Gastroezofagealna refluksna bolezen (GERB) - patogeneza

Pri zdravih posameznikih se gastroezofagealni refluks lahko pojavi predvsem podnevi po obroku (postprandialno), med obroki (interprandialno) in veliko manj pogosto ponoči (v vodoravnem položaju), vendar se v teh primerih intraezofagealni pH zniža na manj kot 4,0 za največ 5 % celotnega časa spremljanja pH požiralnika.

Rezultati intraezofagealnega spremljanja pH-ja čez dan pri zdravih prostovoljcih so pokazali, da ni več kot 50 epizod gastroezofagealnega refluksa s skupnim trajanjem največ 1 ure. V normalnih pogojih je pH v spodnji tretjini požiralnika 6,0. Med gastroezofagealnim refluksom se pH bodisi zniža na 4,0 - ko kisla želodčna vsebina vstopi v požiralnik, bodisi se poveča na 7,0 - ko dvanajstnična vsebina, pomešana z žolčem in trebušnim sokom, vstopi v požiralnik.

Običajno se aktivirajo naslednji zaščitni mehanizmi za preprečevanje poškodb sluznice (MM) požiralnika:

1. Antirefluksna barierna funkcija gastroezofagealnega prehoda in spodnjega ezofagealnega sfinktra.
2. Čiščenje (očiščenje) požiralnika.
3. Odpornost sluznice požiralnika.
4. Pravočasna odstranitev želodčne vsebine.
5. Nadzor nad kislinsko tvorbo želodca.

Motnje v koordinaciji prvih treh mehanizmov so najpomembnejše pri razvoju refluksne bolezni.

Najpogostejši razlogi za zmanjšanje delovanja antirefluksne pregrade so naslednji:

1. Kile ezofagealne odprtine diafragme (več kot 94 % bolnikov z refluksnim ezofagitisom ima hiatalno kilo).
2. Povečana pogostost spontanih sprostitev.
3. Zmanjšan tlak v spodnjem ezofagealnem sfinktru.

Delovanje antirefluksnega mehanizma zagotavljajo naslednji dejavniki:

• dolžina trebušnega dela požiralnika;
• Hisov kot (oster kot, kjer požiralnik vstopi v želodec; njegove dimenzije se običajno gibljejo od 20 do 90 stopinj, odvisno od konstitucije osebe);
• noge diafragme;
• Gubarevova guba, ki jo tvori sluzna rozeta kardije.

Morozov-Savvinov ligament (frenično-ezofagealni ligament) igra pomembno vlogo pri fiksaciji požiralnika v ezofagealni odprtini diafragme. Upira se navzgor usmerjenemu vleki srčnega dela, kar omogoča gibanje požiralnika med požiranjem, kašljanjem in bruhanjem. Peritonej prispeva tudi k fiksaciji požiralnika: na desni strani trebušni del požiralnika držita dve peritonealni listi, ki tvorita hepatogastrični ligament, zadaj pa gastropankreatični pregib peritoneuma. K fiksaciji požiralnika prispevajo tudi perigastrično maščobno tkivo, plinski mehurček želodca in levi reženj jeter. Atrofija mišičnih vlaken v območju ezofagealne odprtine diafragme, predvsem pa Morozov-Savvinov ligament, ki se pojavi s starostjo ali iz drugih razlogov, vodi do širitve ezofagealne odprtine diafragme, nastanka "hernialne odprtine", povečane gibljivosti požiralnika in predispozicije za razvoj kile ezofagealne odprtine diafragme.

Kila ezofagealne odprtine diafragme (KEP) je kronična ponavljajoča se bolezen, povezana s premikom trebušnega požiralnika, kardije, zgornjega dela želodca in včasih črevesnih zank skozi ezofagealno odprtino diafragme v prsno votlino (posteriorni mediastinum). Prva opisa KEP pripadata francoskemu kirurgu Pare Ambroiseu (1579) in italijanskemu anatomu G. Morgagniju (1769). Pogostost odkrivanja KEP se giblje od 3 % do 33 %, pri starejših pa do 50 %. Kile ezofagealne odprtine diafragme predstavljajo 98 % vseh diafragmalnih kil. Pomembno je omeniti, da pri 50 % bolnikov ne povzroča nobenih kliničnih manifestacij in zato ni diagnosticirana.

Obstajajo prirojene kile, katerih nastanek je povezan z neenakomernim razvojem mišic in odprtin diafragme, nepopolnim spustom želodca v trebušno votlino, obliteracijo zračno-črevesnih žepov, šibkostjo vezivnega tkiva v ezofagealni in aortni odprtini diafragme. Večina GERB pri odraslih je pridobljenih in nastane kot posledica kombiniranega učinka različnih dejavnikov, med katerimi glavno vlogo igrajo šibkost vezivnotkivnih struktur in atrofija mišičnih vlaken, ki tvorijo ezofagealno odprtino diafragme, povečan intraabdominalni tlak in navzgor usmerjena kila požiralnika pri diskineziji prebavil in boleznih požiralnika.

Po H. Bellmannu in sodelavcih (1972) je GERB pogost simptom generalizirane šibkosti vezivnega tkiva (manjša kolagenoza). Domneva se, da je patogeneza posledica nezadostne absorpcije askorbinske kisline in motene sinteze kolagena. Opazovanja, ki kažejo na pogoste kombinacije GERB s kilami drugih lokalizacij: dimeljske, popkovne, linea alba, krčne žile spodnjih okončin, divertikuloza prebavil, potrjujejo to hipotezo.

Povišan intraabdominalni tlak opazimo pri izrazitem napenjanju, vztrajnem zaprtju, nosečnosti, zlasti ponavljajočem se, neobvladljivem bruhanju, hudem in vztrajnem kašlju (znano je, da ima 50 % bolnikov s kroničnim obstruktivnim bronhitisom z dolgo anamnezo bolezni GERB), ascitesu, ob prisotnosti velikih tumorjev v trebušni votlini in hudi debelosti. Kile se pogosto pojavijo po težkem fizičnem naporu, zlasti pri netreniranih posameznikih. Ta mehanizem razvoja kile opazimo pri mladih. Nekateri avtorji pri patogenezi nastanka kile pripisujejo pomen tudi poškodbam, trebušnim operacijam, zlasti resekciji želodca.

Funkcionalne motnje (diskinezija) požiralnika se pogosto pojavljajo pri razjedi na želodcu in dvanajstniku, kroničnem holecistitisu, kroničnem pankreatitisu in drugih boleznih prebavnega sistema. Pri hipermotorni diskineziji požiralnika njegove vzdolžne kontrakcije povzročijo, da se požiralnik potegne navzgor in prispevajo k razvoju GERB. Znani sta Kastenova triada (GERB, kronični holecistitis, razjeda dvanajstnika) in Saintova triada (GERB, kronični holecistitis, divertikuloza kolona). A. L. Grebenev je pri bolnikih z GERB ugotovil kronični holecistitis in holelitiazo v 12 % primerov, razjedo dvanajstnika pa v 23 %.

Ni enotne klasifikacije GERB. Glede na klasifikacijo, ki temelji na anatomskih značilnostih GERB, ločimo drsno (aksialno) kilo, za katero je značilno, da lahko trebušni del požiralnika, kardija in fundični del želodca prosto prodrejo v prsno votlino skozi razširjeno ezofagealno odprtino diafragme in se vrnejo nazaj v trebušno votlino. In tudi paraezofagealno, pri kateri končni del požiralnika in kardije ostaneta pod diafragmo, del fundičnega dela želodca pa prodre v prsno votlino in se nahaja ob torakalnem delu požiralnika. Pri mešani varianti GERB opazimo kombinacijo aksialne in paraezofagealne kile.

Na podlagi radioloških izvidov, odvisno od velikosti prolapsa (eventracije) želodca v prsno votlino, I. L. Tager in A. A. Lipko (1965) razlikujeta tri stopnje GERB.

Pri GERB I. stopnje se trebušni požiralnik nahaja v prsni votlini nad diafragmo, kardija se nahaja v višini diafragme, želodec pa je dvignjen pod diafragmo. Prekomerni premik trebušnega segmenta se šteje za začetno kilo (navpični premik običajno ne presega 3-4 cm). Pri GERB II. stopnje ležita vestibul in kardija pod diafragmo, v diafragmalni odprtini pa so vidne gube želodčne sluznice. Pri GERB III. stopnje del želodca (telo, antrum) pade v prsno votlino skupaj z trebušnim segmentom požiralnika in kardijo.

Glede na klinične klasifikacije GERB (V.Kh. Vasilenko in AL Grebenev, 1978, BV Petrovsky in NN Kanshin, 1962) ločimo fiksne in nefiksirane kile. Po NN Kanshinu fiksacije kile v mediastinumu ne povzroči adhezivni proces, temveč negativni intratorakalni tlak. Fiksacija in velikost GERB sta obratno sorazmerni - manjša kot je kila, večja je njena gibljivost in nagnjenost k rasti, in obratno, večja kot je kila, pogosteje je fiksna in stabilne velikosti. Kile se delijo glede na organe, ki so vključeni v hernialno vrečko (ezofagealna, srčna, fundalna, antralna, subtotalna in totalna želodčna, črevesna, omentalna), ločimo pa tudi prirojeni kratek požiralnik (torakalni želodec). Poleg tega obstaja klasifikacija kil glede na zaplete, ki nastanejo zaradi prisotnosti kile, prvi od njih pa je refluksni ezofagitis. Začarani krog se pojavi, ko GERB povzroči refluksni ezofagitis, slednji pa prispeva k povečanju kile zaradi vlečnega mehanizma, pa tudi k skrajšanju požiralnika zaradi brazgotinskega vnetnega procesa.

Glavno vlogo v mehanizmu zapiranja kardije ima spodnji ezofagealni sfinkter (LES). LES je gladkomišična odebelitev, ki se nahaja na stičišču požiralnika in srčnega dela želodca, dolga 3-4 cm, s specifično avtonomno motorično aktivnostjo, lastno inervacijo in prekrvavitvijo. Te značilnosti nam omogočajo, da ločimo spodnji ezofagealni sfinkter kot ločeno morfofunkcionalno tvorbo. Sprostitev spodnjega ezofagealnega sfinktra spodbuja vagusni živec preko preganglionskih holinergičnih vlaken in postganglionskih neholinergičnih in neadrenergičnih živčnih vlaken. Simpatični impulzi povečajo tonus spodnjega ezofagealnega sfinktra. Poleg tega na miogene lastnosti gladkih mišic spodnjega ezofagealnega sfinktra vplivajo različni humoralni dejavniki: gastrin, motilin, histamin, bombesin, vazopresin, prostaglandin F2a _{, agonisti alfa} adrenergičnih receptorjev, zaviralci beta-adrenergičnih receptorjev - povečajo tonus spodnjega ezofagealnega sfinktra, sekretin, glukagon, holecistokinin, nevrotenzin, gastrični inhibitorni polipeptid, progesteron, prostaglandin, zaviralci alfa-adrenergičnih receptorjev, agonisti beta-adrenergičnih receptorjev, dopamin - zmanjšajo tonus spodnjega ezofagealnega sfinktra. V mirovanju so mišična vlakna požiralnika v stanju tonične konstrikcije, zato je pri zdravi osebi v mirovanju požiralnik zaprt, medtem ko se v spodnjem ezofagealnem sfinktru ustvari tlak od 10 do 30 mm Hg (odvisno od faze dihanja). Najmanjši tlak spodnjega ezofagealnega sfinktra se določi po jedi, največji pa ponoči. Med požiranjem se tonus mišic spodnjega ezofagealnega sfinktra zmanjša in po prehodu hrane v želodec se lumen spodnjega dela požiralnika zapre. Pri GERB pride do hipotenzije ali celo atonije spodnjega ezofagealnega sfinktra, tlak v spodnjem ezofagealnem sfinktru le redko doseže 10 mm Hg.

Patofiziološki mehanizmi spontane (ali prehodne) relaksacije spodnjega ezofagealnega sfinktra še niso povsem razumljeni. Lahko je posledica motnje holinergičnega učinka ali povečanja zaviralnega učinka dušikovega oksida. Običajno relaksacija spodnjega ezofagealnega sfinktra traja 5–30 sekund. Večina bolnikov z GERB doživi ponavljajoče se epizode spontane relaksacije spodnjega ezofagealnega sfinktra, ki jih ni mogoče ustrezno nadzorovati. Prehodne relaksacije spodnjega ezofagealnega sfinktra so lahko odziv na nepopolno požiranje, napihnjenost, zato se epizode refluksa pogosto pojavijo po obroku.

Sprostitve spodnjega ezofagealnega sfinktra so lahko povezane s požiranjem, kar opazimo pri 5–10 % epizod refluksa, vzrok za kar je motena peristaltika požiralnika. Treba je opozoriti, da sodobni prokinetiki niso dovolj učinkoviti pri zmanjševanju števila epizod sprostitve spodnjega ezofagealnega sfinktra. V prihodnosti bo še vedno treba razvozlati mehanizme uravnavanja delovanja spodnjega ezofagealnega sfinktra in v klinično prakso uvesti nova prokinetična zdravila.

Vzroki, ki vodijo do povečane pogostosti epizod spontane relaksacije (sprostitve) spodnjega ezofagealnega sfinktra:

• motnje peristaltike požiralnika (ezofagealna diskinezija), ki vodijo do glajenja ezofagogastričnega kota, zmanjšanja pritiska na spodnji del požiralnika v prsnem košu. To pogosto olajša bolnikovo nevrotično stanje ali bolezni, kot so sistemska skleroderma, diafragmalna kila;
• prenagljeno, hitro in obilno prehranjevanje, med katerim se pogoltne velika količina zraka, kar vodi do povečanja intragastričnega tlaka, sprostitve spodnjega ezofagealnega sfinktra (premaganja njegovega upora) in refluksa želodčne vsebine v požiralnik;
• Veterizem;
• peptični ulkus (zlasti z lokalizacijo ulkusa v dvanajstniku), z gastroezofagealnim refluksom, opaženim pri 1/2 bolnikov;
• duodenostaza katere koli etiologije;
• prekomerno uživanje mastnega mesa, ognjevzdržnih maščob (svinjska mast), izdelkov iz moke (testenin, vermicelli, peciva, kruha), pekočih začimb, ocvrte hrane (te vrste hrane prispevajo k dolgotrajnemu zadrževanju hrane v želodcu in povečanemu intraabdominalnemu tlaku).

Zgoraj navedeni dejavniki povzročajo refluks želodčnega ali dvanajstničnega refluksata, ki vsebuje agresivne dejavnike - klorovodikovo kislino, pepsin, žolčne kisline, kar povzroča poškodbe sluznice požiralnika. Takšna poškodba se razvije ob dovolj dolgem stiku refluksata (več kot 1 uro na dan) s sluznico požiralnika, pa tudi ob nezadostnem delovanju zaščitnih mehanizmov.

Drugi dejavnik patogeneze GERB je zmanjšanje očistka požiralnika, ki ga sestavljata kemični dejavnik - zmanjšanje vsebnosti ogljikovodikov v slini in zmanjšanje proizvodnje sline kot take, ter volumetrični dejavnik - zaviranje sekundarne peristaltike in zmanjšanje tonusa stene torakalnega požiralnika.

Požiralnik se nenehno čisti s požiranjem sline, prehranjevanjem in pitjem, izločki žlez submukoze požiralnika in gravitacijo. Pri GERB pride do dolgega stika (izpostavljenosti) agresivnih dejavnikov želodčne vsebine s sluznico požiralnika, zmanjšanja aktivnosti ezofagealnega klirensa in povečanja njegovega časa (običajno je v povprečju 400 sekund, pri gastroezofagealni refluksni bolezni 600–800 sekund, torej je skoraj dvakrat daljši). To se pojavi kot posledica motilitete požiralnika (ezofagealna diskinezija, sistemska skleroderma in druge bolezni) in disfunkcije žlez slinavk (količino in sestavo sline pri zdravih ljudeh uravnava ezofagosalivarni refleks, ki je pri starejših in pri ezofagitisu oslabljen). Nezadostno slinjenje je možno pri organskih in funkcionalnih boleznih osrednjega živčevja, endokrinih boleznih (sladkorna bolezen, toksična golša, hipotiroidizem), sklerodermi, Sjögrenovem sindromu, boleznih slinčnih žlez, med radioterapijo tumorjev v predelu glave in vratu ter med zdravljenjem z antiholinergiki.

Odpornost sluznice požiralnika določa obrambni sistem, ki ga sestavljajo trije glavni deli:

• preepitelijska zaščita (žleze slinavke, žleze submukoze požiralnika), vključno z mucinom, ne-mucinskimi beljakovinami, bikarbonati, prostaglandinom E2 _, epidermalnim rastnim faktorjem;
• zaščita epitelija - normalna regeneracija sluznice požiralnika, ki jo lahko razdelimo na strukturno (celične membrane, medcelični spojni kompleksi) in funkcionalno (epitelijski transport Na ⁺ /H ⁺, od Na ⁺ odvisen transport CI-/HCO3; znotrajcelični in zunajcelični puferski sistemi; proliferacija in diferenciacija celic);
• postepitelijska zaščita (normalen pretok krvi in normalno kislinsko-bazično ravnovesje tkiva).

Na podlagi zgoraj navedenega lahko trdimo, da se GERB pojavi, ko pride do neravnovesja med agresivnimi dejavniki želodčne vsebine in zaščitnimi dejavniki z jasno prevlado agresivnih dejavnikov.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]