Genetski in metabolični vidiki patogeneze osteoartritisa

Vloga mehanskih dejavnikov pri patogenezi osteoartritisa je nesporna, vendar obstajajo prepričljivi podatki, da so nekatere oblike osteoartritisa podedovane po zakonih Mendela. Naslednje osteoartropatije lahko razdelimo na:

• primarno generalizirano osteoartrozo (PGOA),
• kristalno povezane artropatije,
• prezgodnji osteoartritis zaradi dedne osteohondrodizplazije.

Leta 1803 W. Heberden opisano "nekoliko tesen vozlov, v velikosti manjšega graha," na zadnji površini distalnih interfalangealnih sklepih rok. Ta značilnost, po mnenju avtorja, razlikuje osteoartritis od drugih bolezni sklepov, vključno s protinom. J. Hayagarth (1805) je razširil klinični opis Geberdenovih vozlov, pri čemer je omenil njihovo pogosto povezavo z artrozo drugih lokacij. Bouchard je nadalje opisal podobna vozlišča na hrbtni ploskvi proksimalnih medfalangalnih sklepov rok. Uporaba izraza "vozlišča heberden in Bouchard» W. Protja delijo "hipertrofično artritis" in "deformirajoči artritis" (1909). Leta 1953, RM Stecher in H. Hersh ugotovila širijo heberden vozlišča med družinskimi člani in prišel do zaključka, da so podedovane v avtosomnem prevladujoči način. Po odkritju RM Stecher in H. Hersh študijah so ugotovili pridružitvi vozlišč in Bouchard heberden z degenerativnimi boleznimi drugih sklepov. Na podlagi Nada klinični pregled in HLA tipizacijo, JS Lawrence (1977), JS Lawrence et al (1983) je predlagal prisotnost poligensko dedovanje, ne pa en sam gen napako.

Fenotipski spekter dednih osteoartritisa močno razlikuje od blagih oblikah, ki zanj pokažejo klinično šele po dosegu pozne odraslosti, do zelo hudo, kaže v otroštvu. Tradicionalno so vse te oblike razvrščene kot sekundarni osteoartritis. Do sedaj je znano, da je za nekatere od teh fenotipov mutacija genov, ki kodirajo sklepnega hrustanca ECM makromolekule, ki prekine integriteto hrustančnega matriksa in hondrocitov proliferacijo in regulacije genske ekspresije. Te dedne bolezni predstavljajo določeno podskupino osteoartritisa, ki se razlikuje od sekundarnega osteoartritisa.

Razlike med dednim in sekundarnim osteoartritisom (po Williams CJ in Jimenez SA, 1999)

	Naravni osteoartritis	Sekundarni osteoartritis
Etologija	Mutacija genov, izražena v sklepnem hrustanču	Različne dedne in pridobljene bolezni
Patogeneza	Poškodbe strukturnih ali funkcionalnih sestavin sklepnega hrustanca	Sekundarne manifestacije bolezni, ki ne vplivajo samo na sklepni hrustanec
Zdravljenje	Možna genska terapija za odpravo genov	Zdravljenje osnovne bolezni

Chondrodysplasia / osteochondrodysplasia - skupina klinično heterogenih bolezni, za katero so značilni rast in razvojne anomalije sklepnega hrustanca in rastne plošče. Nekateri HD / OXD vodijo k zgodnjemu razvoju osteoartritisa, ki ga klinično označuje huda smer. Med njimi je mogoče razlikovati med naslednjimi boleznimi:

• spondiloepifizična displazija (SED),
• sindrom Stickler,
• displazija,
• več epifizičnih displazij (MED),
• metafizična hondrodizplazija (MHD),
• nekatere oto-spondilo-metaepifizijske displazije (OSMED).

Naravna displazija, za katero je značilen zgodnji začetek osteoartritisa (po Williams CJ in Jimenez SA, 1999)

Bolezni	Locus	Vrsta dedovanja	Mutirani geni	Vrsta mutacije
Zgodnji OA s poznim nastopom SED (SAR) *	12q13.1-q13.2	IZ	COL 2 A,	Zamenjava baze, vstavljanje, brisanje
Sindrom nalepke (STL1)	12q13.1-q13.2	IZ	COL2A1	Zamenjava osnove, vstavljanje
Sindrom nalepke (STL2)	6r21.3	IZ	COLA	Vstavljanje, brisanje
Stickler sindrom	1r21	IZ	COLA	Zamenjajte osnovo
Wagnerjev sindrom	12q13.1-q13.2	IZ	COUA,	Zamenjajte osnovo
OSMED	6r21.3	AR	COLA	Zamenjajte osnovo
Marshallov sindrom	1r21	IZ	COLA	Vstavi
Drislizna diareja	12q13.1-q13.2	IZ	COLA	Vstavljanje, brisanje
M3fl (EDM1)	1913.1	IZ	COMP	Zamenjajte osnovo
BIP (EDM 2)	1r32.2-rZZ	IZ	COLA	Vstavi
MHD Šmida (MCDS)	6q21-q22.3	IZ	COLA	Zamenjava baze, izbris
MXD Yansena (MCDJ)	X21.221.3	IZ	PTHR,	Zamenjajte osnovo

* V oklepajih so simboli lokusa; AD - avtosomno prevladujoče; AR je avtosomna recesivna.

Spondiloepifizijska displazija

Spondiloepifizialnye displazija (DMS) vključuje heterogeno skupino bolezni z avtosomno dominantno dedovanje označen z nenormalno razvoj aksialnega skeleta in težkih sprememb epifizami dolgih kosti, pogosto povzročajo pritlikavost. Pogosto je SED klinično težko nadaljevati, skupaj s skrajšanjem telesa in manj okončin.

V oblikah SED, ki se manifestirajo v poznejši starosti, se fenotip pogosto malo spremeni in se morda ne pojavi klinično do mladostnega obdobja, ko se razvije hudi osteoartritis. Deformacija ledvene hrbtenice se lahko kaže z zožitvijo medvretenčnih diskov, platipondilije in nepomembne kiposkolioze. Prav tako obstajajo anomalije epifiz v perifernih sklepih in zgodnje degenerativne spremembe v njih. Najbolj konstanten znak lezije perifernih sklepov je poravnavanje sklepnih površin gležnjev in kolenskih sklepov ter izravnavanje interkondilarnega žleba stegnenice. Pogosto so anomalije glave in vratu stegnenice z razvojem osteoartritisa kolka, ki se kaže v adolescenci.

Zaradi dejstva, da kolagen tipa II - je glavna sestavina ECM z hialina hrustanca sklepamo, da je vzrok invalidnosti kodira gen COL1A. Prvi opis genetske povezave med fenotip zgodnjega osteoartritisa, povezane z pozno manifestih SED in vrsto prokolagena gen II COL ₂ A, velja za leti 1989 in 1990 prvi poročal mutacija COL ₂ A, s sorodniki z zgodnjim osteoartritisom, povezanih s poznimi manifestov SED , se je nanašala na zamenjavo baze Arg519> Cys. Do sedaj so bile ugotovljene štiri družine s podobnimi mutacijami. Člani drugih družin z zgodnjim OA in enostavno teče EDS zazna osnovno nadomestno Arg75> Cys, čeprav SED-fenotip na člane te družine ni podoben fenotip družine z zamenjavo arginina v cistein na položaju 519. Predstavniki družine z EDS najti tudi druge mutacije COL ₂ A-Gly976> Ser, Gly493> Ser. J. Spranger s sodelavci (1994) uporablja izraz "tip 11 kollagenopatii" za opis dedne bolezni hrustanca primarne mutacije tipa II prokolagen gen COL1A.

Klasična oblika sindroma Sticklerja

Prvič ga je leta 1965 opisal GB Stickler in soavtorji, ki so jo označili kot dedno artro-oftalmopatijo. Sindrom GB, ki ga je opisal sindrom, je zaznamovala poškodba vidnega organa in huda degenerativna bolezen sklepov, ki se običajno razvije v tretjem ali četrtem desetletju življenja. To je avtosomna prevladujoča bolezen, katere razširjenost je približno 1 na 10 tisočih novorojenčkov. Klinična slika bolezni vključuje kratkovidnost, postopno gluhost, volčje žrelo, mandibularni hipoplaziji (Pierre-Robin anomalija) in hipoplaziji epifize. V obdobju novorojenčka, rentgenski pri bolnikih s sindromom Lepilo kažejo povečano epifize predvsem proksimalne stegnenice in distalni golenice. V procesu rasti displazije epifize, ki se kaže z nepravilnim epifiz okostenelosti in poznejših degenerativnih spremembah.

Ker je COL ₂ A izražen v sklepnem hrustančnem in steklastem telesu očesnega jabolka, je bil pojav sindroma Stickler povezan s patologijo tega gena. Vendar pa je raziskava več družin z Lepilo sindromom pokazala, da ni vse družine bolezen, povezana z COL ₂ A. To obliko bolezni imenujemo tipa I Lepilo sindroma (simbol STL1 locus).

Spekter kliničnih manifestacij sindroma Sticklerja se zelo razlikuje, trenutno je bilo ugotovljenih več fenotipov. Med njimi - Wagnerov sindrom, za katerega je značilna prevlada poraz jajčnika; OA z Wagner sindromom skoraj nikoli razviti, čeprav pri bolnikih z mutacijo je opredeljeno gen COL ₂ A (baza substitucija Gly67> Asp). Še vedno ni jasno, zakaj takšna mutacija COL ogroža samo funkcijo steklastega telesa in ne vpliva na hialin hrustanec.

Druga oblika sindroma Sticklerja je tako imenovana nizozemska različica; za njo so značilne vse klasične manifestacije sindroma, razen poškodbe vidnega organa. HG Brunner s sodelavci (1994) so pokazali, da A nizozemščina Stickler sindrom fenotip povezan z mutacijo COL genom ₂ : dominanten mutacija delecija 54 baznih parov, ki mu sledi izbris eksona M.Sirko-Osadsa s sodelavci (1998) je poročal drugo družino opisano nepovezan s prejšnjimi avtorji, s podobnim fenotipom in genske mutacije COL, in ₂ (izbris 27 baznih parov), ki podpira podatkovno HG Brunner et al (1994). Ta varianta se imenuje II vrsta sindroma Sticklerja (simbol lokusa STL1).

V zadnjem času je bila v družinskem članku ugotovljena tretja lokusa sindroma Sticklerja s stekleno in patološko patologijo, ki se fenotipsko močno razlikujejo od sprememb v "klasični" različici sindroma. Predstavniki te družine so odkrili mutacijo gena COL2A | (zamenjava baz Gly97> Val). Seveda, za potrditev ugotovitev AJ Richards in soavtorjev, so potrebni novi opisi primerov takšnega fenotipa in genotipa sindroma Sticklerja.

Dolgo je bilo razpravljano o vprašanju nozološke povezave s sindromom Marshall in klasično verzijo sindroma Sticklerja. Sedaj je Marshallov sindrom razvrščen kot ločen fenotip, predvsem zaradi bolj izrazite deformacije okostnega obraza, čeprav je periferna poškodba sklepov podobna kot pri sindromu tipa I. Pri Marshallovem sindromu se po 30 letih začne osteoartritis kolenskih sklepov in lumbosakralne hrbtenice. Vzrok za sindrom je mutacija kolagena IX gena tipa COL _n A1.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

OSMED

Ta fenotip je opisana v nizozemski družini, v katerega degenerativne spremembe v sklepih, ki spominja osteoartritis pojavi v adolescenci in v glavnem pojavijo, kolka, kolena, komolca in rame tesnila; ugotovljeno tudi razlikovalne poteze obraza, poveča ledveno lordoza, višje interfalangealnih spojev, izguba sluha, vendar pa ni razkrila nobenih organskih anomalij vida (Vikkula M. S sod., 1995). Raziskovalci so odkrili mutacijo gena, ki kodira _2- verigo kolagena II tipa COL ,, A ₂.

Drislizna diareja

Zanj je značilno skrajšanje debla in okončin, izravnavanje obraza in hrbta nosu, eksophalmov in hude anomalije sklepov. Pri bolnikih s Kninovim sindromom se sklepov, ki so ponavadi veliki od rojstva, še naprej povečujejo v otroštvu in v zgodnjem mladostnem obdobju. Prav tako pogosto lahko odkrijejo miopijo, izgubo sluha, razjedo, nečistost; večina bolnikov razvije zgodnje hude degenerativne spremembe, zlasti izražene v sklepih kolena in kolka. Na reentgenogramih hrbtenice so zaznani izravnavanje in precejšen raztezek hrbtenicnih teles, platipondilije. Dolge cevaste kosti so deformirane kot buče, upočasnjuje se okostenitev epifiz. V sklepih roke so epifize zravnane in sklepni sklepi se zožijo. Zglobni hrustanec je mehko, njegova elastičnost se zmanjša; histološko so v njej našli velike ciste (simptom "švicarski sir"). Vzrok za Knystov sindrom je mutacija prokollagen II gena tipa COb2A1.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Več epifizičnih displazij (MED)

Heterogeno skupino bolezni, označena z nenormalno razvoj rastne plošče dolgih kosti, kot tudi zgodnjega (kaže v otroštvu) hudo osteoartritisa, ki vpliva tako osno in perifernih sklepih (običajno koleno, kolk, ramena in sklepe rok). Klinično DER bolečine in togost kaže v sklepih, sprememba drže. Bolniki z DER kažejo tudi minimalne spremembe v hrbtenici (različnih stopenj sploščitve vretenčnih teles), včasih hrbtenico nedotaknjen. To je značilno tudi pri bolnikih, nizke rasti, čeprav je pritlikavost redka. Organ vida ne vpliva. DER vključujejo več možnosti, kot so Fairbanks in vodoravnim motivom fenotip.

MED so podedovane v avtosomalnem prevladujočem tipu z različnimi stopnjami penetracije. Ker zaščitni znak DER anomalija epifiz rasti pladnju, je bilo predlagano, da je vzrok teh genov v okvari displazija kodira makromolekul hrustanec plošča rast. Izkazalo se je, da so vsaj trije loki povezani z fenotipom DER. Raziskave E.J. Weaver et al (1993), JT Hecht in sodelavci (1992) izključena iz "krivci" Der genov kolagenov tipov II in VI, jedro protein proteoglikanov in hrustanec beljakovin sklopke. JT Hecht in sodelavci (1993), R. Oehelmann s sodelavci (1994) je pokazala zveze med DER in klinično zadetka tovrstno sindrom psevdoahondroplazii in pericentromeric regije kromosoma 19. Nadaljnje študije so odkrile mutacijo gena, ki kodira hrustljavo oligomerno matriksno beljakovino (OMPC) pri treh bolnikih z EDR (lokusni simbol EDM1). Ker so se pojavili vsi trije mutacije v regiji gena, ki kodira kalcij veže domene OMPH verjetno je kalcij veže funkcija tega proteina je bistvenega pomena za normalen razvoj rastnega hrustanca plošče.

MD Briggs s sodelavci (1994) je poročal družino Holland, DER fenotip, ki je povezana z delom kromosoma 1, ki obsega eno izmed genov tipa IX kolagena COL1A1 (erozija lokus simbolom ₂ ). Omeniti je treba, da je opaziti mutacija prvi dokaz vloge tipa kolagen IX je lokalizirana na površini kolagenskih vlaken II, pri ohranjanju integritete hialina hrustanca. Deere M. S sodelavci (1995) so pokazali, da ni gensko fenotip Fairbanks povezano s kakim lokus EPO ,, brez procesnega EDM ₂, ki je potrdila heterogenost DER.

Metaphysical chondrodysplasia (MHD)

Heterogeni (opisani več kot 150 vrst) skupine dednih hialinskih hrustančnih bolezni, ki se klinično manifestirajo z zgodnjim osteoartritisom. Za MCH so značilne spremembe v metafizičnih kosteh. Klinično se manifestira kratke postave, kratkih nog, ukrivljenost goleni, "raco" hoja. Tudi bolniki z MHD kažejo znake poškodb drugih sistemov (npr. Imunskega in prebavnega sistema). Opazovani razpustitve rastnega pladnju, hrustanca, ki histološko očitne grozdi, proliferirajo in hipertrofičnih hondrocitov, obdan z odebeljenim pregradnimi stenami in nepovezano matrike, in penetracija nekaltsifitsirovannogo hrustanca subchondral kosti.

Sindromi Jansen, Schmid in McCusick so najbolj dobro proučeni MHD. Podobne so pri značilnostih skeletnih anomalij, vendar se razlikujejo po resnosti (sindrom Jansenovega sindroma - McKusickov sindrom-Schmid). Najpogostejši je Schmidov sindrom (simbol lokusa MCDS), ki ga podeduje avtosomno prevladujoči tip. Radiografsko sindrom kaže coxa Vara, skrajšanja in krivina cevastih kosti, deformacija za kozarce metafizah (izraženo več proksimalno od distalnega femurja). Najbolj izrazite spremembe opazimo v rastnih ploščah dolgih cevastih kosti.

Pri bolnikih s Schmidovim sindromom so opisane vsaj 17 različnih mutacij tipa kolagena tipa X. Tip kolagena X je izražen v hipertrofiranih hondrocitih rastnih plošč in morda sodeluje pri procesih osicifikacije. Tako je mutacija kolagenskega kodiranja X tipa gena COb2A1 najverjetnejši vzrok Schmidovega sindroma.

Otroci s Jansnovim sindromom imajo hiperkalcemijo, povišano raven fosfata v urinu, zmanjšanje ravni obščitničnega hormona (PG) in PG vezanega peptida. Z anomalijo slednjega, verjetno, pojav Jansenovega sindroma. Leta 1994 je AS Karaplis in soavtorji objavili rezultate prvotne študije. Po genu, ki kodira PG vezanega peptida v izvornih celicah mišjih zarodkov, miši, pomanjkljivi za ta alel, umrejo takoj po rojstvu. Imeli so anomalijo pri razvoju subhondralne kosti, kršitvi rasti hrustanca in zmanjšanju proliferacije hondrocitov. Leta 1995 so E. Schipani in soavtorji poročali o heterozigotni mutaciji genskega peptidnega receptorja, vezanega na PG, pri bolniku s Jansenovim sindromom. Mutacija je bila zamenjava baze Gys223> Arg, kar je povzročilo kopičenje cAMP; to pomeni, da ima amino kisline histidin na položaju 223 ključno vlogo pri prenosu signala. Kasneje E. Schipani in soavtorji (1996) so poročali o treh drugih bolnikih s Jansnovim sindromom, od katerih sta dva imela podobno mutacijo, tretja pa je bila zamenjava TruA10> Pro .

Primarni generalizirani osteoartritis 

Najpogostejša oblika dedno primarne generalizirane osteoartritisa je osteoartritis (partnerstva za rudarstvo Afrika), ki je bil prvič opisan kot samostojna Nauk o boleznih JH Kellgren R. Moore in leta 1952 kliničnem primarno generaliziranih osteoartritis značilnost videza Bouchard vozlišč in heberden, poliartikularnim lezijo. Primarno generaliziranih osteoartritis je značilen zgodnji pojav osteoartritisa in hitro manifestacijo njegovega napredovanja. Radiološki primarni generalizirani osteoartritis se ne razlikuje od ne-dednega osteoartritisa. Kljub temu, da se še vedno razpravlja o vprašanju etiopatogenezi primarne generalizirane osteoartritisa, so študije pokazale, pomembno vlogo genske predispozicije pri nastanku in napredovanju primarne splošne osteoartritisa.

Torej, JH Kellgren s sodelavci (1963) je pokazala Busharai heberden vozlišč pri 36% moških sorodnike, in 49% žensk sorodniki, medtem ko so bile vrednosti oziroma 17 in 26% v splošni populaciji. Pri osebah s primarno generalizirano osteoartrozo pogosteje odkrivamo HLA A1B8 haplotip in MZ izoform a1-antitripsina. V klasičnem študiji dvojčkov TD Spector in sodelavci (1996) izvedemo rentgensko kolena in sklepe roke v 130 enojna in 120 dizygotic dvojnih samic za prisotnost sprememb značilnih osteoartritisa. Ugotovljeno je bilo, da konkordančno rentgenskimi znaki osteoartritisa vsem mestom bil 2-krat večja pri monozygotic dvojčka primerjavi z dizygotic in genetski faktorji prispevajo v razponu od 40 do 70%. Študija nodularne osteoartritis izvedli GD Wright et al (1997) je pokazala zgodnji pojav bolezni, resnosti in visoko negativno korelacijo med starostjo pojava bolezni v starosti bolnikov in njihovih staršev zanositve.

Med artropatijami, ki so povezane s kristalom, ima depozicija kristalov kristalov v sečni kislini in kalcija v skupni votlini družinska predispozicija.

Naravna kristalno povezana artropatija (glede na Williams, C.J. In Jimenez SA, 1999)

Bolezni	Locus	Vrsta dedovanja	Mutirani geni	Vrsta mutacije
Protin (HPRT) *	Xq27	Povezano s kromosomom X	HPRT1	Zamenjava baze, izbris
Protin (PRPS)	Xq22-q24	Povezano s kromosomom X	PRPS1	Zamenjajte osnovo
Primarna pirofosfatna artropatija (CCAL1)	5r15.1-r15.2	IZ	?	?
Pirofosfatna artropatija, povezana z zgodnjim začetkom 0A (CCAL2)	8q	IZ	?	?

* V oklepajih so simboli lokusa; AD je avtosomno prevladujoč.

Leta 1958 je D. Zintann S. Sitaj predstavil klinične opise patologije, ki jih je imenovala "hondrokalcinoza" pri 27 bolnikih. Večina bolnikov je pripadala petim družinam, kar je nakazovalo dedno komponento v etiopatogenezi bolezni. Kasneje sta D. McCarty in JL Hollander (1961) poročala o dveh bolnikih, ki so sumili protin z odlaganjem ne-trajnih kristalov v sklepni votlini. Rentgenski pregled je pokazal nenormalno kalcifikacijo hialinskega hrustanca številnih sklepov.

Radiografsko pirofosfat bolezen dihidrat kristalno nanos kalcijev pirofosfat artropatije ali podobna sporadična OA, vendar pogosto prizadene sklepe, ni značilna za konvencionalnih oblik osteoartrozaa (npr metacarpophalangeal, vnetja pramen, razdelka koleno Patelarna-femoralna). Ko pirofosfat artropatija pogosto oblikujejo subchondral ciste kosti. Čeprav je v večini primerov hondrokalcinoze pride pred manifestacijo sekundarnega osteoartrozi, lahko bolezen pri nekaterih posameznikih teči idiopatske osteoartritis, ki jo spremljajo motnje presnove (hemokromatoza, hiperparatiroidizem, gipomagnezemiya et al.).

Najverjetneje strukturne spremembe sklepnega hrustanca ECM povzroči usedanje kristalov kalcijev pirofosfat dihidrata. AO Bjelle (1972, 1981) je pokazala v srednjem območju matričnega družine sklepni hrustanec iz Švedske s pirofosfatnega zmanjšanjem artropatije vsebnosti kolagena in razdrobljenosti kolagenskih vlaken. Od teh straneh niso vsebovali kristale, avtorji predlagali, da lahko opisana matrica anomalija nagnjenost k razvoju njihovega usedanja in degenerativne spremembe v sklepih. Na osnovi študija sporadičnih primerov pirofosfat artropatije K. Ishikawa et al (1989), I. Masuda et al (1991) ugotovila, da je vzrok hondrokalcinoze mutacijo genov, ki kodirajo proteine ECM. CJWilliams s sodelavci (1993), AJ Reginato s sodelavci (1994) je pokazala heterozigotna mutacija COL ₂ A, (zamenjava baze Argl5> Cys) člani velike družine z klinični fenotip hude zgodnje osteoartritisa z ankilozirovaniya, poznim spondiloepifizialnoy displazije in hondrokalcinoze hialina in vlaknastih hrustanec. Vendar pa se je izkazalo, da so člani te družine hondrokalcinoze nosil sekundarne narave v odnosu do družbe OA.

Predlagano je bilo tudi, da anorganske komponente ECM spodbujajo nastanek kristalov. Na primer, hondrokalcinoze gipomagnezemiya povzroči razvoj z inhibicijo encima pyrophosphatase, kar zmanjša raztapljanje kristalov. V sinovialni tekočini bolnikov s pirofosfatno artropatijo je bila ugotovljena povečana vsebnost anorganskih fosfatov. Ta in druga opazovanja pa je mogoče sklepati, da pri bolnikih s pirofosfatnega artropatiji pojavi lokalno presnovo kršitev pirofosfat. Opisano encima nukleozid trifosfata-pirofosfogidrolaza ki lahko sodelujejo pri tvorbi pirofosfata kristalov v območju svojih depozitov v videorekorderju. V občasnih primerih pirofosfat artropatija opazili povečano vsebnost encima, vendar niso opazili dedne oblike bolezni take anomalije (Ryan LM et al., 1986). Toda če kultivirani fibroblasti in limfoblasti bolnikov s familiarno pirofosfatnega artropatije zazna povišane nivoje anorganski fosfat, ki tudi podpira hipotezo o vlogi lokalnih motenj metabolizma pirofosfati v patogenezi bolezni.

V zadnjih letih so se začela prizadevanja za določitev gene, "krivi" pri povzročanju družinsko Zadevi pirofosfat artropatije. Torej, analiza genskega materiala, dobljenega iz članov velike družine z pirofosfatnega artropatije (Maine, ZDA), v kateri hondrokalcinoze razvit sekundarni po resnih hitro napredujoči osteoartritisa nedisplasticheskomu, izključuje povezavo z boleznijo locus COL ₂. Vendar pa so avtorji te študije je dalo povezavo med obravnavanega fenotip pirofosfatnega artropatije in lokusu, ki se nahaja na daljšem kraku kromosoma 8 (locus simbol SSAL). AG Hughes et al (1995) je pokazala povezavo med fenotip primarnega hondrokalcinoze v družini iz Velike Britanije in locus CCAL1 ,, ki je lokalizirano v kratkem kraku kromosoma 5 v regiji 5r15. Pila CJ Williams et al (1996), CCAL1 lokus v družinske člane iz Argentine z pirofosfat artropatije več lokalizirana proksimalno kot v prejšnjem primeru - v 5r15.1 regiji. Podoben genotip smo našli pri družinskih članih iz Francije.

Tako podatki iz opisanih študij kažejo, da je družinska oblika pirofosfatne artropatije klinično in genetsko heterogena bolezen, ki jo povzročajo mutacije vsaj treh različnih genov.