Kontraindikacije

• Nosečnost in dojenje.
• Hude okužbe (sepsa, abscesi, tuberkuloza in druge oportunistične okužbe, septični artritis neprotetičnih sklepov v preteklih 12 mesecih).
• Srčno popuščanje III-IV funkcionalnih razredov (NYHA).
• Anamneza demielinizirajočih bolezni živčnega sistema.
• Preobčutljivostne reakcije na infliksimab, druge mišje beljakovine ali katero koli neaktivno sestavino zdravila.
• Starost, mlajša od 18 let (če pa je indicirano, se infliksimab lahko uporablja pri otrocih in mladostnikih).

[ 6 ], [ 7 ]

Previdnostni ukrepi

Zdravljenje z infliksimabom je treba izvajati s posebno previdnostjo in pod skrbnim nadzorom v prisotnosti:

• nagnjenost k nalezljivim boleznim (ulcerativne okvare golenic, vztrajna ali ponavljajoča se bronhopulmonalna okužba, kateterizacija mehurja itd.);
• pljučna fibroza.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Indikacije za prekinitev zdravljenja

• Razvoj toksičnih reakcij.
• Odsotnost učinka v obliki zmanjšanja indeksa DAS 28 za > 1,2 ali zmanjšanja indeksa DAS 28 < 3,2 v 3 mesecih zdravljenja. V primeru razvoja drugih ugodnih učinkov kot posledice zdravljenja (na primer možnost zmanjšanja odmerka kortikosteroidov itd.) pa se lahko zdravljenje podaljša za nadaljnje 3 mesece. Če ni ustrezne dinamike indeksa DAS28 in v 6 mesecih nadaljnje nadaljevanje zdravljenja ni priporočljivo.
• Huda sočasna okužba (potrebna je začasna prekinitev zdravljenja).
• Nosečnost (potrebna je začasna prekinitev zdravljenja).

Napovedovanje učinkovitosti zdravljenja

Učinkovitost zdravljenja je mogoče povečati s povečanjem odmerka zdravila ali skrajšanjem intervalov med infuzijami, kar je do neke mere povezano s koncentracijo infliksimaba v sistemskem krvnem obtoku. Ta strategija je še posebej pomembna pri bolnikih z začetno visokimi vrednostmi CRF. Slednje verjetno odraža povečano raven sinteze TNF-α, ki jo infliksimab zavira. Ugotovljeno je bilo, da odsotnost tendence k zmanjšanju CRF dva tedna po prvi infuziji zdravila korelira s poznejšim nezadostnim kliničnim odzivom na zdravljenje po 12 tednih. Druge študije so pokazale, da je učinkovitost zdravljenja z infliksimabom neposredno odvisna od ravni biološke aktivnosti TNF-α. Predhodni podatki kažejo, da je izid zdravljenja bistveno višji pri bolnikih z RA z genotipom TNF-α308 G/G kot pri bolnikih z A/A in A/G. Poleg tega je bila učinkovitost zdravljenja nižja, incidenca neželenih učinkov po transfuziji pa višja z naraščajočimi titri AKJI pri bolnikih.

Priporočila za uporabo in oceno učinkovitosti infliksimaba pri ankilozirajočem spondilitisu

Indikacije

• Dokončna diagnoza AS v skladu z newyorškimi kriteriji.
• Aktivnost bolezni:
  • trajanje več kot 4 tedne;
  • BASDAI >4;
  • odločitev revmatologa o potrebi po predpisovanju infliksimaba.
• Neuspeh zdravljenja:
  • vsaj dva nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) več kot 3 mesece v največjih odmerkih, če ni kontraindikacij (predčasna prekinitev zdravljenja je možna v primeru intolerance ali hude toksičnosti zdravil);
  • NSAID v ustreznih odmerkih za bolnike s perifernim artritisom (ki niso primerni za intraartikularno dajanje glukokortikoidov) ali sulfasalazin (4 mesece v odmerku 3 g/dan ali več; v primeru intolerance na zdravljenje se lahko prekine prej);
• vsaj dve injekciji glukokortikoidov pri bolnikih z enteritisom, če ni kontraindikacij.

Vrednotenje učinkovitosti terapije

Glede na merila ASAS:

• fizikalne funkcije (BASPI) ali Dougadosov funkcionalni indeks;
• bolečina, ocenjena na vizualni analogni lestvici (VAS), zlasti v zadnjem tednu in ponoči, ki jo povzroča AS;
• gibljivost hrbta;
• splošna ocena zdravstvenega stanja bolnika (z uporabo VAS in v preteklem tednu);
• jutranja okorelost (ki traja zadnji teden);
• stanje perifernih sklepov in prisotnost zitezitisa (število oteklih sklepov);
• kazalniki akutne faze (ESR, CRP);
• splošno slabo počutje (ocenjeno na VAS).

Glede na merila BASDAI in v zadnjem tednu (z oceno VAS):

• splošna slabost/utrujenost;
• stopnja bolečine v hrbtu, spodnjem delu hrbta, bokih;
• splošno nelagodje pri pritisku na katerem koli področju: stopnja in trajanje jutranje okorelosti.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Vrednotenje odziva na zdravljenje

Merilo se šteje za BASDAI: 50 % primerjalno ali absolutno, za 2 točki (na 10-stopenjski lestvici). Obdobje ocenjevanja je od 6 do 12 tednov.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Napovedovanje uspešnosti

Učinkovitost zdravljenja z infliksimabom je večja pri bolnikih:

• mlada starost s povečano ESR in CRP;
• s kratkim trajanjem bolezni;
• z nižjimi vrednostmi indeksa BASFI;
• z znaki vnetja sakroiliakalnih sklepov glede na podatke MRI.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Značilnosti uporabe infliksimaba v različnih situacijah

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Kirurško zdravljenje

Načrtovane operacije

• Operacije v "sterilnem okolju" (na primer pri sivi mreni).
• Operacija se izvede vsaj 1 mesec po zadnji infuziji infliksimaba.
• Nadaljevanje zdravljenja je indicirano takoj po ozdravitvi, če ni znakov okužbe.
• Operacije v "septičnem okolju" (na primer s sigmoiditisom) ali z visokim tveganjem za infekcijske zaplete (na primer z zamenjavo kolka).
• Operacija se izvede vsaj 2 meseca po zadnji infuziji infliksimaba.
• Zdravljenje se nadaljuje 4 tedne po operaciji (pod pogojem, da se je kirurška rana zacelila in da ni znakov okužbe).

Pri izvajanju nujnih kirurških posegov so indicirani naslednji ukrepi:

• Prekinitev zdravljenja z infliksimabom:
• predpisovanje perioperativne antibiotične profilakse, če je mogoče, če obstaja tveganje za razvoj infekcijskih zapletov (na primer peritonitis);
• skrbno spremljanje bolnika v pooperativnem obdobju;
• nadaljevanje zdravljenja z infliksimabom po celjenju kirurške rane, zaključku morebitnega antibiotičnega zdravljenja in odsotnosti znakov okužbe.

Cepljenje

Uporaba živih cepiv (BCG; ošpice, rdečke, mumps; norice; rumena mrzlica; peroralno cepivo proti otroški paralizi, kot tudi tista, ki se dajejo v epidemičnih primerih) je kontraindicirana. Med zdravljenjem z infliksimabom se lahko dajejo inaktivirana cepiva (gripa; hepatitis A in B; davica, tetanus, oslovski kašelj in za preprečevanje bolezni, ki jih povzroča Haemophilus influenzae tipa b; meningokokna okužba; pnevmokok; tifus; injekcijska cepiva proti otroški paralizi).

Pred predpisovanjem infliksimaba je priporočljivo opraviti vsa potrebna cepljenja (zlasti proti ošpicam, rdečkam in mumpsu pri otrocih). Če pa je Mantouxov test negativen, se cepljenje BCG pred začetkom zdravljenja ne predpiše. Cepljenje s pnevmokoknim cepivom je indicirano pri rizičnih skupinah (pri bolnikih s sladkorno boleznijo, po splenektomiji, v domovih za ostarele itd.).

Med zdravljenjem z infliksimabom se lahko daje letno cepljenje proti gripi.

Maligne neoplazme

Vloga zdravljenja z infliksimabom pri razvoju malignih obolenj ni znana.

• Pred predpisovanjem zdravljenja je potreben temeljit pregled bolnika, da se izključijo maligne novotvorbe. Pri bolnikih z anamnezo tumorjev ali predrakavih bolezni je treba zdravljenje izvajati s posebno previdnostjo po obvezni oceni razmerja med koristjo in tveganjem ter po posvetovanju z onkologom. Indicirano je za bolnike z:
  • obremenjena družinska anamneza;
  • anamnestični podatki o prisotnosti malignih neoplazem;
  • visoko tveganje za razvoj raka (težko kajenje itd.);
  • na novo odkritih neoplazmov.
• Ni podatkov o povečanem tveganju za maligne novotvorbe med zdravljenjem z infliksimabom.

Lupusu podoben sindrom

Med zdravljenjem z infliksimabom so opisani razvoj lupusu podobnega sindroma in povečanje titra avtoprotiteles proti DNA, kardiolipinu. Njegove manifestacije se neodvisno ustavijo v 1-14 mesecih po prenehanju zdravljenja in ne vodijo do hudih zapletov.

Priporočeno:

• prenehajte jemati infliksimab;
• po potrebi predpiše ustrezno zdravljenje.

Srčno popuščanje

Bolniki s kompenziranim srčnim popuščanjem (razred NYHA I in II) morajo opraviti ehokardiografijo (ehokardiografijo). Če je iztisni delež normalen (> 50 %), se lahko zdravljenje z infliksimabom izvaja ob skrbnem spremljanju kliničnih manifestacij.

Priporočeno:

• Pri bolnikih z razvitim srčnim popuščanjem prenehajte z zdravljenjem; če ima bolnik to patologijo, ne predpisujte visokih odmerkov infliksimaba.

Demielinizirajoče bolezni in nevrološki zapleti

Uporaba infliksimaba je bila povezana z redkimi primeri:

• razvoj optičnega nevritisa:
• pojav epileptičnih napadov;
• pojav ali poslabšanje kliničnih in radioloških simptomov demielinizirajočih bolezni (vključno z multiplo sklerozo).

Pri bolnikih z obstoječimi ali nedavno nastalimi demielinizirajočimi boleznimi osrednjega živčevja je treba skrbno pretehtati koristi in tveganja zdravljenja z infliksimabom.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [38], [ 39], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Hematološki zapleti

Če se pojavijo hude hematološke motnje, je treba zdravljenje z infliksimabom prekiniti.

Nosečnost in dojenje

Uporaba infliksimaba med nosečnostjo ni priporočljiva, ker lahko vpliva na razvoj imunskega sistema ploda. Ženske v rodni dobi morajo uporabljati zanesljivo kontracepcijo vsaj 6 mesecev po zdravljenju.

Podatkov o izločanju infliksimaba med dojenjem ni, zato je treba pri predpisovanju zdravila dojenje prekiniti. Nadaljevanje je možno najkasneje 6 mesecev po koncu zdravljenja.

Značilnosti uporabe drog

• Infliksimab se daje intravensko s kapalno infuzijo v odmerku 3–10 mg/kg. Trajanje infuzije je 2 uri. Dodatne aplikacije zdravila se predpišejo 2 in 6 tednov po prvi aplikaciji, nato pa se ponovijo vsakih 8 tednov.
• Bolnike je treba po dajanju infliksimaba 2 uri spremljati glede neželenih učinkov po transfuziji. Infuzijske reakcije so razdeljene v 2 vrsti:
  • akutni (srbenje, urtikarija, Quinckejev edem, hipotenzija, bradi- ali tahikardija, anafilaktični šok, vročina), ki se razvijejo med postopkom ali 2 uri po njegovem zaključku;
  • počasen sistemski (artralgija, okorelost sklepov).

V zvezi s tem je izjemno pomembna sposobnost pravočasne uporabe opreme za oživljanje.

Ponovna uporaba infliksimaba 2 do 4 leta po predhodnem zdravljenju je bila pri znatnem številu bolnikov povezana z zapoznelimi preobčutljivostnimi reakcijami. Tveganje za te zaplete pri ponavljajočih se infuzijah in intervalih od 16 tednov do 2 let ni znano, zato uporaba zdravila po intervalu, daljšem od 16 tednov, ni priporočljiva.

Če učinkovitost ni zadostna, se lahko odmerek infliksimaba poveča ali pa se skrajša interval med infuzijami. Če se na zdravljenje ne odzove, je priporočljivo uporabiti drug zaviralec TNF-a (adalimumab) ali predpisati rituksimab.

Zdravljenje z infliksimabom poteka pod nadzorom revmatologa z izkušnjami v diagnosticiranju in zdravljenju revmatoidnega artritisa ter uporabi bioloških zdravil.

Neželeni učinki infliksimaba

Zdravljenje z infliksimabom je relativno varno in ga bolniki dobro prenašajo. Najpogostejši neželeni učinki prizadenejo dihala, kožo in njene priveske. Kot razlogi za prekinitev zdravljenja so navedeni dispneja, urtikarija, glavobol in sočasne okužbe.

Zdravljenje z infliksimabom ni povezano z okvaro ledvic, pljuč ali jeter ali povečano incidenco malignih neoplazem, vendar obstajajo poročila o redkih hudih oportunističnih okužbah, okvari osrednjega živčevja in avtoimunskih sindromih. Zato je potrebna skrbna izbira bolnikov za dajanje zdravila in spremljanje med zdravljenjem.

Preprečevanje neželenih učinkov

Preprečevanje okužb.

• Infliksimab je kontraindiciran pri bolnikih s hudimi sočasnimi nalezljivimi boleznimi.
• Če se razvije huda okužba, je treba zdravljenje prekiniti in ga po popolnem okrevanju nadaljevati.
• Uporaba infliksimaba pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, ni priporočljiva, ker učinki njegove uporabe niso znani.
• Zdravljenje z zdravilom ni priporočljivo za bolnike z aktivnim in kroničnim hepatitisom, saj so v tem primeru podatki o njegovi uporabi protislovni.
• Kronične nosilce virusa hepatitisa B je treba pred uporabo infliksimaba skrbno pregledati in med zdravljenjem skrbno spremljati zaradi možnega poslabšanja bolezni.

Preprečevanje okužbe s tuberkulozo je še posebej pomembno, saj njeno razširjanje velja za najhujši zaplet zdravljenja z infliksimabom.

• Vsi bolniki morajo pred ali med zdravljenjem z infliksimabom opraviti tuberkulinski kožni test (Mantouxov test) in rentgensko slikanje prsnega koša.
• Pri bolnikih, ki prejemajo infliksimab, se lahko zaradi imunosupresije pojavi lažno negativen kožni test. Zato je potrebno skrbno klinično spremljanje z rentgenskim pregledom pljuč in dinamiko.
• Če je Mantouxova reakcija negativna, je treba test ponoviti čez en teden (10–15 % bolnikov ima lahko pozitiven rezultat). Če je test ponovljen negativen, se lahko predpiše infliksimab.
• Če je kožni test pozitiven (>0,5 cm), je indiciran rentgenski pregled pljuč. Če na rentgenskih slikah ni sprememb, je priporočljivo zdravljenje z izoniazidom v odmerku 300 mg in vitaminom B6 9 mesecev. Infliksimab se lahko predpiše en mesec po zaključku.
• V primeru pozitivnega kožnega testa in prisotnosti tipičnih znakov tuberkuloze ali kalcificiranih mediastinalnih bezgavk (Ghon kompleks) je treba vsaj 3 mesece pred predpisovanjem infliksimaba izvajati zdravljenje z izoniazid in vitaminom B0. V tem primeru je pri bolnikih, starejših od 50 let, priporočljivo dinamično preiskavo jetrnih encimov.

Preveliko odmerjanje

Primerov enkratnega dajanja infliksimaba v odmerku do 20 mg/kg ni spremljal razvoj toksičnih učinkov. Kliničnih podatkov o prevelikem odmerjanju ni.

Učinkovitost infliksimaba pri različnih boleznih

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Revmatoidni artritis

Pri revmatoidnem artritisu se infliksimab predpisuje bolnikom v primeru nezadostne učinkovitosti zdravljenja z metotreksatom v "zgodnji!" in "pozni" obliki bolezni. Prednosti zdravila v primerjavi s standardnimi DMARD so hiter doseg učinka in relativno redek razvoj neželenih učinkov, ki zahtevajo prekinitev zdravljenja. Pri večini bolnikov z revmatoidnim artritisom se med zdravljenjem z infliksimabom napredovanje uničenja sklepov upočasni ali ustavi, ne glede na dinamiko kliničnih kazalnikov.

Obstajajo dokazi o učinkovitosti zdravila pri bolnikih, ki so "odporni" na druge DMARD (leflunomid, ciklosporin), pa tudi na kombinirano zdravljenje z metotreksatom in ciklosporinom.

Študija BeST (Behandel STRategienn) je še posebej pomembna za razvoj znanstveno utemeljenih pristopov k zdravljenju bolnikov z zgodnjim revmatoidnim artritisom. Bolniki s trajanjem bolezni manj kot dve leti so bili razdeljeni v 4 skupine:

• Skupina 1 (sekvenčna monoterapija): monoterapija z metotreksatom, če ni bilo učinka, je bil nadomeščen s sulfasalazinom ali leflunomidom ali pa je bil dodan infliksimab;
• Skupina 2 (kombinirana terapija s postopnim uvajanjem): metotreksat (če ni bilo učinka v kombinaciji s sulfasalazinom, hidroksiklorokinom in GC), nato nadomeščen s kombinacijo metotreksata in infliksimaba;
• Skupina 3 (»step-up« trojna kombinirana terapija): metotreksat v kombinaciji s sulfasalazinom in GC v visokih odmerkih (po potrebi je bil namesto sulfasalazina predpisan ciklosporin), nato pa je bil nadomeščen s kombinacijo metotreksata in infliksimaba:
• Skupina 4: kombinirano zdravljenje z metotreksatom in infliksimabom (po potrebi so bili dodani leflunomid, sulfasalazin, ciklosporin in prednizolon).

Značilnosti te študije:

• doseganje nizke aktivnosti bolezni (DAS <2,4);
• intenzivno spremljanje učinkovitosti terapije: če ni učinka (zmanjšanje DAS < 2,4), spremenite protokol;
• prehod na monoterapijo z DMARD, ko je bil dosežen učinek (DAS < 2,4) (najprej so bili ukinjeni glukokortikoidi in infliksimab);
• nadaljevanje režima zdravljenja v primeru poslabšanja bolezni (vendar so bili glukokortikoidi predpisani največ enkrat);
• trajanje opazovanja pacienta je vsaj 5 let.

Do konca prvega leta študije so pri vseh bolnikih opazili klinično izboljšanje. Vendar pa je bila v 3. in zlasti v 4. skupini opazna hitrejša pozitivna dinamika simptomov bolezni, izboljšanje delovanja sklepov in upočasnitev njihove erozije. Analiza dolgoročnih rezultatov je pokazala, da je bila neučinkovitost začetnega zdravljenja manj pogosto ugotovljena pri bolnikih, ki so začeli zdravljenje z infliksimabom. Po 3 letih opazovanja je bilo zdravilo prekinjeno pri 53 % bolnikov, pri čemer je bila aktivnost bolezni v ozadju monoterapije z metotreksatom ohranjena nizka, v skoraj tretjini primerov pa se je razvila trajna remisija. Uporaba infliksimaba na začetku revmatoidnega artritisa učinkovito zavira napredovanje destruktivnih procesov v sklepih pri bolnikih z markerji neugodne prognoze, kot so:

• nošenje HLA-DR4 ("skupni" epitop);
• povečane koncentracije revmatoidnega faktorja in protiteles proti cikličnemu citruliniranemu peptidu.

Druge študije so pokazale, da je bilo pri bolnikih, ki so prejemali monoterapijo z metotreksatom, napredovanje uničenja sklepov pomembno povezano z bazalnim povečanjem koncentracije CRP (več kot 30 mg/L) in ESR (več kot 52 mm/h), pa tudi z velikim številom sklepov. Vendar pa je kombinirano zdravljenje z infliksimabom in metotreksatom učinkovito zavrlo napredovanje uničenja sklepov pri tej kategoriji bolnikov.

Kombinirano zdravljenje z infliksimabom in metotreksatom pri zgodnjem revmatoidnem artritisu je torej zelo učinkovito in omogoča doseganje remisije pri tretjini bolnikov. Je metoda izbire pri bolnikih s hudim, hitro napredujočim revmatoidnim artritisom, za katerega je značilna hitra hospitalizacija in na splošno neugodna prognoza.

Ankilozirajoči spondilitis

Učinkovitost infliksimaba pri Behterevovi bolezni so dokazale številne študije. Predhodni rezultati kažejo na priporočljivost uporabe zdravila pri nediferenciranem spondiloartritisu in spondiloartritisu, povezanem s to boleznijo.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Psoriatični artritis

Infliksimab se je izkazal za izjemno obetavno zdravilo za zdravljenje luskavice in psoriatičnega artritisa.

Stillova bolezen pri odraslih

Učinkovitost infliksimaba pri tej bolezni je bila dokazana v seriji kliničnih opazovanj pri bolnikih, ki se niso odzvali na standardno zdravljenje (NSAID, visoki odmerki glukokortikoidov, metotreksat). Po dajanju zdravila je pri številnih bolnikih prišlo do znatnega izboljšanja klinične slike (zmanjšanje bolečin v sklepih, izginotje znakov artritisa, vročine, kožnega izpuščaja, hepatosplenomegalije in limfadenopatije) in laboratorijskih parametrov (normalizacija sedimentacije eritrocitov in cikličnega obtoka).

Juvenilni idiopatski artritis

Predhodni rezultati študij kažejo na možnosti uporabe infliksimaba za zdravljenje bolnikov z juvenilnim idiopatskim artritisom, ki se ne odzivajo na standardno zdravljenje (vključno z glukokortikoidi, metotreksatom, ciklosporinom, ciklofosfamidom). Zdravilo so uporabljali za vse podtipe bolezni. Starost bolnikov se je gibala od 5 do 21 let in več. Odmerek infliksimaba se je gibal od 3 do 20 mg/kg (ultra visok), trajanje zdravljenja pa se je gibalo od nekaj mesecev do enega leta. Čeprav je bilo pri nekaterih bolnikih zdravljenje prekinjeno zaradi razvoja neželenih učinkov ali neučinkovitosti, je večina bolnikov pokazala zanesljivo pozitivno dinamiko kliničnih in laboratorijskih parametrov.

Behcetova bolezen

Randomizirana klinična preskušanja za oceno učinkovitosti in varnosti infliksimaba pri Behçetovi bolezni še niso bila izvedena.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Sekundarna amiloidoza

Zmanjšanje proteinurije po dajanju infliksimaba kaže na njegov pozitiven učinek na potek sekundarne amiloidoze pri bolnikih z revmatoidnim artritisom in anksioznim spondilitisom. Osnova za uporabo zdravila pri tej patologiji so podatki, da TNF-a inducira nastajanje serumskega amiloidnega proteina A (SAA) v hepatocitih med akutno fazo odziva, skupaj s povečano sintezo IL-1 in IL-6. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da uvedba rekombinantnega TNF-a poveča odlaganje amiloidnih fibril v tkivih laboratorijskih živali in povzroči tudi izražanje receptorjev za končne produkte glikacije beljakovin. Interakcija slednjih z amiloidnimi fibrili poveča njihovo citotoksično aktivnost in sposobnost povzročanja poškodb tkiva.