Globoka venska tromboza in pljučna embolija pri bolnikih z rakom

PE je zaprtje lumna glavnega debla ali vej pljučne arterije z embolusom (trombom), kar vodi do močnega zmanjšanja pretoka krvi v pljučih.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Epidemiologija

Postoperativna trombembolija se pri bolnikih z rakom razvije 5-krat pogosteje kot pri bolnikih po splošni kirurgiji.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Vzroki za globoko vensko trombozo

Kirurški posegi pri bolnikih z rakom izzovejo nastanek tromba ne glede na lokacijo tumorja in obseg operacije. Priporočljivost preprečevanja globoke venske tromboze pri bolnikih, ki se zdravijo s kirurškim posegom, je zdaj dokazana.

Verjetnost venske tromboze je odvisna od nozoloških oblik tumorjev. Pri bolnikih z rakom pljuč se tromboza odkrije v 28 % primerov, pri raku želodca, debelega črevesa in trebušne slinavke pa je njihova pogostost 17, 16 oziroma 18 %. Pri raku prostate, maternice in jajčnikov se venska tromboza pojavlja v 7 % primerov. Pooperativna tromboza globokih ven spodnjih okončin in medenice se odkrije pri 60–70 % operiranih bolnikov, v 70 % primerov pa je tromboza asimptomatska.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Simptomi globoke venske tromboze in pljučne embolije

Pri globoki venski trombozi se po operaciji odkrije naraščajoče otekanje okončine, tesnost med palpacijo mečnih mišic in bolečina vzdolž prizadetih ven, možen pa je tudi asimptomatski potek.

Klinično je treba na PE posumiti v primeru nenadnega pojava zasoplnosti, bolečin v prsih, hipoksemije, tahikardije in znižanega krvnega tlaka vse do šoka. PE je označena kot huda ob prisotnosti arterijske hipotenzije ali zmernega šoka (z ultrazvočnimi znaki zmanjšane kontraktilnosti desnega prekata) in nehuda.

Klasifikacija

Globoka venska tromboza se deli na proksimalno (nad poplitealno jamo) in distalno (pod poplitealno jamo).

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostika

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Laboratorijske raziskave

Določanje ravni O-dimera v krvi. Študije so pokazale, da se pri bolnikih s pljučno embolijo vsebnost D-dimera poveča za 10–15-krat v primerjavi z bolniki brez trombotičnih zapletov. Najvišjo koncentracijo D-dimera (12–15 μg/ml) opazimo pri bolnikih z masivno trombembolijo, pri bolnikih s trombozo pa je raven D-dimera 3,8–6,5 μg/ml.

Instrumentalne raziskave

Rentgensko slikanje prsnega koša, EKG in ehokardiografija so pri PE malo uporabni.

Ultrazvočna dopplerografija žil spodnjih okončin se pri bolnikih s kronično vensko insuficienco izvaja enkrat na 3-4 dni po operaciji. Metoda ima povprečno občutljivost, zlasti pri distalni globoki venski trombozi (30-50 %).

Ventilacijsko-perfuzijska scintigrafija pljuč je neinvazivna, dokaj informativna (90 %) metoda za diagnosticiranje pljučne embolije.

Ultrazvok ven spodnjih okončin se izvaja v predoperativnem obdobju v naslednjih primerih:

• otekanje spodnjega dela noge ali celotnega spodnjega uda,
• bolečine v mečni mišici pri hoji,
• prisotnost krčnih žil,
• bolečina pri palpaciji žilnega snopa spodnjega okončine,
• Anamneza pljučne embolije in globoke venske tromboze,
• debelost,
• odpoved krvnega obtoka.

Zdravljenje

Zdravljenje brez zdravil

Če se odkrije globoka venska tromboza, je pred operacijo indicirana vstavitev cava filtra.

Zdravljenje z zdravili

Kot zdravljenje z zdravili sta indicirana antitrombotična in trombolitična terapija.

Antitrombotična terapija je osnova patogenetske farmakoterapije globoke venske tromboze, ki zmanjšuje njene posledice, preprečuje nadaljnje napredovanje in razvoj zapletov. Indicirano je predpisovanje neposrednih in posrednih antikoagulantov.

Kot antikoagulanti nefrakcioniranega heparina ali nizkomolekularnega heparina sta predpisana.

• Nefrakcionirani heparin (NFH) se predpisuje za zdravljenje venske tromboze v začetnem odmerku 5000 enot intravensko ali subkutano, nadaljnje aplikacije se izvajajo intravensko s kapalno infuzijo do 30.000 enot na dan, odmerek zdravila pa se nadzoruje predvsem z določanjem APTT. Pri nezapleteni venski trombozi se zdravljenje z NFH nadaljuje 5 dni. Uporaba zdravila 10–14 dni pri bolnikih z globoko vensko trombozo in pljučno embolijo je v klinični praksi v Združenih državah Amerike postala običajna. V evropskih državah je trajanje zdravljenja z natrijevim heparinom krajše in znaša 4–5 dni. V Rusiji je priporočljivo dajati natrijev heparin vsaj 7 dni po naslednji shemi: NFH intravensko kot bolus 3000–5000 enot, nato subkutano po 250 enot/kg, 2-krat na dan, skupno 5–7 dni. Odmerek zdravila se izbere na naslednji način: nefrakcionirani heparin intravensko bolusno 80 enot/kg, nato intravensko z infuzijo 18 enot/kg (h), vendar ne manj kot 1250 enot/h, 5–7 dni. Zdravilo je treba odmerjati tako, da je APTT 1,5–2,5-krat višji od normalne vrednosti za laboratorij dane zdravstvene ustanove. V obdobju izbire odmerka se APTT določa vsakih 6 ur, pri stabilnih terapevtskih vrednostih indikatorja pa enkrat na dan. Upoštevati je treba, da je potreba po heparinu v prvih nekaj dneh po nastanku tromboze večja.
• Uporaba nizkomolekularnega heparina (LMWH) ne zahteva laboratorijskega spremljanja, vendar je treba pri zdravljenju hude pljučne embolije (PE) dati prednost nefrakcioniranemu heparinu (NFR), saj učinkovitost LMWH ni bila v celoti raziskana. Zdravila z nizkomolekularnim heparinom: natrijev dalteparin, kalcijev nadroparin, natrijev enoksaparin. Natrijev dalteparin se daje subkutano v trebuh v odmerku 200 anti-Xa ie/kg, največ 18.000 anti-Xa ie enkrat na dan, s povečanim tveganjem za krvavitev pri odmerku 100 anti-Xa ie/kg 2-krat na dan, 5-7 dni. Kalcijev nadroparin subkutano v trebuh v odmerku 86 anti-Xa ie/kg 2-krat na dan ali 171 anti-Xa ie/kg, največ 17.100 anti-Xa ie enkrat na dan, 5–7 dni. Natrijev enoksaparin subkutano v trebuh v odmerku 150 anti-Xa ie/kg (1,5 mg/kg, največ 180 mg) 1-krat na dan ali 100 anti-Xa ie/kg (1 mg/kg) 2-krat na dan, 5–7 dni.
• Posredni antikoagulanti se pogosto uporabljajo pri zdravljenju globoke venske tromboze in pljučne embolije. Zdravila se praviloma predpisujejo po stabilizaciji procesa s heparini in sočasno z začetkom zdravljenja s heparinom ali v naslednjih dneh, odmerek pa se izbere glede na raven INR, katere ciljne vrednosti so 2,0–3,0. Prednost imajo posredni antikoagulanti kumarinske serije (varfarin, acenokumarol) zaradi njihovih boljših farmakokinetičnih lastnosti in bolj predvidljivega antikoagulacijskega učinka. Acenokumarol se predpisuje peroralno v odmerku 2–4 mg na dan (začetni odmerek), vzdrževalni odmerek pa se izbere individualno pod nadzorom INR. Varfarin se jemlje peroralno v odmerku 2,5–5,0 mg/dan (začetni odmerek), vzdrževalni odmerek se izbere podobno. Zdravljenje s heparini se prekine najkasneje 4 dni po začetku jemanja posrednih antikoagulantov in le, če se terapevtske vrednosti INR ohranjajo dva zaporedna dni. Trajanje uporabe posrednih antikoagulantov je vsaj 3–6 mesecev.

Trombolitična terapija

Trenutno ni jasnih dokazov o prednosti trombolitične terapije pred natrijevim heparinom. Trombolitična terapija za globoko vensko trombozo je praktično nemogoča zaradi izjemno visokega tveganja za hemoragične zaplete v neposrednem pooperativnem obdobju. Takšno tveganje je upravičeno le v primerih, ko je bolnikovo življenje ogroženo zaradi obsežne pljučne embolije (PE). Trombolitična zdravila so indicirana pri bolnikih s hudo PE in arterijsko hipotenzijo, šokom, refraktorno hipoksemijo ali odpovedjo desnega prekata. Trombolitična terapija pospeši proces obnavljanja prehodnosti zamašene pljučne arterije, kar zmanjša resnost pljučne hipertenzije in naknadno obremenitev desnega prekata v primerjavi z učinkom natrijevega heparina. Vendar ni prepričljivih dokazov, da hitro izboljšanje hemodinamskih parametrov izboljša klinične izide pri hudi PE. Ni jasno, ali je večje tveganje za hemoragične zaplete upravičeno. Obdobje učinkovite uporabe trombolitične terapije je 14 sekund po pojavu simptomov. Streptokinaza in urokinaza se uporabljata kot monoterapija. Alteplaza se daje v kombinaciji z natrijevim heparinom in se lahko daje (ali nadaljuje) po končani trombolizi, ko je protrombinski čas ali APTT manjši od dvakratne normalne vrednosti. Daje se eno od naslednjih zdravil:

• alteplaza intravensko z infuzijo v odmerku 100 mg 2 uri,
• streptokinaza intravensko z infuzijo 250.000 enot 30 minut, nato s hitrostjo 100.000 enot/h 24 ur,
• urokinazo intravensko z infuzijo v odmerku 4400 ie/kg h v 10 minutah, nato s hitrostjo 4400 ie/kg h 12–24 ur.

Kirurško zdravljenje

V specializiranih oddelkih za žilno kirurgijo se trombektomija izvaja v primerih segmentne tromboze femoralnih, iliakalnih in spodnje votle vene. Radikalna narava posega na glavnih venah odpravlja tveganje za masivno pljučno embolijo in izboljšuje dolgoročno prognozo venske tromboze.

Hkrati pa resnost bolnikovega stanja zaradi narave in obsega primarnega kirurškega posega ter sočasnih bolezni omogoča uporabo tega postopka v zelo omejenem številu primerov. Zato pojav trombov v femoralni, iliakalni ali spodnji votli veni poleg antikoagulantne terapije sili k delni okluziji spodnje votle vene. Metoda izbire pri pooperativnem kontingentu bolnikov je vstavitev cava filtra. Če ta poseg ni mogoč pri bolnikih, ki so načrtovani za abdominalno operacijo, se lahko začne s plikacijo spodnje votle vene z mehanskim šivom.

Preprečevanje

Za določitev indikacij za uporabo preventivnih ukrepov so kirurški bolniki razdeljeni v rizične skupine. Glede na gradiva 6. konsenzne konference o antitrombotični terapiji Ameriškega kolegija torakalnih kirurgov (2001) imajo bolniki z rakom največje tveganje za razvoj trombemboličnih zapletov. Če po operaciji ni profilakse, se tromboza razvije pri 40–50 % bolnikov z rakom, od tega jih ima 10–20 % proksimalno trombozo, ki je v 4–10 % primerov zapletena s pljučno embolijo, usodno v 0,2–5 % primerov. Preprečevanje trombotičnih zapletov je potrebno v vseh fazah kirurškega zdravljenja.

Za preprečevanje pooperativne globoke venske tromboze (GVT) se uporabljajo različna fizikalna (mehanska) in farmakološka sredstva:

• Mehanska sredstva pospešujejo venski pretok krvi, kar preprečuje stagnacijo krvi v venah spodnjih okončin in nastanek trombov; mednje spadajo "pedal za noge", elastična in občasna kompresija.
• Elastična kompresija spodnjih okončin s posebnimi elastičnimi dokolenkami ali nogavicami.
• Intermitentna pnevmatska kompresija nog s posebnim kompresorjem in manšetami.
• "Nožni pedal" omogoča pasivno krčenje mečnih mišic med operacijo in po njej.
• Farmakološka sredstva vzdržujejo APTT med injekcijami na ravni, ki 1,5-krat presega vrednost APTT za laboratorij dane zdravstvene ustanove. Za preprečevanje kirurške tromboze so indicirani antikoagulanti, antibiotiki in zdravila, ki delujejo na trombocitno povezavo hemostaze.

Neposredni antikoagulanti se predpišejo pred operacijo in se še naprej dajejo v neposrednem pooperativnem obdobju (7–14 dni), vendar je v primeru zapletenega poteka lahko potrebna daljša farmakoterapija (vsaj 1 mesec). Natrijev heparin se ne predpisuje v predoperativnem in zgodnjem pooperativnem obdobju pri operacijah raka požiralnika, tumorjev hepatopankreatoduodenalne cone in rektalne ekstirpacije s predoperativnim obsevanjem itd. Preventivno zdravljenje s heparini pred operacijo se ne uporablja pri bolnikih s pričakovano obsežno izgubo krvi med operacijo ali obsežno kirurško površino in obilnim izločanjem iz poškodovanih tkiv. Uporaba natrijevega heparina v nizkih odmerkih zmanjša tveganje za pooperativno globoko vensko trombozo za približno 2/3 in pljučno embolijo za 2-krat.

• Natrijev heparin subkutano 5000 enot 2 uri pred operacijo, nato 2-3-krat na dan, v pooperativnem obdobju se odmerek prilagodi glede na APTT.
• Natrijev dalteparin subkutano v odmerku 2500 mednarodnih enot (i.e.) anti-Xa 12 ur pred operacijo in 12 ur po njej ali 5000 i.e. anti-Xa 12 ur pred operacijo, nato 5000 i.e. anti-Xa enkrat na dan.
• Kalcijev nadroparin subkutano v odmerku 38 anti-Xa ie 12 ur pred operacijo, 12 ur po njej in nato 57 anti-Xa ie enkrat na dan.
• Enoksaparin natrij subkutano 4000 anti-Xa ie 40 mg 12 ur pred operacijo, nato enkrat na dan.
• Acetilsalicilna kislina ni zdravilo izbire za preprečevanje globoke venske tromboze, vendar obstajajo zanesljivi podatki, da uporaba zdravila 2 tedna po operaciji zmanjša pojavnost globoke venske tromboze s 34 na 25 %.
• Dekstran je glukozni polimer, ki zmanjšuje viskoznost krvi in ima antitrombocitni učinek.
• Infuzije reopoliglucina 400 ml na dan s pentoksifilinom 5-7 dni po operaciji ali drugimi sredstvi, ki vplivajo na trombocitno povezavo hemostaze (klopidogrel, dipiridamol itd.) pri bolnikih navedenih nozoloških skupin, so učinkovite v kombinaciji z mehanskimi sredstvi.

V primeru poslabšanja površinske tromboze krčnih žil je pred operacijo indiciran potek antibakterijske in antikoagulantne terapije.

Napoved

Če se ne zdravi, umrljivost zaradi pljučne embolije doseže 25–30 %, z imenovanjem antikoagulantov pa se zmanjša na 8 %, tveganje za ponovitev trombembolije pa je najvišje v prvih 4–6 tednih. PE lahko povzroči smrt zaradi šoka in hude respiratorne odpovedi. Oddaljene posledice so kronična pljučna hipertenzija in respiratorna odpoved.

[ 36 ], [ 37 ]