Ehrlichioze

Erlihioza je skupina akutnih zoonotičnih, predvsem prenosljivih, nalezljivih bolezni, za katere je značilen polimorfizem kliničnih manifestacij.

Epidemiologija erlihioze

Vzdrževanje in širjenje povzročiteljev monocitne in granulocitne erlihioze v naravi sta povezana z iksodidnimi klopi, povzročitelj senetsu erlihioze pa je verjetno povezan z mehkužci in ribami.

V ZDA povzročitelja monocitne erlihioze prenašajo klopi A. americanum, D. variabilis, I. pacificus, v pomembnem delu Evrazije pa I. persulcatus. Glavni prenašalec granulocitne anaplazmoze v ZDA je klop I. scapularis, v Evropi I. ricinus, v zahodnosibirski regiji pa I. persulcatus. Stopnja okužbe različnih iksodidnih klopov z erlihiozo se lahko giblje od 4,7 do 50 %. Poleg tega lahko v telesu enega klopa sobiva več različnih mikroorganizmov (na primer erlihija, borelioza in virus klopnega encefalitisa) in možno je, da se oseba hkrati okuži s temi patogeni.

Glavni rezervoarji E. canis so psi, gostitelji E. chaffeensis pa jeleni. Psi in konji so lahko tudi možni rezervoarji E. chaffeensis. Protitelesa proti E. phagocytophila so bila najdena pri več vrstah divjih glodalcev, vendar je v ZDA očitno glavni gostitelj teh erlihij belonogi hrček, pa tudi gozdne podgane, v Veliki Britaniji pa srnjad. V Rusiji in Ukrajini je glavni gostitelj Anaplasma phagocytophilum rjava voluharica.

Ehrlichia vstopi v človeško telo s slino okuženega klopa. V primeru senetsu mrzlice je okužba povezana z uživanjem surove ribe.

Za bolezen so dovzetni ljudje vseh starosti; med obolelimi prevladujejo moški. V ZDA je bilo ugotovljeno, da se monocitna erlihioza pojavlja med stalnimi prebivalci nekaterih zveznih držav na jugu države z enako pogostostjo kot pegasta mrzlica Skalnega gorovja, ki je endemična za ta območja. Pogosteje zbolijo lovci, prebivalci podeželja in ljudje, ki pogosto obiskujejo gozdove in tajgo. Možne so tudi skupinske bolezni.

Erlihioza je trenutno registrirana v številnih državah. V ZDA je bila monocitna erlihioza s serološkim testiranjem potrjena v skoraj celotni državi. Posamezni primeri monocitne erlihioze so bili serološko registrirani v Evropi (Španija, Belgija, Portugalska), pa tudi v Afriki (Mali). Granulocitna anaplazmoza je bila poleg ZDA registrirana pri ljudeh, ki so jih napadli iksodidni klopi, tudi v Angliji, Italiji, na Danskem, Norveškem in Švedskem.

V Rusiji so odkrili tudi monocitno in granulocitno erlihiozo. PCR študija klopov, odvzetih v Permskem kraju, je pokazala, da je bil I. persulcatus okužen z monocitno erlihio, ki je razvrščena kot E. muris. Ta vrsta erlihije je bila opisana na Japonskem, vendar njena patogenost za ljudi ni bila znana. Od leta 1999 do 2002 so pri bolnikih, ki jih je ugriznil klop, odkrili protitelesa proti E. muris in E. phagocytophila ter proti A. phagocytophilum. V Permskem kraju Rusije je delež granulocitne anaplazmoze v strukturi okužb, ki jih prenašajo klopi, 23 % in je na drugem mestu takoj za klopno boreliozo; v več kot 84 % primerov se te bolezni pojavljajo kot mešane okužbe.

Stopnja umrljivosti v Združenih državah Amerike je 3–5 % za monocitno erlihiozo in 7–10 % za granulocitno anaplazmozo.

Aktivacija klopov v toplejših letnih časih določa sezonskost monocitne erlihioze: april-september z vrhuncem v maju-juliju. Za granulocitno anaplazmozo sta značilna dva vrha incidence: najpomembnejši vrh v maju-juniju je povezan z aktivnostjo nimfalne faze nosilca, drugi vrh v oktobru (do decembra) pa je povezan s prevlado odraslih klopov v tem času.

Na endemičnih območjih je treba izvesti specifično profilakso v nujnih primerih, ko se odkrije vbod klopa (enkratni odmerek 0,1 g doksiciklina). Nespecifična profilaksa obsega ukrepe proti klopom pred obiskom območja, endemičnega za iksodidne klope (posebna zaprta oblačila, zdravljenje s sekaricidi). Po obisku endemičnega območja je potreben medsebojni in samopregled za identifikacijo pritrjenih klopov.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Kaj povzroča erlihiozo?

Generično ime Ehrlichia je leta 1945 predlagal Sh.D. Moshkovsky v čast Paulu Ehrlichu. Ehrlichia so negibljivi, gramnegativni, rikeciozi podobni organizmi, obvezni znotrajcelični paraziti, ki se razmnožujejo z binarno delitvijo in ne tvorijo spor. Po sodobni klasifikaciji je triba Ehrlichia del družine Rickettsiaceae reda Rickettsiales tribe α-proteobakterij. Poleg nerazvrščenih rodov in samega rodu Ehrlichia triba vključuje še tri rodove bakterij (Anaplasma, Cowdria, Neorickettsia), ki povzročajo bolezni pri sesalcih. Sam rod Ehrlichia je razdeljen na tri genske skupine. Genoskupina canis združuje štiri vrste Ehrlichia: E. canis, E. chaffeensis, E. ewingii, E. muris. Genoskupina phagocytophila vključuje E. bovis, E. equi, E. phagocytophila, E. platus. Več genskih vrst Ehrlichia spp. Genoskupina risticii vključuje dve vrsti - E. risticii in E. sennetsu. Nekatere vrste Ehrlichia še niso bile razvrščene in so združene v skupino Ehrlichia spp.

Vsaj štiri vrste teh bakterij lahko povzročijo bolezen pri ljudeh. Dve vrsti Ehrlichia veljata za etiološka povzročitelja monocitne erlihioze: E. chaffeensis in E. muris. Anaplasma phagocytophilum, povzročitelj humane granulocitne erlihioze (ki se od leta 2004 imenuje granulocitna anaplazmoza), je prav tako uvrščena med člane plemena Ehrlichia (rod Anaplasma). E. sennetsu, povzročitelj senetsujeve mrzlice, je zelo endemičen na omejenem območju na jugu Japonske.

Morfološko so vse vrste erlihij majhni pleomorfni kokoidni ali jajčasti mikroorganizmi, ki imajo pri barvanju po Romanovsky-Giemsi temno moder ali vijoličen odtenek. Najdemo jih v vakuolah - fagosomih citoplazme prizadetih evkariontskih celic (predvsem levkocitne serije) v obliki kompaktnih skupkov posameznih delcev patogena, ki jih zaradi videza imenujemo morule. Citoplazemske vakuole običajno vsebujejo 1-5 erlihij, število takšnih vakuol pa lahko v eni celici doseže 400 ali več. Elektronska mikroskopija erlihij je razkrila ultrastrukturo, podobno rikecijam, in enak način razmnoževanja - preprosto binarno cepitev. Značilnost celične stene posamezne erlihije je zaostanek zunanje membrane za citoplazemsko membrano in njen valovit videz. Notranja membrana ohranja gladek konturni profil.

Glede na porazdelitev ribosomov in DNA fibril je erlihija, zlasti monocitna erlihioza, predstavljena z dvema vrstama celic, ki se morfološko razlikujeta.

• Z enakomerno porazdelitvijo po citoplazmi - celice retikularnega tipa; imajo dimenzije 0,4-0,6x0,7-2,0 µm.
• S koncentracijo in zbitjem določenih komponent v središču celice. Ta vrsta celic ima dimenzije 0,4-0,8x0,6 µm.

Domneva se, da so celice retikularnega tipa zgodnja faza razvoja mikroba, celice drugega tipa pa odražajo stacionarno fazo življenjskega cikla. Izstop erlihij se zgodi, ko se membrana morule-vakuole raztrga in nato celična stena ciljne celice ali z eksocitozo (iztisnitvijo) erlihij iz morule ali eksocitozo morule v celoti iz celice.

Glede antigenske sestave erlihia nima skupnih lastnosti z riketcijami iz skupine klopov in tifusa, pa tudi ne z borelijo. Znotraj same skupine erlihij obstajajo navzkrižni antigeni.

Ehrlihije ne rastejo na umetnih hranilnih medijih. Edini razpoložljivi substrat za kopičenje erlihij za njihovo preučevanje in pripravo specifičnih antigenov so makrofagom podobne (pasja makrofagna linija DN 82) ali epiteliju podobne (človeška endotelijska celična linija, VERO, HeLa, LEC celice) presadljive evkariontske celice. Ta postopek je delovno intenziven in traja dolgo; kopičenje erlihij v teh celicah je zanemarljivo. Poleg tega se za razmnoževanje E. sennetsu lahko uporabijo bele miši, pri katerih erlihije povzročajo generaliziran proces s kopičenjem patogena v makrofagih peritonealne tekočine in v vranici.

Patogeneza erlihioze

Patogeneza in patomorfologija erlihioz zaradi omejene razpoložljivosti obdukcijskih podatkov nista bili dovolj raziskani, vendar so eksperimentalne študije na makakih omogočile podrobnejši preučitev te bolezni na histomorfološki ravni.

Patogenezo monocitne in granulocitne erlihioze v začetni fazi povzroča prodiranje patogena skozi kožo in je identična patogenezi rikecioz. Na mestu pritrditve klopa ne ostanejo sledi. Patogen prodre v spodaj ležeča tkiva in se hematogeno širi po telesu. Tako kot pri rikeciozah patogen prodre v celice, se razmnožuje v citoplazemski vakuoli in jo nato izstopi. Prizadeti so predvsem makrofagi vranice, jeter, bezgavk in kostnega mozga. V številnih organih in koži se lahko razvijejo fokalna nekroza in perivaskularni limfohistiocitni infiltrati. V vranici, jetrih, bezgavkah in kostnem mozgu se razvijeta megakariocitoza in hemofagocitoza, kot odgovor pa se oblikuje mieloidna hipoplazija. Poliorganska perivaskularna infiltracija z limfohistiociti, hemofagocitoza v organih in kostnem mozgu, oslabljena vaskularna prepustnost in razvoj krvavitev v notranjih organih in koži so še posebej izraziti v hudih primerih bolezni. V primeru smrtnega izida monocitne erlihioze pride do popolne poškodbe vitalnih organov z nepopravljivo okvaro njihovega delovanja. E. chaffeensis lahko prodre v cerebrospinalno tekočino in povzroči meningitis. Spremembe v celični sestavi krvi opisujejo kot "sindrom hemofagocitoze". Mehanizem zaviranja imunske obrambe pri erlihiozi še ni znan, vendar se smrtni izid pogosteje razvije pri bolnikih s kliničnimi znaki sekundarnih lezij glivične ali virusne narave. Obstajajo eksperimentalni podatki, ki kažejo, da je za erlihijo lahko značilen proces L-transformacije.

Pri senetsujevi mrzlici se vstopna vrata nahajajo v ustni sluznici ali žrelu. Okužba se nato širi po limfnih in krvnih žilah ter jo spremljajo generalizirana limfadenopatija, okvara kostnega mozga in levkopenija. V infekcijski proces je včasih vključen tudi kapilarni endotelij, kar se kaže v pojavu petehialnega ali eritematoznega izpuščaja.

Pri erlihiozi se zmanjša proizvodnja citokinov, regulatorjev imunskega odziva različnih družin (TNF-a, IL-6, granulocitno-makrofagni holeostimulirajoči faktor), poveča pa se proizvodnja IL-1beta, IL-8 in IL-10, kar prispeva k smrti fagocitiranih bakterij in kaže na sodelovanje imunokompetentnih celic v lokalnih vnetnih reakcijah.

Simptomi erlihioze

Inkubacijska doba erlihioz je 1–21 dni, klinično izražena bolezen pa 2–3 tedne, včasih pa lahko traja do 6 tednov. Simptomi erlihioz so različni – od asimptomatskih do izrazite klinične slike s hudim, življenjsko nevarnim potekom. Pogosti simptomi erlihioz so: nenaden razvoj vročine, mrzlica, utrujenost, glavobol, bolečine v mišicah, anoreksija, slabost in bruhanje ter drugi nespecifični simptomi zastrupitve, ki jih opazimo pri rikecijski okužbi. Pri senetsujevi erlihiozi smrtni izidi niso opisani, izpuščaj pa se redko opazi, medtem ko pri monocitni in granulocitni erlihiozi smrtnost doseže 3–10 %, eritematozni ali petehialni izpuščaj pa se pojavi v 2–11 (do 36) % primerov. Glavni simptomi senetsujeve mrzlice so zvišanje telesne temperature na 38–39 °C, generalizirana limfadenopatija in povečana vsebnost monocitov v periferni krvi.

Trajanje vročinskega obdobja pri senetsujevi mrzlici ne presega 2 tednov, pri monocitni erlihiozi - 23 dni, pri granulocitni anaplazmozi - 3-11 tednov. Ker erlihioze nimajo kliničnih patognomoničnih znakov, se pri bolnikih najpogosteje sumi na različne vrste rikecioze, sepse, gripe, okužb zgornjih dihal, infekcijske mononukleoze itd.

Pri bolnikih z granulocitno anaplazmozo se je bolezen začela akutno, z zvišanjem temperature prvi dan na 39–40 °C, kar je spremljala mrzlica. Hkrati se je pojavil hud glavobol, boleče bolečine v mišicah in velikih sklepih. Z napredovanjem bolezni so se bolniki pritoževali nad vztrajno nespečnostjo, nemirnim spanjem in zaspanostjo čez dan. Nobeden od bolnikov ni imel nevroloških motenj. Opazili so tahikardijo, hipotenzijo, pridušene srčne tone; polovica bolnikov je imela v prvih dveh dneh bolezni slabost in bruhanje. Po podatkih iz literature se eritematozni, papularni ali petehialni izpuščaj v zgodnejši fazi odkrije pri 10 % bolnikov, v prvem tednu bolezni pri 23 % in v celotnem obdobju bolezni pri 36,2 %. Izpuščaj se širi po celotnem telesu, razen po dlaneh in podplatih. V Habarovskem ozemlju je bil izpuščaj registriran v 87 % primerov; pojavil se je 1.–8. dan, pogosteje 3. dan bolezni. Izpuščaj je bil pretežno pikčast, bledo rožnat, elementi se niso zlivali, velikosti niso presegale 10 mm. Pojava izpuščaja ni bilo opaziti. Izpuščaj je izzvenel brez preostalih učinkov, običajno 8.–9. dan. Pri nekaterih bolnikih so na mestu pritrditve klopa opazili gost infiltrat velikosti do 20 mm, v sredini prekrit s temno rjavo skorjo (ta lokalna reakcija je bila opažena le pri bolnikih z dolgotrajno, več kot 24-urno, pritrditvijo klopa). Noben bolnik ni imel limfadenopatije. Ob ozadju visoke temperature so opazili suha usta, anoreksijo in večdnevno zadrževanje blata. Pri 20 % bolnikov so odkrili potemnenje urina in ikterus beločnice; pri 33 % bolnikov so odkrili povečana jetra. Najbolj stalen laboratorijski znak pri večini bolnikov z monocitno in granulocitno erlihiozo je bilo povečanje aktivnosti jetrnih transferaz v krvnem serumu (ALT - 3–4-krat, AST - 1,5–2,5-krat). V hemogramu so opazili levkopenijo, nevtropenijo (ne več kot 2,0x10 ⁹ /l) in izrazit premik formule v levo. Zmerna trombocitopenija je bila registrirana pri 71 % bolnikov, ESR je bila pogosto povečana (v povprečju do 23 mm/h). Spremembe v urinu so opazili pri 40 % bolnikov, za katere je bila značilna proteinurija (0,033–0,33 g/l) do zmerne levkociturije (do 30–40 v vidnem polju).

Pri bolnikih z monocitno erlihiozo iz Permskega ozemlja (1999–2000) so opazili skoraj enake simptome, z izjemo kataralnih pojavov pri 1/4 bolnikov, povečanih submandibularnih bezgavk do 1,5 cm in razvoja meningitisa pri številnih bolnikih. Nekateri od njih so imeli poškodbo obraznega živca centralnega tipa. Za razliko od bolnikov z granulocitno anaplazmozo bolniki z monocitno erlihiozo niso imeli izpuščaja. Injekcija žil beločnice in veznice je bila opažena pri 42 %. Možna je hepatomegalija, subikterična beločnica in potemnenje urina s povišano raven bilirubina in aktivnostjo aminotransferaze. Pri nekaterih bolnikih je bil opažen dvovalovni potek bolezni: drugi val je imel hujši potek, ki se je kazal z visoko in dolgotrajno vročino, hudo zastrupitvijo: pri nekaterih bolnikih se je v tem času razvil serozni meningitis. Opazili so tudi povišanje ravni kreatinina, vendar kliničnih znakov odpovedi ledvic ni bilo. Trombocitopenija, povečana sedimentacija eritrocitov (ESR) (16–46 mm/h): levkopenija (2,9–4,0 x ¹⁰⁹ /l) so bili zabeleženi pri polovici bolnikov.

Klinični simptomi izginejo 3. do 5. dan po začetku antibiotične terapije. Rekonvalescenti ohranijo astenijo 4-6 tednov po odpustu. V hudih primerih monocitne in granulocitne erlihioze ter ob odsotnosti etiotropne terapije so najpogosteje opazili ledvično disfunkcijo, vse do odpovedi ledvic (9 %), razvoj DIC sindroma s krvavitvami v prebavilih, pljučih ali večkratnimi krvavitvami. Pri 10 % bolnikov z granulocitno anaplazmozo so opazili razvoj pljučnih infiltratov. Nekateri bolniki so na začetku bolezni imeli epileptične napade, razvilo se je komatozno stanje.

Diagnoza erlihioze

Glavni znaki, ki omogočajo diagnozo erlihioze, so klinični in laboratorijski podatki v kombinaciji z epidemiološko anamnezo: bolnikovo bivanje na območju, endemičnem za erlihiozo, napad klopa.

Pregled krvnih razmazov, obarvanih po Romanovsky-Giemsi, daje pozitivne izvide (vakuole v citoplazmi nevtrofilcev ali monociti, ki vsebujejo skupke erlihij) redko in le v akutni fazi bolezni.

Serološka diagnostika erlihioze se izvaja z uporabo RNIF, ELISA in redkeje imunoblotinga. Serokonverzija se pojavi v prvem tednu bolezni, protitelesa, odkrita pri tistih, ki so okrevali, pa lahko vztrajajo 2 leti. Najmanjši diagnostični titer je 1:64–1:80 pri pregledu enega vzorca seruma, odvzetega med vročinskim obdobjem ali zgodnjim okrevanjem, pa tudi v obdobju, ki ne presega enega leta po začetku bolezni. Najvišji titri protiteles pri monocitni erlihiozi v 3. do 10. tednu bolezni so bili 1:640–1:1280. Če so rezultati serološkega testiranja nejasni, je PCR obetaven.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diferencialna diagnostika erlihioze

Ker ni patognomonskih simptomov erlihioze in lahko bolezen napreduje kot mešana okužba, je diferencialna diagnostika težka. Klinično diagnozo je precej težko postaviti, tudi če upoštevamo spremembe v krvni sliki. Podatki o napadu klopa 1-3 tedne pred boleznijo dajejo podlago za sum na sistemsko klopno boreliozo (lajmska borelioza), na endemičnih območjih pa na druge klopne mrzlice (kolorado, pegasta mrzlica Skalnega gorovja). Diferencialna diagnostika se izvaja tudi z infekcijsko mononukleozo, tifusom in trebušno mrzlico ter leptospirozo. Pogosto pojavljajoča se mešana okužba (erlihioza s klasično obliko klopne borelioze in klopnim encefalitisom) pusti svoj pečat na sliki bolezni in pogosto nima jasnih diferencialnih znakov, potrebnih za klinično diagnozo, vendar so pri granulocitni anaplazmozi lahko podporni simptomi akutni anikterični hepatitis, pa tudi huda levkopenija, limfopenija in povečanje števila trakastih elementov na začetku bolezni.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Indikacije za posvetovanje z drugimi specialisti

Življenjsko nevarni zapleti (huda odpoved ledvic, obsežna krvavitev itd.) zahtevajo posvet z reanimatorjem in nadaljnje zdravljenje bolnika na oddelku za intenzivno nego.

Indikacije za hospitalizacijo

Indikacije za hospitalizacijo so hud potek bolezni, razvoj zapletov. Hospitalizacijo potrebuje 50–60 % bolnikov, pri čemer približno 7 % potrebuje intenzivno nego.

Zdravljenje erlihioze

Erlihije so občutljive na zdravila tetraciklinske serije (tetraciklin, doksiciklin) in v manjši meri na kloramfenikol.

Najučinkovitejša sta tetraciklin (0,3-0,4 g štirikrat na dan 5-10 dni) ali doksiciklin (0,1 g dvakrat prvi dan, nato enkrat): Uporabiti je mogoče levomitsetin. Zdravljenje erlihioze je treba kombinirati s patogenetskimi in simptomatskimi sredstvi (razstrupljanje, nadzor zapletov itd.).

Klinični pregled

Zdravniški pregled ni reguliran. Zdravniški nadzor je priporočljiv, dokler se ne povrne delovna sposobnost.

[ 18 ], [ 19 ]

Kakšna je prognoza za erlihiozo?

Erlihioza ima hudo prognozo, če se brez pravočasnega celovitega zdravljenja razvijejo hudi zapleti.