Depresija - zdravila (antidepresivi)

Farmakološko zdravljenje depresije

Učinkovitost antidepresivov pri hudi depresiji je bila dokazana v številnih s placebom nadzorovanih študijah, v katere je bilo skupaj vključenih več deset tisoč bolnikov. V povprečju so antidepresivi učinkoviti pri 55–65 % bolnikov. V zadnjem desetletju se je arzenal zdravil za zdravljenje depresije znatno razširil. Dosežen je bil pomemben napredek pri razvoju novih zdravil, ki so varnejša in bolj prenašana.

Preberite tudi: 8 stvari, ki jih morate vedeti o antidepresivih

V začetku 20. stoletja je bilo glavno zdravljenje hude depresije terapija "šoka", ki je vključevala dajanje insulina, ki je povzročil hipoglikemijo, ali konjskega seruma. V tridesetih letih prejšnjega stoletja je bila uvedena elektrokonvulzivna terapija (ECT), ki je bila velik napredek na tem področju. ECT še vedno velja za zelo učinkovito in varno zdravljenje hude depresije. Skupaj z drugimi metodami se ta metoda uporablja pri hudi depresiji, depresiji s psihotičnimi simptomi, mešanih epizodah bipolarne motnje in kadar obstaja neposredna življenjska nevarnost zaradi samomorilnega namena ali zavrnitve hrane ali pijače.

V štiridesetih in petdesetih letih prejšnjega stoletja so se psihostimulanti (npr. D-amfetamin in metilfenidat) uporabljali kot antidepresivi, vendar je bila njihova uporaba omejena zaradi stranskih učinkov. Psihostimulanti se še vedno uporabljajo kot adjuvansi (za okrepitev učinka antidepresivov) in včasih kot monoterapija pri starejših ali somatsko oslabelih bolnikih, čeprav njihova učinkovitost ni bila dokazana v kontroliranih preskušanjih. Velik preboj v farmakoterapiji hude depresije se je zgodil sredi petdesetih let prejšnjega stoletja, ko so po naključju odkrili, da ima iproniazid, zaviralec monoaminooksidaze (MAOI), ki se uporablja za zdravljenje tuberkuloze, lastnosti dvigovanja razpoloženja. Podobne lastnosti so bile ugotovljene pri imipraminu, ki je bil razvit kot alternativa nevroleptiku klorpromazinu. Vendar se je izkazalo, da zdravilo nima antipsihotičnih lastnosti, vendar se lahko uporablja kot antidepresiv. Imipramin je bil v Združenih državah Amerike uveden za zdravljenje depresije leta 1988. V naslednjih nekaj letih se je pojavila vrsta novih tricikličnih antidepresivov (TCA) s podobnimi farmakološkimi in kliničnimi učinki. Sekundarni amini TCA (kot je desipramin, presnovek imipramina, ali nortriptilin, presnovek amitriptilina) so bili varnejši od terciarnih aminov, vendar so lahko še vedno povzročili številne resne neželene učinke. Trazodon je bil v klinično prakso uveden leta 1982 in se je pogosto uporabljal, dokler se leta 1988 ni pojavil prvi selektivni zaviralec ponovnega privzema serotonina, fluoksetin (Prozac). Fluoksetin je bil prvi SSRI, ki ga je FDA odobrila za zdravljenje depresije. Vendar pa je bil pet let prej v Švici uveden drug SSRI, fluvoksamin (Luvox). SSRI so revolucionarno spremenili zdravljenje hude depresije, ker so povzročili bistveno manj stranskih učinkov in so bili bolj priročni za uporabo, saj niso zahtevali tako dolgega titriranja odmerka kot TCA in MAOI.

Pomen SSRI-jev je presegel medicinsko področje in postal sestavni del ameriške kulture, kar je sprožilo vprašanja o njihovi uporabi. Ta zdravila so povečala ozaveščenost javnosti o tem, da imajo hude duševne bolezni biološke korenine, ter destigmatizirala psihiatrično diagnozo in potrebo po zdravljenju pri psihiatru. Hkrati so se pojavila vprašanja o tem, ali se antidepresivi predpisujejo prekomerno in ali zdravljenje z zdravili izpodriva druga učinkovita zdravljenja duševnih motenj.

Leta 1993, štiri leta po fluoksetinu, je FDA odobrila sertralin (Zoloft) in nato paroksetin (Paxil) za uporabo pri zdravljenju hude depresije. FDA je kasneje odobrila uporabo teh dveh zdravil za panično motnjo in obsesivno-kompulzivno motnjo (OKM). Fluvoksamin je bil v Združenih državah Amerike odobren za uporabo le za OKP, vendar se v mnogih državah uporablja tudi za zdravljenje depresije. Nekoliko kasneje se je začel široko uporabljati še en SSRI, citalopram (cipramil).

Pred kratkim so v klinično prakso uvedli tako imenovane atipične antidepresive, ki se po mehanizmu delovanja razlikujejo od SSRI. Bupropion (Wellbutrin), monociklični aminoketon, se je na farmacevtskem trgu prvič pojavil leta 1989. Vendar pa njegov mehanizem delovanja do danes ostaja nejasen. Venlafaksin (Effexor), dvojni zaviralec ponovnega privzema (serotonina in noradrenalina), je po mehanizmu delovanja podoben tricikličnim antidepresivom (TCA), vendar za razliko od njih nima številnih resnih stranskih učinkov, vključno s toksičnim učinkom na srce. Nefazodon (Serzone), zdravilo, farmakološko sorodno trazodonu, je šibek zaviralec ponovnega privzema serotonina in noradrenalina ter močan antagonist receptorjev 5-HT2. Najnovejši odobreni antidepresiv je mirtazapin (Re-meron), antagonist receptorjev 5-HT2 in 5-HT3 ter agonist adrenergičnih receptorjev alfa2. Številne države (vendar ne ZDA) uporabljajo reverzibilne zaviralce monoaminooksidaze, kot je moklobemid, ki za razliko od tradicionalnih ireverzibilnih zaviralcev MAO ne zahtevajo prehranskih omejitev.

Izbira antidepresiva

V nekaj več kot polovici primerov se bolezen po prvi epizodi hude depresije ponavlja, vendar je ob nastopu depresije nemogoče napovedati njen nadaljnji potek.

Pri izbiri zdravila, ki ga je mogoče predpisati več let, je treba upoštevati njegovo učinkovitost, neželene učinke, morebitne interakcije z drugimi zdravili, stroške zdravila in njegov mehanizem delovanja. Cilj zdravljenja je obnoviti stanje popolne evtimije in ne le lajšati simptomov, kar lahko štejemo le za delni terapevtski učinek. Učinek monoterapije s prvim izbranim zdravilom morda ne bo zadosten za dosego cilja na dolgi rok, vendar je treba pred prehodom na kombinirano zdravljenje poskusiti najti zdravilo, ki bi imelo želeni učinek kot monoterapija.

Potencialni stranski učinki antidepresivov so stalen vir skrbi tako za bolnika kot za zdravnika. Številne od njih je mogoče predvideti s poznavanjem interakcij zdravila z različnimi vrstami receptorjev.

Vendar pa imajo včasih stranski učinki pozitiven učinek. Na primer, pri bolniku s hudo depresijo in komorbidnim sindromom razdražljivega črevesja bo imela sposobnost antidepresiva, da blokira M-holinergične receptorje, koristen učinek, pri starejšem bolniku z demenco pa bo antiholinergični učinek zdravila poslabšal kognitivne motnje. Ortostatska hipotenzija je bolj nevarna za starejše ženske z osteoporozo (saj si lahko zlomijo kolk, če padejo) kot za mlajše bolnike. Ena glavnih težav, povezanih z dolgotrajno uporabo tricikličnih antidepresivov (TCA), je možnost povečanja telesne teže, ki je lahko precejšnja. Bolniki, ki težko zaspijo, so pogosto v skušnjavi, da bi uporabili antidepresiv z močnim sedativnim učinkom, vendar je treba vedeti, da je to le ena od manifestacij depresije, zato je treba zdraviti bolezen kot celoto, ne pa njenih posameznih simptomov. Tako lahko pri bolniku, ki trpi za nespečnostjo, takšno zdravljenje sprva pomaga, nato pa se bodo, ko depresija oslabi, pojavile težave, povezane s težavami pri prebujanju zjutraj.

Med antidepresivi in zdravili iz drugih skupin so možna medsebojna delovanja zdravil. To se običajno zgodi z zaviranjem encimov citokroma P450, ki izvajajo presnovno razgradnjo drugih zdravil, in z izpodrivanjem drugega zdravila iz njegove vezave na beljakovine. Medsebojna delovanja zdravil so podrobneje obravnavana v nadaljevanju.

Stroški zdravljenja niso pomembni le za bolnike, temveč tudi za zdravnike in zdravstveni sistem. Generični triciklični antidepresivi so veliko cenejši (na tableto) kot antidepresivi nove generacije. Vendar je treba upoštevati, da stroški zdravila znašajo le 4–6 % stroškov ambulantnega zdravljenja, uporaba sodobnejših zdravil, ki so varnejša in zagotavljajo večjo adherenco bolnikov k zdravljenju (kompliance), pa na koncu vodi do nižjih stroškov zdravljenja.

Zdravljenje hude depresije poteka v več fazah. Po Kupferju (1991) ločimo akutno, nadaljevalno in vzdrževalno fazo zdravljenja. Akutna faza je začetek zdravljenja v simptomatski fazi bolezni. Vključuje diagnozo, predpisovanje zdravil in titracijo njihovega odmerka. Trajanje te faze se običajno meri v tednih. Takoj ko je doseženo znatno izboljšanje ali remisija, se začne nadaljevalna faza, ki traja 4–9 mesecev. Epizoda depresije, ki se razvije v tej fazi, se šteje za recidiv in se običajno ocenjuje kot nadaljevanje iste epizode, za katero se je zdravljenje začelo v akutni fazi. Do konca te faze je bolnik po tej končani depresivni epizodi v stanju remisije. Vzdrževalno zdravljenje se daje bolnikom, ki potrebujejo nadaljnje zdravljenje. Njegovo trajanje ni omejeno, cilj je preprečiti razvoj nove epizode. Vzdrževalno zdravljenje je indicirano za ponavljajočo se hudo depresijo, zlasti v primerih, ko je bolnik že doživel tri ali več depresivnih epizod katere koli resnosti ali vsaj dve hudi epizodi. Če se simptomi med vzdrževalnim zdravljenjem poslabšajo, se to šteje za novo epizodo depresije, ne pa za recidiv stare.

Nomenklatura antidepresivov. Skupine antidepresivov so poimenovane glede na njihov mehanizem delovanja (npr. zaviralci MAO ali SSRI) ali kemijsko strukturo (npr. TCA ali heterociklični antidepresivi). Učinek večine antidepresivov je povezan z vplivom na noradrenergični, serotonergični ali dopaminergični sistem. Antidepresivi se razlikujejo po intenzivnosti zaviranja ponovnega privzema različnih monoaminov.

Razmerje učinkov antidepresivov na ponovni privzem serotonina (5-HT) in noradrenalina (NA), izraženo v logaritemski obliki (po podatkih, pridobljenih in vitro). Daljši kot je stolpec, bolj selektivno zdravilo vpliva na privzem serotonina; krajši kot je stolpec, bolj selektivno zdravilo vpliva na ponovni privzem noradrenalina.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Triciklični antidepresivi

V zadnjih tridesetih letih je bila učinkovitost tricikličnih antidepresivov večkrat potrjena v s placebom nadzorovanih preskušanjih. Pred pojavom antidepresivov novejše generacije so bili triciklični antidepresivi zdravila izbire, zdravila, kot sta imipramin ali amitriptilin, pa v številnih študijah še vedno veljajo za "zlati standard" zdravljenja. Domneva se, da je glavni mehanizem delovanja tricikličnih antidepresivov zaviranje ponovnega privzema noradrenalina s strani presinaptičnih končičev v možganih, čeprav zdravila iz te skupine zavirajo tudi ponovni privzem serotonina. Izjema je klomipramin (Anafranil), ki je močnejši in selektivnejši zaviralec ponovnega privzema serotonina kot drugi triciklični antidepresivi. Klomipramin se v ZDA uporablja predvsem za zdravljenje obsesivno-kompulzivne motnje, v evropskih državah pa se že vrsto let uporablja tudi kot antidepresiv. Triciklični antidepresivi, ki so sekundarni amini, zavirajo ponovni privzem noradrenalina selektivneje kot njihovi terciarni predhodniki. Domneva se, da je zaviranje ponovnega privzema noradrenalina vzrok za vedenjsko aktivacijo in arterijsko hipertenzijo pri nekaterih bolnikih, ki jemljejo triciklične antidepresive.

Triciklični antidepresivi so edini razred antidepresivov, ki kažejo povezavo med serumsko koncentracijo zdravila in antidepresivnim delovanjem. Terapevtska plazemska koncentracija imipramina je večja od 200 ng/ml (vključno z imipraminom in desipraminom). Nasprotno pa ima nortriptilin terapevtsko okno 50–150 ng/ml; nad ali pod temi ravnmi se njegov antidepresivni učinek zmanjša.

Neželeni učinki tricikličnih antidepresivov lahko pri nekaterih bolnikih omejijo njihovo uporabo. Nekatere od teh je mogoče ublažiti z začetkom zdravljenja z nizkim odmerkom in njegovim postopnim povečevanjem. Sedativni učinek običajno izzveni pri dolgotrajni uporabi, medtem ko se ortostatska hipotenzija sčasoma običajno ne izboljša. Izogibati se je treba nenadni prekinitvi zdravljenja s tricikličnimi antidepresivi zaradi tveganja za povratni učinek, ki ga povzroči prenehanje antiholinergičnega delovanja in se kaže kot nespečnost in driska. Resnejša težava je, da imajo triciklični antidepresivi v primerjavi s številnimi antidepresivi novejše generacije nizek terapevtski indeks in neželene učinke na srce. Preveliko odmerjanje z enim samim 7- do 10-dnevnim odmerkom zdravila je lahko usodno. Kardiotoksičnost pri prevelikem odmerjanju je posledica blokade hitrih natrijevih kanalčkov, kar je značilno za antiaritmike tipa 1a.

Zdravljenje se običajno začne z 25–50 mg/dan amitriptilina, desipramina ali imipramina ali 10–25 mg/dan nortriptilina. V prisotnosti komorbidne panične motnje je treba upoštevati spodnjo mejo navedenega odmerjanja, saj so taki bolniki zelo občutljivi na neželene učinke. Odmerek se postopoma povečuje v 7–14 dneh do nižjega terapevtskega odmerka. Po 2–3 tednih je možno nadaljnje povečanje odmerka. Pri otrocih in posameznikih, starejših od 40 let, je treba pred predpisovanjem tricikličnih antidepresivov opraviti EKG. Vendar pa mnogi zdravniki opravijo EKG pri vseh bolnikih, pri katerih se razmišlja o tricikličnih antidepresivih.

Zbranih je bilo veliko informacij o pristopih k odmerjanju tricikličnih antidepresivov (TCA) v vzdrževalni terapiji in njihovi učinkovitosti pri ponavljajoči se depresiji. V nasprotju s prakso uporabe relativno visokih odmerkov v akutni fazi zdravljenja in nižjih odmerkov v vzdrževalni fazi študije s TCA kažejo, da je treba odmerek, ki se je izkazal za učinkovitega v akutni fazi, nato vzdrževati tudi pri nadaljevalni in vzdrževalni terapiji. Dolgotrajno zdravljenje s TCA se je izkazalo za učinkovito pri ponavljajoči se depresiji. V eni študiji so bili izbrani bolniki s povprečnim številom epizod velike depresije 4,2, pri čemer sta se v zadnjih 4 letih pojavili dve epizodi. Vsem preiskovancem so predpisali terapevtske odmerke imipramina. Bolniki z dobrim odzivom na zdravljenje so bili randomizirani. Osemdeset odstotkov bolnikov, ki so po randomizaciji nadaljevali z jemanjem imipramina v začetnem terapevtskem odmerku, ni imelo recidivov 3 leta. V isti skupini, kjer so bolniki po randomizaciji jemali placebo, jih je 90 % razvilo recidive ali nove depresivne epizode.

Čeprav sta amoksapin in maprotilin tetraciklična antidepresiva, sta v marsičem podobna tricikličnim antidepresivom (TCA). Maprotilin je zaviralec ponovnega privzema norepinefrina. Amoksapin se presnavlja v nevroleptik loksapin, zato lahko hkrati vpliva na afektivne in psihotične motnje. Ker pa gre za nekakšno kombinacijo antidepresiva in antipsihotika s fiksnim razmerjem njune aktivnosti, običajno ni zdravilo izbire, saj je nemogoče individualno prilagoditi odmerek presnovka z antipsihotičnim delovanjem. Poleg tega pri dolgotrajnem zdravljenju z amoksapinom obstaja tveganje za razvoj tardivne diskinezije.

Klomipramin je triciklični antidepresiv z edinstvenim farmakološkim delovanjem. Za razliko od drugih tricikličnih antidepresivov je klomipramin bolj selektiven zaviralec ponovnega privzema serotonina (približno 5-krat močnejši od noradrenalina). Mnogi ga imajo za "mešani zaviralec ponovnega privzema", ki ima nekaj prednosti pri zdravljenju najhujših primerov depresije. Vendar pa se s tem mnenjem ne strinjajo vsi. Raziskovalna skupina za antidepresive na Univerzi na Danskem je v dveh različnih študijah primerjala učinkovitost klomipramina z učinkovitostjo paroksetina ali citaloprama. Glede na rezultate teh študij je bil klomipramin, mešani zaviralec ponovnega privzema, boljši od obeh SSRI. V drugi študiji, ki je primerjala učinkovitost imipramina in paroksetina, niso ugotovili pomembnih razlik, čeprav je bil povprečni odmerek imipramina (150 mg/dan) morda prenizek. Primerjava učinkovitosti fluoksetina in imipramina v bolnišnici ni pokazala nobenih razlik.

Triciklični antidepresivi imajo nekaj prednosti pred antidepresivi novejše generacije, vključno z dobro dokazano učinkovitostjo, več kot 35-letno uporabo, nižjimi stroški na tableto in možnostjo jemanja zdravila enkrat na dan. Vendar so zaradi stranskih učinkov in relativno nizke varnosti bistveno slabši. Triciklični antidepresivi še vedno igrajo pomembno vlogo pri zdravljenju hude depresije, čeprav niso več zdravila prve izbire.

Zaviralci monoaminooksidaze

V Združenih državah Amerike se trenutno uporabljajo predvsem ireverzibilni neselektivni zaviralci MAO, ki blokirajo tako MAO-A kot MAO-B. V drugih državah se uporabljajo reverzibilna in bolj selektivna zdravila, kot je moklobemid. Ker ta zdravila selektivno delujejo le na eno izoobliko encima, njihova uporaba ne zahteva prehranskih omejitev, ki so bile potrebne pri uporabi prejšnjih zdravil v tej skupini. Zaviralce MAO trenutno na ameriškem farmacevtskem trgu predstavljajo tri zdravila: fenelzin (Nardil), tranilcipromin (Parnate) in izokarboksazid (Marplan). Vsi zavirajo MAO-A, ki presnavlja norepinefrin, serotonin in adrenalin, ter MAO-B, ki presnavlja feniletilamin, feniletanolamin, tiramin in benzilamin. Dopamin je substrat za obe izoobliki encima, vendar ga v osrednjem živčevju presnavlja predvsem MAO-B.

Terapevtski učinek zaviralcev MAO je sorazmeren z njihovo sposobnostjo zaviranja aktivnosti MAO trombocitov. Terapevtski odmerek fenelzina je običajno 45–90 mg/dan, tranilcipromina – 10–30 mg/dan, izokarboksazida – 30–50 mg/dan. Zdravljenje s fenelzinom se pogosto začne z odmerkom 15 mg/dan 2–4 dni, nato se poveča na 30 mg/dan in nato vsak teden doda 15 mg. Zdravljenje s tranilciprominom se običajno začne z odmerkom 10 mg/dan 2–4 dni, nato se poveča na 20 mg/dan, po 7 dneh pa se odmerek lahko še poveča. Začetni odmerek izokarboksazida je običajno 10 mg/dan, nato se poveča na 30–50 mg/dan.

Neželeni učinki zaviralcev MAO vključujejo ortostatsko hipotenzijo, zaspanost, nespečnost, edeme, tahikardijo, palpitacije, spolno disfunkcijo in povečanje telesne mase. Pridobivanje telesne mase in edemi so bolj izraziti pri fenelzinu, zaviralcu MAO iz skupine hidrazina, kot pri tranilciprominu. Za odpravo ortostatske hipotenzije je priporočljivo povečati vnos vode in soli, nositi elastične nogavice in predpisati fludrohidrokortizon (florinef) ali majhne odmerke kofeina.

Zaradi možnosti neželenih interakcij z živili, ki vsebujejo tiramin, in nekaterimi zdravili proti prehladu zaviralci MAO niso zdravila izbire za depresijo. Med jemanjem zaviralcev MAO se je treba izogibati živilom, bogatim s tiraminom. Zato so živila, ki so starana in fermentirana dlje časa (npr. številni siri, prekajena hrana, kumarice, kvas ter številna vina in piva), večina zdravil proti prehladu, dekstrometorfan, meperidin in adrenalin, ki se pogosto uporabljajo z lokalnimi anestetiki, kontraindicirana. Nekateri bolniki lahko kršijo dieto brez resnih posledic, vendar jih je treba spomniti, da se lahko vsebnost tiramina celo v enem samem kosu sira zelo razlikuje in da so možne posledice povečano tveganje za možgansko kap in miokardni infarkt. Mnogi zdravniki bolnikom vnaprej predpišejo nifedipin (10 mg) ali klorpromazin (100 mg), ki ga mora bolnik vzeti, ko se pojavi hud glavobol, nato pa takoj poiskati zdravniško pomoč.

Zaviralci MAO so učinkoviti antidepresivi. Njihova učinkovitost je bila dokazana pri hudi depresiji, depresiji z atipičnimi simptomi, depresiji pri bipolarni motnji in dveh anksioznih motnjah - panični motnji in socialni fobiji.

Trazodon. Trazodon je triazolopiridin in se od drugih antidepresivov razlikuje po svojih kemijskih lastnostih in mehanizmu delovanja. Za razliko od tricikličnih antidepresivov trazodon praktično nima antiholinergičnih ali antiaritmičnih lastnosti, zaradi česar je privlačen za zdravljenje depresije. Za zdravljenje depresije so običajno potrebni odmerki 400–600 mg/dan, vendar se pri jemanju tega odmerka pri mnogih bolnikih pojavi huda ortostatska hipotenzija in sedacija, kar omejuje uporabo zdravila. Zdravljenje se običajno začne z odmerkom 50–150 mg/dan, nato pa se poveča na 400–600 mg/dan (dnevni odmerek se razdeli na več odmerkov).

Redek, a resen stranski učinek je priapizem, ki se pojavi pri povprečno 1 od 6000 moških. Vsako manifestacijo erektilne disfunkcije, kot je erekcija, ki traja predolgo ali se pojavi v neprimerni situaciji, je treba nemudoma pregledati. Trenutno se trazodon zaradi svojih sedativnih lastnosti pogosto uporablja v kombinaciji s SSRI za trdovratno nespečnost. V ta namen se običajno predpiše 25–100 mg trazodona 30–60 minut pred spanjem.

Bupropion. Bupropion je spojina iz skupine aminoketonov, ki je šibek zaviralec ponovnega privzema dopamina in noradrenalina, vendar ne vpliva na ponovni privzem serotonina. Običajno se jemlje trikrat na dan ali dvakrat na dan pri uporabi nedavno uvedene oblike s počasnim sproščanjem. Za razliko od drugih antidepresivov, zlasti SSRI, bupropion ne vpliva na spolno funkcijo, kar je njegova velika prednost. Poleg tega bupropion nima antiholinergičnega učinka, povečanje telesne mase pa je pri njegovem jemanju zelo redko. Obstajajo dokazi, da bupropion pri bolnikih z bipolarno motnjo manj verjetno izzove prehod iz depresije v manijo.

Bupropion je bil umaknjen z ameriškega farmacevtskega trga po več primerih epileptičnih napadov pri bolnikih z bulimijo, ki so jemali zdravilo. Pri jemanju standardne oblike bupropiona v odmerku, ki ne presega 450 mg/dan, je verjetnost razvoja napadov 0,33–0,44 % (za primerjavo: pri jemanju 100 mg/dan TCA je ta 0,1 %, pri jemanju 200 mg/dan TCA pa 0,6–0,9 %). Zdravljenje s standardno obliko bupropiona se začne z odmerkom 75–100 mg/dan, nato pa se poveča na 150–450 mg/dan. Za zmanjšanje tveganja za napade pri uporabi standardne oblike bupropiona je priporočljivo jemati več kot 150 mg naenkrat, pri čemer mora biti interval med odmerki vsaj 4 ure. Oblika s počasnim sproščanjem se običajno predpisuje po 150 mg dvakrat na dan. Tveganje za napade je pri tej obliki manjše, verjetno zaradi nižje najvišje koncentracije zdravila. Bupropion je FDA nedavno odobrila za zdravljenje odvisnosti od nikotina in se zdaj trži pod trgovskim imenom Zyban.

Selektivni zaviralci ponovnega privzema

Trenutno se v skupini SSRI uporablja pet zdravil: fluoksetin, sertralin, paroksetin, fluvoksamin in citalopram. Vsa so učinkovita pri zdravljenju hude depresije. Nekatera so se izkazala za učinkovita tudi pri distimiji, hudi depresivni epizodi bipolarne motnje, disforični motnji pozne lutealne faze (predmenstrualni sindrom), panični motnji, posttravmatski stresni motnji, obsesivno-kompulzivni motnji in socialni fobiji. Domneva se, da vsa delujejo tako, da zavirajo ponovni privzem serotonina s strani presinaptičnih terminalov. Čeprav imajo vsi SSRI več podobnosti kot razlik in se zdi, da imajo enak mehanizem delovanja, se razlikujejo po stranskih učinkih, interakcijah zdravil in farmakokinetiki. Pomanjkanje učinka enega antidepresiva v tej skupini ne izključuje učinkovitosti drugega. Vendar pa številne smernice priporočajo prehod na antidepresiv iz druge farmakološke skupine v primeru neuspeha.

Fluoksetin. Fluoksetin je eden najpogosteje uporabljenih antidepresivov danes. Njegova uvedba leta 1988 je privedla do pomembnih sprememb v praksi zdravljenja depresije. Fluoksetin je trenutno odobren za uporabo pri hudi depresiji, obsesivno-kompulzivni motnji in bulimiji. Poleg tega je po kontroliranih študijah učinkovit pri številnih drugih afektivnih in anksioznih motnjah, vključno z disforično motnjo pozne lutealne faze (predmenstrualni sindrom) in panično motnjo.

Za razliko od tricikličnih antidepresivov (TCA), ki imajo pri depresiji precej strmo krivuljo odmerka in učinka, ima fluoksetin v območju od 5 do 80 mg/dan ravno krivuljo odmerka in učinka. Določene težave pri razlagi tega razmerja so povezane z dolgim obdobjem razpolovnega izločanja fluoksetina in njegovega primarnega presnovka norfluoksetina, ki lahko tudi zavira ponovni privzem serotonina. Za fluoksetin je to 1–3 dni (na začetku zdravljenja) in 4–6 dni (pri dolgotrajni uporabi). Obdobje razpolovnega izločanja norfluoksetina je, ne glede na trajanje uporabe, 4–16 dni.

S placebom nadzorovane študije in primerjalne študije z drugimi antidepresivi, v katere je bilo vključenih na tisoče bolnikov z depresijo, so dosledno pokazale prednosti fluoksetina. Fluoksetin ne povzroča stranskih učinkov s strani srčno-žilnega sistema, zato je varnejši od tricikličnih antidepresivov (TCA). Fluoksetin nima klinično pomembnega učinka na M-holinergične receptorje, histaminske H1 receptorje, alfa1-adrenergične receptorje ter serotoninske 5-HT1 in 5-HT2 receptorje, kar pojasnjuje ugodnejši spekter stranskih učinkov v primerjavi s TCA. Najpogostejši stranski učinki fluoksetina vključujejo glavobol, razdražljivost, nespečnost, zaspanost, tesnobo in tremor. Akatizija (občutek notranjega nemira, ki se zmanjšuje z motorično aktivnostjo) in distonija, ki se pogosto pojavita pri jemanju nevroleptikov, sta redki. Neželeni učinki iz prebavil so pogosti: slabost, driska, suha usta, anoreksija, dispepsija. Po uvedbi zdravila v prakso se je izkazalo, da ne povzroča slabosti tako pogosto, kot je bilo ugotovljeno v registracijskih študijah. Poleg tega je mogoče slabost zmanjšati, če zdravilo jemljemo med obrokom ali po njem, začetni odmerek pa zmanjšamo pri bolnikih, ki so nanj še posebej občutljivi. Praviloma je slabost prehodna.

Nasprotno, pogostost spolne disfunkcije v registracijskih študijah je bila nižja, kot se je izkazalo v praksi. To je lahko posledica dejstva, da v zgodnjih študijah bolnikov niso spraševali o takšnih motnjah. SSRI lahko povzročijo zapozneli nastanek orgazma ali anorgazmijo, zmanjšan libido. Za odpravo tega stranskega učinka so bili predlagani različni ukrepi: zmanjšanje odmerka, premor od zdravil (za zdravila z relativno kratkim razpolovnim časom) in dodatno dajanje buspirona, johimbina, amantadina, ciproheptadina ali bupropiona.

Priporočeni začetni odmerek fluoksetina je 20 mg/dan, čeprav lahko bolniki, ki so preobčutljivi za njegove neželene učinke, začnejo z nižjim odmerkom. Pri mnogih bolnikih z depresijo ali distimijo odmerek 20 mg/dan povrne evtimijo, drugi bolniki pa potrebujejo višje odmerke. Odmerek je treba titrirati zelo počasi, saj se stanje dinamičnega ravnovesja po vsakem povečanju odmerka vzpostavi po 40–80 dneh. Če se antidepresivni učinek med dolgotrajnim zdravljenjem s SSRI zmanjša, ga je pogosto mogoče okrepiti s povečanjem ali zmanjšanjem odmerka. Za zdravljenje obsesivno-kompulzivne motnje so pogosto potrebni višji odmerki fluoksetina kot za hudo depresijo.

Sertralin. Bil je drugi SSRI, ki se je v Združenih državah Amerike uporabljal za zdravljenje depresije. Odobren je bil tudi za zdravljenje obsesivno-kompulzivne motnje in panične motnje. Sertralin se ne presnavlja v aktivne spojine s terapevtskimi učinki.

V številnih kliničnih preskušanjih se je sertralin izkazal za učinkovitega pri hudi depresiji. Majhna študija je pokazala, da je bil sertralin učinkovitejši od fluvoksamina pri preprečevanju ponavljajočih se epizod depresije. Večja študija je pokazala, da je bil sertralin v povprečnem odmerku 139,6 ± 58,5 mg/dan enakovreden imipraminu v odmerku 198,8 ± 91,2 mg/dan pri zdravljenju distimije.

Najpogostejši neželeni učinki sertralina so prebavne motnje, kot so slabost, driska in dispepsija. Poleg tega pogosto povzroča tremor, omotico, nespečnost, zaspanost, potenje, suha usta in spolno disfunkcijo.

Priporočljivo je, da se zdravljenje začne z odmerkom 50 mg/dan. Vendar pa mnogi bolniki bolje prenašajo nižji začetni odmerek: 25 mg/dan 4 dni, nato 50 mg/dan 5 dni in nato 100 mg/dan. V kontrolirani, slepi študiji s prilagodljivim odmerkom pri bolnikih z depresijo je povprečni učinkoviti odmerek presegel 100 mg/dan, pri čemer je veliko bolnikov potrebovalo odmerek v razponu od 100 do 200 mg/dan.

Paroksetin. V ZDA se za zdravljenje depresije uporablja od leta 1993. Kasneje so bile registrirane še druge indikacije: obsesivno-kompulzivne in panične motnje. Učinkovitost paroksetina pri hudi depresiji je bila prepričljivo dokazana v seriji dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študij. Primerjava učinkovitosti različnih odmerkov pri hudi depresiji je pokazala, da ima paroksetin ravno krivuljo odmerka in učinka – v območju odmerkov od 20 do 50 mg/dan. Vendar pa pri nekaterih bolnikih povečanje odmerka povzroči povečanje učinka. Primerjalne študije pri ambulantnih bolnikih so pokazale, da paroksetin po učinkovitosti ni slabši od imipramina, klomipramina, nefazodona in fluoksetina. Dve primerjalni študiji, izvedeni v bolnišnici, sta pokazali, da paroksetin po učinkovitosti ni slabši od imipramina in amitriptilina. Vendar pa je bil v drugi primerjalni študiji, izvedeni v bolnišnici, paroksetin po učinkovitosti slabši od klomipramina. V vseh primerjalnih študijah je paroksetin povzročil manj stranskih učinkov kot triciklični antidepresivi. V 12-mesečni študiji je bil podaljšani učinek paroksetina primerljiv z učinkom imipramina, vendar so imeli triciklični antidepresivi dvakrat več prekinitev zdravljenja zaradi nevzdržnih stranskih učinkov kot paroksetin.

Najpogostejši neželeni učinki paroksetina so slabost, suha usta, glavobol, astenija, zaprtje, omotica, nespečnost, driska in spolna disfunkcija. Treba je opozoriti, da je bil glavobol zelo pogost tudi pri bolnikih, ki so jemali placebo. Tako kot pri drugih SSRI-jih lahko slabost med zdravljenjem s paroksetinom zmanjšamo z jemanjem zdravila med obrokom ali po njem. Pri večini bolnikov je slabost prehodna. Priporočeni začetni odmerek paroksetina je 20 mg/dan. Pri bolnikih, ki so še posebej občutljivi na njegove neželene učinke, je bolje začeti zdravljenje z nižjim odmerkom 10 mg/dan, po 4 dneh pa ga lahko povečamo na 20 mg/dan. Nadzorovane klinične študije so pokazale, da je najmanjši učinkovit odmerek 20 mg/dan. Če je potreben višji odmerek, se ga povečuje v intervalih po 1 teden.

Fluvoksamin. V Združenih državah Amerike se uporablja za zdravljenje obsesivno-kompulzivne motnje. Vendar je fluvoksamin, tako kot drugi SSRI, učinkovit tudi pri hudi depresiji. Terapevtski odmerek se običajno giblje od 100 do 250 mg/dan.

Venlafaksin. Zavira ponovni privzem serotonina in norepinefrina. Po nekaterih podatkih je disfunkcija tako noradrenergičnega kot serotoninergičnega sistema pomembna pri patogenezi depresije. Venlafaksin vpliva na oba sistema, vendar nima stranskih učinkov, značilnih za triciklične antidepresive (TCA), in ne zahteva omejitev pri jemanju drugih zdravil in diete, kot to počnejo zaviralci MAO. V zvezi s tem ima venlafaksin številne edinstvene lastnosti, ki ga ločijo od drugih antidepresivov. Za razliko od SSRI je pri zdravljenju depresije z venlafaksinom krivulja odmerka in učinka linearna, tako kot pri TCA.

Ambulantne študije so pokazale, da je venlafaksin enako učinkovit kot imipramin in trazodon. Klinična študija, izvedena v bolnišničnem okolju, je pokazala, da je bil venlafaksin (v povprečnem odmerku 200 mg/dan) po 4 in 6 tednih zdravljenja učinkovitejši od fluoksetina (v povprečnem odmerku 40 mg/dan). Ena študija je pokazala, da je venlafaksin lahko koristen pri depresiji, odporni na zdravljenje. V tej študiji je bila depresija ocenjena kot odporna na zdravljenje, če:

1. trije različni antidepresivi, katerih delovanje je bilo okrepljeno z adjuvansi, ali
2. Elektrokonvulzivna terapija in dva različna antidepresiva z adjuvansi. V 12. tednu zdravljenja z venlafaksinom je približno 20 % bolnikov pokazalo bodisi popoln odziv (ocena na Hamiltonovi lestvici za ocenjevanje depresije < 9) bodisi delni odziv (zmanjšanje ocene na Hamiltonovi lestvici za ocenjevanje depresije za vsaj 50 %).

Spekter neželenih učinkov venlafaksina je podoben kot pri SSRI, najpogostejši pa so astenija, potenje, slabost, zaprtje, anoreksija, bruhanje, zaspanost, suha usta, omotica, razdražljivost, tesnoba, tremor, motnje akomodacije, motnje ejakulacije/orgazma in zmanjšana potenca pri moških. Klinične izkušnje z zdravilom so pokazale, da se spolna disfunkcija lahko pojavi tudi pri ženskah. Številne od teh neželenih učinkov, zlasti slabost, je mogoče zmanjšati z začetkom zdravljenja z nižjim odmerkom, kot je priporočeno v navodilih za zdravilo. Mnogi bolniki dobro prenašajo venlafaksin, če je začetni odmerek 18,75 mg (polovica tablete po 37,5 mg) dvakrat na dan. Po 6 dneh se odmerek poveča na 37,5 mg dvakrat na dan. Učinkovit odmerek venlafaksina se giblje od 75 do 375 mg/dan.

Oblika venlafaksina s podaljšanim sproščanjem (effexor XR) je zdaj na voljo v obliki kapsul, ki vsebujejo 37,5 mg, 75 mg in 150 mg zdravilne učinkovine. Zdravljenje s tem zdravilom se začne z odmerkom 37,5 mg/dan, ki se po enem tednu poveča na 75 mg/dan. Učinkovito območje odmerka je v tem primeru verjetno enako kot pri običajni obliki venlafaksina, čeprav je bil venlafaksin XR v kliničnih preskušanjih preizkušen v odmerkih do 225 mg/dan. Oblika s podaljšanim sproščanjem povzroča manj stranskih učinkov kot običajna oblika venlafaksina.

Nefazodon (Serzone) je antidepresiv, ki je po kemijski strukturi podoben trazodonu. Nefazodon je šibek zaviralec ponovnega privzema serotonina in norepinefrina ter antagonist receptorjev 5-HT2. Poleg tega nefazodon blokira alfa1-adrenergične receptorje in s tem povzroča ortostatsko hipotenzijo. Očitno nefazodon nima klinično pomembnega učinka na alfa1- in beta-adrenergične receptorje, M-holinergične receptorje, receptorje 5-HT1A, dopaminske receptorje in receptorje GABA. Nefazodon se presnavlja v številne aktivne spojine, vključno s hidroksinefazodonom (ki je po farmakoloških lastnostih podoben matični spojini), metaklorofenilpiperazinom (mCPP), ki je agonist receptorjev 5-HT, β- in 5-HT1C ter antagonist receptorjev 5-HT2 in 5-HT3, in triazoledionskim presnovkom, katerega lastnosti niso dobro razumljene. Koncentracije nefazodona v plazmi dosežejo stanje dinamičnega ravnovesja v 4–5 dneh, pri čemer se nefazodon in hidroksinefazodon kopičita do koncentracij, ki so 2–4-krat višje od tistih, ki jih opazimo po enkratnem odmerku zdravila. Jemanje nefazodona s hrano upočasni njegovo absorpcijo, kar povzroči 20-odstotno zmanjšanje najvišjih plazemskih koncentracij.

V Združenih državah Amerike je nefazodon prejel odobritev FDA kot zdravilo za zdravljenje hude depresije. Njegova učinkovitost pri hudi depresiji je bila dokazana v s placebom nadzorovanih študijah. Povprečni terapevtski odmerek za zdravljenje hude depresije je 400–600 mg/dan, razdeljen na dva odmerka. Ambulantno zdravljenje je priporočljivo začeti z odmerkom 50 mg 2-krat na dan, nato pa ga povečamo vsake 4–7 dni.

Najpogostejši neželeni učinki nefazodona vključujejo: zaspanost, suha usta, slabost, omotico, zaprtje, astenijo, zmedenost in motnje akomodacije.

Nefazodon zavira aktivnost citokroma P450 3A in lahko interagira z zdravili, ki so substrati tega encima. Poleg tega interagira s tistimi zdravili, ki se vežejo na plazemske beljakovine. Zato proizvajalci ne priporočajo kombiniranja nefazodona s terfenadinom (seldan), astemizolom (gismanal) in cisapridom (propulsid). Pri sočasnem jemanju z digoksinom pri mladih moških nefazodon poveča svojo največjo in najmanjšo koncentracijo za 29 oziroma 27 %, površina pod krivuljo koncentracija-čas (AUC) pa se poveča za 15 %. Triazol (halcion) in alprazolam (xanax) je treba kombinirati z nefazodonom previdno, saj zavirata presnovo benzodiazepinov. Zaviralcev MAO ni mogoče kombinirati z nefazodonom. Pri prehodu z zaviralcev MAO na nefazodon (ali obratno) je potrebno precej dolgo obdobje izpiranja. Nefazodon je na voljo v tabletah po 100 mg, 150 mg, 200 mg in 250 mg.

Mirtazapin (Remeron) je tetraciklični antidepresiv s piperazin-azepinsko strukturo. Terapevtski učinek mirtazapina je razložen s povečanjem noradrenergičnega in serotoninergičnega prenosa v centralnem živčnem sistemu. V poskusu je bilo dokazano, da mirtazapin blokira alfa1-adrenergične receptorje, kar vodi do povečanega sproščanja noradrenalina in serotonina iz živčnih končičev. Poleg tega je mirtazapin antagonist 5-HT2- in 5-HT3-receptorjev, vendar ne deluje na 5-HT1A- in 5-HT1B-receptorje. Blokada histaminskih H1-receptorjev je verjetno vzrok za izrazit sedativni učinek, ki se pojavi pri jemanju nižjih odmerkov zdravila. Ortostatska hipotenzija se opazi relativno redko in je lahko posledica zmernega zaviralnega učinka zdravila na periferijo.

Najvišje koncentracije mirtazapina v plazmi so dosežene 2–4 ure po uporabi. Razpolovni čas je 20–40 ur. Mirtazapin se presnavlja z demetilacijo in hidroksilacijo, ki ji sledi konjugacija z glukuronidi. Hidroksilacijo posredujejo izoencima citokroma P450 1A2 in 2D6, medtem ko izoencim 3A katalizira nastanek N-desmetilnih in N-oksidnih presnovkov. V razponu odmerkov od 15 do 80 mg/dan obstaja linearna povezava med odmerkom in koncentracijo zdravila v plazmi. Povprečni razpolovni čas mirtazapina je pri ženskah daljši (37 ur) kot pri moških (26 ur), čeprav klinični pomen te razlike ni bil ugotovljen.

Učinkovitost mirtazapina pri hudi depresiji je bila dokazana v štirih s placebom nadzorovanih študijah pri odraslih ambulantnih bolnikih. Povprečni učinkoviti odmerek v teh študijah se je gibal od 21 do 32 mg/dan. Najpogostejši neželeni učinki mirtazapina vključujejo zaspanost, povečan apetit, povečanje telesne mase in omotico. Petnajst odstotkov bolnikov, ki so jemali mirtazapin, je po obroku doživelo več kot 20-odstotno zvišanje holesterola (v primerjavi z normalno vrednostjo). V registracijskih študijah sta dva od 2796 bolnikov razvila agranulocitozo, tretji bolnik pa nevtropenijo. Martazapina se ne sme kombinirati z zaviralci MAO, pri prehodu z njega na zaviralce MAO (ali obratno) pa je potrebno precej dolgo obdobje izpiranja. Ni podatkov o klinično pomembnih interakcijah mirtazapina s sistemom citokroma P450 in to vprašanje ni bilo dovolj raziskano.

Mirtazapin je na voljo v tabletah po 15 mg in 30 mg. Začetni odmerek je običajno 15 mg/dan, nato pa se povečuje vsakih 7–14 dni. Če se pri odmerku 7,5–15 mg/dan pojavi zaspanost, ta pogosto izgine po povečanju odmerka na 30–45 mg/dan. Pri starejših ljudeh, pa tudi v primerih bolezni jeter in ledvic, je treba odmerek mirtazapina zmanjšati.

Farmakokinetika in interakcije zdravil

Antidepresivi nove generacije se bistveno razlikujejo po trajanju obdobja polovičnega izločanja (variira od nekaj ur do nekaj dni) in stopnji vezave na plazemske beljakovine.

Možnost medsebojnega delovanja zdravil med antidepresivi nove generacije in drugimi zdravili pritegne vse več pozornosti. Vendar pa je še vedno premalo podatkov o kliničnem pomenu in pogostosti interakcij med temi zdravili. Pri antidepresivih sta še posebej pogosti dve vrsti interakcij zdravil: izpodrivanje drugih zdravil iz vezave na plazemske beljakovine in zaviranje citokroma P450. Indukcija encimov citokroma P450 z antidepresivi je manj pogosta. V plazmi se zdravila nespecifično vežejo predvsem na albumin ali kisle alfa1-glikoproteine. Ko je snov izpodrinjena iz vezave na beljakovine, se koncentracija aktivne učinkovine poveča, kar lahko pri enakem odmerku povzroči povečan učinek. Še več podatkov je o interakcijah zdravil, ki so posledica zaviranja encimov citokroma P450.

Medsebojno delovanje z zdravili je treba upoštevati, kadar se terapevtski ali neželeni učinki pojavijo pri odmerku, nižjem od običajnega. Nekatere interakcije z zdravili niso klinično očitne in ostanejo neopažene, dokler ne povzročijo resnih zapletov. Farmakokinetične interakcije na koncu vodijo do farmakodinamičnih rezultatov.

Klinični pomen zaviranja citokroma P450 je odvisen od številnih dejavnikov. Med dejavnike tveganja za medsebojno delovanje zdravil spadajo jemanje velikega števila različnih zdravil, okvarjeno delovanje ledvic in jeter ter starost. Med dejavnike tveganja spada tudi jemanje aktivnih zaviralcev citokroma P450, kot sta kinidin in ketokonazol. Zavedanje o možnih interakcijah zdravil in njihovo skrbno spremljanje je optimalna taktika za izboljšanje izidov zdravljenja in zmanjšanje verjetnosti neželenih učinkov.