Sindrom Ehlers-Danlos: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Ehlers-Danlosov sindrom (EDS; Q79.6) je genetsko heterogena bolezen, ki jo povzročajo različne mutacije v genih kolagena ali v genih, odgovornih za sintezo encimov, ki sodelujejo pri zorenju kolagenskih vlaken.

Epidemiologija

Prava razširjenost ni znana zaradi težav pri preverjanju in velikega števila blagih oblik. Razširjenost cEDS je bila ocenjena na 1:20.000 [Byers 2001]. Vendar pa je verjetno, da nekateri ljudje z blažjimi manifestacijami bolezni, ki je bila prej razvrščena kot EDS tipa II, ne poiščejo zdravniške pomoči in zato ostanejo neodkriti.

Vzroki Ehlers-Danlosov sindrom

Ehlers-Danlosov sindrom je skupina bolezni vezivnega tkiva, ki se razlikujejo po vzorcih dedovanja, kliničnih značilnostih in biokemijskih napakah. V večini primerov se deduje avtosomno dominantno in ga spremlja zmanjšanje količine ali sprememba strukture kolagena. Opisana je bila povezava med pomanjkanjem beljakovine Tenascin-X in tveganjem za razvoj Ehlers-Danlosovega sindroma. [ 1 ]

Obstajata dva glavna načina dedovanja Ehlers-Danlosovega sindroma:

1. avtosomno dominantno dedovanje (hipermobilnost, klasični in vaskularni EDS) - okvarjeni gen, ki povzroča EDS, se prenese z enega od staršev, vsak od njunih otrok pa ima 50-odstotno tveganje za razvoj bolezni.
2. avtosomno recesivno dedovanje (kifoskoliotični EDS) - okvarjeni gen se podeduje od obeh staršev, tveganje za razvoj te bolezni pri vsakem od njunih otrok pa je 25 %

Oseba z Ehlers-Danlosovim sindromom lahko svojim otrokom prenese le eno vrsto sindroma.

Na primer, otroci osebe s hipermobilnostjo in EDS ne morejo podedovati žilnega EDS.

Resnost stanja se lahko znotraj družine razlikuje.[ 2 ]

Patogeneza

Študija teh bolezni je ponudila nove vpoglede v molekularno patogenezo EDS, kar kaže na genetske napake v biosintezi drugih molekul zunajceličnega matriksa (ECM), kot so proteoglikani in tenascin-X, ali genetske napake v izločanju in sestavljanju beljakovin ECM. [ 3 ] Pri vaskularnem tipu EDS so bile ugotovljene mutacije v kolagenu tipa III (EDS IV) (Kuivaniemi et al. 1997). Strukturne mutacije, ki vplivajo na cepitev prokolagena I z N-proteinazo, so bile ugotovljene pri redkih variantah EDS (EDS VII A in B) (Byers et al. 1997). [ 4 ]

Trenutno se ocenjuje, da ima približno 50 % bolnikov s klinično diagnozo klasičnega Ehlers-Danlosovega sindroma mutacije v genih COL5A1 in COL5A2, ki kodirata verigi α1 oziroma α2 kolagena tipa V.[ 5 ]

Simptomi Ehlers-Danlosov sindrom

Značilna je hiperelastičnost kože, podkožne kroglice, hiperekstenzija sklepov, lahka ranljivost tkiva in hemoragični sindrom. [ 6 ]

Koža je krhka, kar se kaže v prisotnosti brazgotin in ran po relativno manjših poškodbah, zlasti na točkah pretiranega pritiska (kolena, komolci) in območjih, ki so nagnjena k poškodbam (golenica, čelo, brada). Celjenje ran je slabo. Brazgotine postanejo široke, z videzom "cigarete" (papirusa).

Druge dermatološke značilnosti pri cEDS:

• Moluskoidni psevdotumorji.
• Subkutane sferoide.
• Piezogene papule: majhne, boleče, reverzibilne hernijacije spodaj ležečih maščobnih kroglic skozi fascijo v dermis, na primer na medialni in lateralni strani stopal pri stojenju.
• Elastoza perforans serpiginosa: redka kožna bolezen neznane etiologije, za katero so značilne rdeče ali eritematozne keratotične papule, nekatere se raztezajo navzven v serpiginozni ali lokasti obliki in puščajo rahlo atrofične lezije.
• Akrocianoza: Neboleče stanje, ki ga povzroča zoženje ali zoženje majhnih krvnih žil v koži (predvsem na rokah), zaradi česar prizadeta območja postanejo modra, hladna in se potijo; lahko se pojavi lokalno otekanje.
• Mrazenje: Poškodbe zaradi mraza, za katere je značilna rdeča, otekla koža, ki je občutljiva in vroča na dotik ter lahko srbi; lahko se razvijejo v manj kot dveh urah na koži, izpostavljeni mrazu.

Manifestacije generalizirane raztegljivosti in krhkosti tkiva opazimo v mnogih organih:

• Cervikalna insuficienca med nosečnostjo.
• Inguinalna in popkovna kila.
• Hiatalna in pooperativna kila.
• Ponovitev rektalnega prolapsa v zgodnjem otroštvu.

Sklepi

• Pojavijo se lahko zapleti hipermobilnosti sklepov, vključno z izpahi rame, pogačice, prstov, kolka, radiusa in ključnice, ki so običajno spontani ali pa jih prizadeta oseba zlahka obvlada. Nekateri posamezniki s cEDS lahko kljub normalnim rentgenskim slikam skeleta občutijo kronične bolečine v sklepih in okončinah.

Druge značilnosti vključujejo hipotonijo z zapoznelim motoričnim razvojem, utrujenost in mišične krče ter nagnjenost k podplutbam. Prolaps mitralne zaklopke je lahko redek.

Obrazci

Ehlers-Danlosovi sindromi obsegajo heterogeno skupino motenj, za katere je značilna krhkost mehkega vezivnega tkiva in razširjene manifestacije na koži, vezeh in sklepih, krvnih žilah in notranjih organih. Klinični spekter sega od blage kožne in sklepne hiperlaksnosti do hude telesne invalidnosti in življenjsko nevarnih žilnih zapletov.

Sprva je bilo 11 oblik Ehlers-Danlosovega sindroma poimenovanih z rimskimi številkami, ki so označevale tipe (tip I, tip II itd.). Leta 1997 so raziskovalci predlagali enostavnejšo klasifikacijo (Villefranchejeva nomenklatura), ki je število tipov zmanjšala na šest in jim dala opisna imena na podlagi njihovih glavnih značilnosti.[ 7 ]

Trenutna Villefranchejeva klasifikacija prepoznava šest podtipov, od katerih je večina povezanih z mutacijami v enem od genov, ki kodirajo kolagenske fibrilarne beljakovine ali encime, ki sodelujejo pri posttranslacijski modifikaciji teh beljakovin.[ 8 ]

1. Tip I Klasični tip (OMIM 606408)
2. Tip II Klasični tip, Ehlers-Danlosov sindrom s pomanjkanjem tenascina X
3. Tip hipermobilnosti III. tipa
4. Tip VIA, tip VIB Vaskularni tip (OMIM 225320)
5. Tipi VIIA in VIIB Tip artrohalazije (OMIM 130060, 617821), Tip VIIC Dermatosparaxis (OMIM 225410), Progeroidni tip
6. Tip parodontitisa VIII, Ehlers-Danlosova varianta s periventrikularno heterotopijo

Določitev pravilnega podtipa EDS ima pomembne posledice za genetsko svetovanje in zdravljenje ter je podprta s specifičnimi biokemičnimi in molekularnimi študijami.[ 9 ]

Diagnostika Ehlers-Danlosov sindrom

Obseg pregleda je določen s prisotnostjo vodilnih kliničnih znakov bolezni. Pomembne so genealoške raziskave in molekularno genetske diagnostične metode.

Za diagnozo Ehlers-Danlosovega sindroma morajo biti izpolnjeni naslednji pogoji.

• Za klinično diagnozo mora biti prisoten vsaj en glavni kriterij. Če je mogoče, prisotnost enega ali več glavnih kriterijev zagotavlja laboratorijsko potrditev Ehlers-Danlosovega sindroma.
• Manjši kriterij je značilnost z nižjo stopnjo diagnostične specifičnosti. Prisotnost enega ali več manjših kriterijev prispeva k diagnozi ene ali druge vrste Ehlers-Danlosovega sindroma.
• Če glavnih kriterijev ni, so stranski kriteriji nezadostni za postavitev diagnoze. Prisotnost stranskih kriterijev kaže na stanje, podobno Ehlers-Danlosovemu sindromu, katerega narava bo pojasnjena, ko bo znana njegova molekularna osnova. Ker je incidenca stranskih kriterijev bistveno višja kot incidenca glavnih kriterijev, je v popolnem skladu z revizijo Villefranche prisotnost le stranskih kriterijev podlaga za diagnozo Ehlersovemu podobnega fenotipa.

Diagnoza klasičnega sindroma se pri bolniku postavi na podlagi minimalnih kliničnih in diagnostičnih meril (hiperelastičnost kože in prisotnost atrofičnih brazgotin) ter identifikacije patogenega gena COL5A1, COL5A2 ali COL1A1 z molekularno genetskim testiranjem.

Diagnostična merila za Morfanov sindrom in Ehlers-Danlosov sindrom vključujejo hipermobilnost sklepov. Če ustrezna merila niso izpolnjena, je treba hipermobilnost obravnavati kot neodvisno stanje.

Zdravljenje Ehlers-Danlosov sindrom

Interdisciplinarni rehabilitacijski program, ki je združeval fizikalno in kognitivno vedenjsko terapijo, je pokazal pomembne spremembe v zaznavanju vsakodnevnih aktivnosti, znatno povečanje mišične moči in vzdržljivosti ter znatno zmanjšanje kineziofobije. Manjše spremembe so bile pri zaznavanju bolečine. Udeleženci so poročali tudi o večji udeležbi v vsakodnevnih aktivnostih.

Beljakovinsko bogata dieta, ki vsebuje kostne juhe, želeje, jedi iz želeja. Tečaji masaže, fizioterapije, vadbene terapije. [ 10 ] Sindromska terapija, odvisno od resnosti sprememb organov. Zdravljenje z zdravili z aminokislinami (karnitin, nutritini), vitamini (vitamini D, C, E, B1 _, B2 _, B6 ₎, mineralnimi kompleksi (magnezij B, kalcij-D3, Nycomed, magnerot), hondroitin sulfatom peroralno in lokalno, glukozaminom, ossein-hidroapatitnimi kompleksi (osteokea, osteogenon), trofičnimi zdravili (ATP, inozin, lecitin, koencim Q10). Zgornja zdravila se jemljejo v kombiniranih tečajih 2-3-krat na leto po 1-1,5 meseca.

Napoved

Ehlers-Danlosov sindrom tipa IV (EDS) je huda oblika. Bolniki imajo pogosto kratko pričakovano življenjsko dobo zaradi spontane rupture arterije velikega kalibra (npr. vranice, aorte) ali perforacije notranjih organov. Pogosti zapleti so arterijske anevrizme, prolaps zaklopk in spontani pnevmotoraks. Prognoza pri tej vrsti je slaba.

Druge vrste na splošno niso tako nevarne in ljudje s to diagnozo lahko živijo zdravo življenje. Tip VI je prav tako nekoliko nevaren, čeprav je redek.

Otroke je treba spodbujati k izbiri poklica, ki ni povezan s fizičnim naporom ali stoječim delom.