Holoprosencefalija pri plodu in novorojenčku: vzroki in prognoza

Relativno redka motnja, holoprozencefalija, je motnja intrauterinega razvoja, ki vključuje odsotnost ali nerazvitost septuma v sprednjem možganskem mehurčku – to pomeni, da sprednji možgani nimajo jasne delitve na dve hemisferi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologija

Holoprozencefalija ne velja za zelo pogosto napako: po statističnih podatkih se bolezen pojavlja pri 0,06-0,2 novorojenčka na tisoč. V primeru spontane prekinitve nosečnosti lahko opazimo do 4 patološke primere na tisoč.

Na seznamu razvojnih napak centralnega živčnega sistema je holoprozencefalija diagnosticirana v 2-3 % primerov, pa tudi pri približno 5 % plodov med obdukcijo (nekropsijo).

Pri več kot polovici bolnikov je holoprozencefalija izolirana, v približno 22 % primerov pa se pojavlja v kombinaciji z velikim številom drugih razvojnih napak. V več kot 17 % primerov je diagnosticirana sindromska varianta bolezni.

Holoprozencefalija se pogosteje diagnosticira pri deklicah.

[ 6 ], [ 7 ]

Vzroki holoprosencefalija

Holoprozencefalija je prirojena razvojna motnja, ki nastane kot posledica okvare mehanizma intrauterine rasti ploda. Motnja se običajno deduje z avtosomno recesivnim, avtosomno dominantnim in na X vezanim dedovanjem.

Eden od vzrokov, ki ni povezan s kromosomskimi nepravilnostmi, je genetska mutacija. Trenutno so bili identificirani naslednji geni, ki so dovzetni za mutacije s posledičnim razvojem holoprozencefalije:

• ŠEST3 2p21;
• TGIF 18p11.3;
• ZIC2 13q32;
• SHH 7q36.

Strokovnjaki opozarjajo tudi na negativni vpliv endokrinih patologij pri materi, kajenja, pitja alkohola in jemanja zdravil iz serije salicilatov.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Dejavniki tveganja

Dejavniki pri razvoju holoprozencefalije so običajno razdeljeni na dedne in zunanje.

Številni dedni dejavniki so kromosomske motnje, ki vodijo do sprememb v kariotipu:

• Orbelijev sindrom;
• Ecardijev sindrom;
• Meckelov sindrom;
• trisomija 13.

Zunanji dejavniki holoprozencefalije so:

• endokrine bolezni pri bodoči materi, od insulina odvisna sladkorna bolezen;
• nizek holesterol;
• uživanje alkoholnih pijač;
• jemanje določenih zdravil (salicilati, metotreksat, retinojska kislina, misoprostol, difenilhidantoin).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogeneza

Nesindromska dedna holoprozencefalija se najpogosteje prenaša z avtosomno dominantno varianto, možne pa so tudi druge poti dedovanja. Približno 30–50 % patologij ima jasno povezavo s kromosomsko motnjo: vnaprej določena porazdelitev napak kaže na prisotnost vsaj dvanajstih različnih lokusov.

Prvi odkriti mutirani gen je SHH, ki se nahaja na lokusu 7q36. Mutacijske spremembe v SHH povzročajo približno 35 % družinskih nepravilnosti z avtosomno dominantno holoprozencefalijo.

Beljakovinska snov SHH je signalni protein, ki se proizvaja in je potreben za normalen razvoj ploda, tako pri živalih kot pri členonožcih.

Mutacijske spremembe v tej beljakovinski snovi vodijo do funkcionalnih motenj – holoprozencefalije. Tako nekatere citogenetske okvare, ki vplivajo na proces prenosa genetskih informacij iz DNK prek RNK na beljakovine in polipeptide, spadajo med translokacije, ki segajo do 15-256 kilobaz na 5'-koncu kodirane epizode gena SHH. Te vrste kromosomskih mutacij imenujemo pozicijske, saj ne vplivajo na spremembo kodirajočega zaporedja, ampak motijo nadzor in spremenijo strukturo kromatina, kar vpliva na proces prenosa genetskih informacij SHH.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Simptomi holoprosencefalija

Sodobni strokovnjaki razlikujejo več vrst holoprozencefalije, ki se med seboj razlikujejo po simptomih, resnosti in pogostosti pojavljanja. Genetiki še vedno ne morejo natančno določiti razloga, zakaj se bolezen manifestira v takšni ali drugačni obliki. Domnevno na razvoj določene vrste holoprozencefalije vplivajo lokacija kromosomske poškodbe, značilnosti nosečnosti ali kakšni drugi dejavniki.

Medicina pozna naslednje vrste holoprozencefalije:

• Alobarna holoprozencefalija je najkompleksnejša vrsta te patologije, pri kateri opazimo hude razvojne napake, ki prizadenejo možgane, obrazno področje in druge organe. Med vsemi primeri bolezni se ta vrsta pojavlja v 20 % primerov.
• Semilobarna holoprozencefalija je najpogostejša vrsta motnje s kompleksnimi, a manj definiranimi razvojnimi napakami. Med vsemi bolniki je semilobarni tip diagnosticiran v približno 50 % primerov.
• Lobarna holoprozencefalija je "najblažja" vrsta bolezni, ki jo je mogoče relativno kirurško in zdravilno popraviti. Ta vrsta patologije se pojavlja pri približno 20 % bolnikov s holoprozencefalijo.

Obstaja tudi četrta vrsta holoprozencefalije, ki so jo začeli obravnavati ločeno od drugih vrst šele pred dobrimi dvajsetimi leti. Gre za redko vrsto srednje hemisferične fuzije – zanjo so značilni zamegljeni znaki, ki se razlikujejo od klasičnega poteka bolezni.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Prvi znaki

Simptomi holoprozencefalije se lahko zelo razlikujejo, odvisno od vrste bolezni. Pogosti so lahko le nekateri zgodnji znaki:

1. razcep neba in razcep ustnice;
2. periodični napadi konvulzij;
3. duševna neustreznost;
4. oslabljeni refleksi;
5. patološke spremembe roženice in mrežnice.

• Za alobarni tip holoprozencefalije so značilni ciklopizem, nerazvitost nosu, znatna razlika v velikosti glave in številne okvare drugih organov. Razvoj alobarnega tipa se v veliki večini primerov konča s spontano prekinitvijo nosečnosti (ali mrtvorojenostjo): nekaj preživelih dojenčkov umre v prvih šestih mesecih življenja.
• Semilobarni tip holoprozencefalije ima tudi značilne simptome: tesno postavitev očesnih jamic, rahlo zmanjšanje glave in kršitev razvoja nosnih poti. Dojenčki s takšnimi napakami umrejo v prvih 24 mesecih življenja.
• Lobarni tip je značilen po znakih, kot so anomalije v strukturi neba in zgornje ustnice. Otroci, rojeni s takšno patologijo, lahko živijo do starejše starosti, če se pravočasno izvede kirurški poseg.
• Pri povprečni medhemisferični fuziji ni okvar na otrokovem obrazu. Vendar pa se pojavijo duševna zaostalost, epileptični napadi in drugi nevrološki simptomi.

V večini primerov se fetalna holoprozencefalija odkrije med nosečnostjo ženske ali takoj po rojstvu otroka. Poleg zunanjih manifestacij se pri pacientki odkrijejo endokrine motnje, ledvična displazija, poškodbe dihal in drugih organov. Pogosto se diagnosticirajo srčne napake, avtoimunske bolezni, pomanjkanje refleksov itd.

[ 28 ], [ 29 ]

Faze

Holoprozencefalija je motnja razvoja možganov, ki se lahko razlikuje glede na stopnjo poškodbe:

• pomanjkanje delitve možganov;
• nenormalna delitev možganov;
• nepopolna delitev možganov.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Zapleti in posledice

Posledice holoprozencefalije so na splošno odvisne od stopnje poškodbe možganov.

Pri alobarni holoprozencefaliji je najverjetnejši smrtni izid.

V drugih primerih otroci ne trpijo le zaradi duševne zaostalosti, temveč tudi zaradi epileptičnih napadov, težav z refleksi in disfunkcionalnih motenj možganskega debla.

Po statističnih podatkih več kot 40 % otrok s holoprozencefalijo ne preživi več kot 5-6 mesecev, približno 80 % pa jih umre v prvem letu življenja.

Pri lobarni vrsti bolezni lahko otrok živi več let, vendar še vedno umre zaradi disfunkcionalnih pomanjkljivosti.

[ 35 ], [ 36 ]

Diagnostika holoprosencefalija

Vsak pediater ali neonatolog lahko zlahka loči zdravega otroka od dojenčka s holoprozencefalijo, saj so manifestacije bolezni zelo specifične.

Holoprozencefalija se pogosto diagnosticira v prvem trimesečju nosečnosti na podlagi rezultatov ultrazvočnega pregleda.

Holoprozencefalija na ultrazvoku se kaže v močno nenormalni strukturi lobanje in možganov nerojenega otroka:

• Pri alobarnem tipu holoprozencefalije imajo možgani videz mehurčka s tekočo vsebino, brez najmanjših znakov izrazitih hemisfer.
• Pri semilobarnem tipu bolezni ultrazvok razkrije značilen utor, ki prečka zadnji del možganov, kar ustreza delni razmejitvi na hemisfere.
• Pri lobarni vrsti holoprozencefalije je diagnoza nekoliko težka: simptomi nepopolne razmejitve možganov se odkrijejo le v globinah organa, saj so pretežno prizadeti talamus, corpus callosum in ventrikli.

Pri ženskah se za odkrivanje sladkorne bolezni pri bodoči materi izvajajo preiskave krvi in urina, kar nam bo omogočilo sum na razvojno motnjo ploda.

Instrumentalna diagnostika holoprozencefalije v prenatalnem obdobju je uporaba molekularno genetskih metod. Material za študijo v primeru suma prirojenih anomalij se odvzame v primeru neustreznih indikacij za ultrazvočni pregled, v primeru predhodnih primerov rojstva otrok z različnimi prirojenimi patologijami, v primeru določenih znakov genetskih težav pri starših, v primeru sladkorne bolezni pri bodoči materi. Za odvzem materiala se uporablja amniocenteza ali biopsija horionskih resic. Genetski testi pogosto sestojijo iz neposredne ločitve gena SHH za ugotavljanje motenj ali preučevanja kariotipa nerojenega otroka za oceno kromosomskih neskladij. Omeniti velja, da v več kot polovici primerov test ne zazna okvare kariotipa, kar nam omogoča, da to metodo uvrstimo med neinformativne postopke.

[ 37 ], [ 38 ]

Diferencialna diagnoza

Diferencialna diagnoza lobarne holoprozencefalije se izvaja s septooptično displazijo. Pomembni razlikovalni simptomi v tem primeru so:

• hipoplastične spremembe v čelnih režnjih;
• malformacija temporalnih rogov v stranskih ventriklih;
• odsotnost čelnih rogov.

V prenatalni fazi je treba holoprozencefalijo razlikovati od hude ventrikulomegalije, encefalokele, možganskih cističnih tvorb in hidranencefalije.

Zdravljenje holoprosencefalija

Holoprozencefalija ne zahteva posebnega zdravljenja. Če zdravnik meni, da je primerno, lahko predpiše kirurško zdravljenje s korekcijo obraznih napak. Za lajšanje otrokovega trpljenja se izvaja tudi simptomatsko zdravljenje.

Alobarne in semilobarne vrste holoprozencefalije niso primerne za nevrokirurški poseg, saj se otrokovo stanje morda ne le ne popravi, ampak se lahko tudi poslabša.

Lobarni tip bolezni je mogoče zdraviti kirurško: okvare zgornjega neba in ustnice se hitro odpravijo ter oblikujejo ustrezni nosni prehodi.

Vse oblike patologije zahtevajo uporabo antikonvulzivne terapije, z možno individualno korekcijo drugih motenj.

Zdravnik lahko predpiše naslednja zdravila za holoprozencefalijo:

	Odmerjanje in način uporabe	Stranski učinki	Posebna navodila
Suxilep	Predpisano v individualnih odmerkih, približno 5 mg na kg teže.	Diskinezija, omotica, šibkost.	Zdravilo ima lahko mielotoksični učinek.
Sibazon	Predpisano v individualnih odmerkih.	Mišična oslabelost, kolcanje, motnje spanja.	Pri dolgotrajni uporabi se lahko razvije odvisnost od drog.
Midokalm	Predpisano v odmerku 5 mg na kg teže, trikrat na dan.	Mišična oslabelost, nizek krvni tlak.	Zdravilo ni predpisano otrokom, mlajšim od 3 let.
Cerebrolizin	Predpisano v individualnih odmerkih.	Dispepsija, tremor, občutek vročine, alergija.	Injekcije zdravila se izvajajo počasi, da se izognemo lokalnim stranskim učinkom.

Vitamini

Vitamini niso odločilnega pomena za lajšanje stanja otroka s holoprozencefalijo. Vendar pa se v nekaterih primerih lahko razmisli o vitaminski terapiji v vzdrževalnih odmerkih:

Vrsta vitamina	Učinek vitamina	Odmerjanje
Vitamin A	Izboljša vid in stanje sluznic.	1250 ie
Vitamin D	Zagotavlja izmenjavo kalcija in fosforja, izboljšuje tvorbo kostnega tkiva.	300 ie
Askorbinska kislina	Krepi imunski sistem in krvne žile.	30 mg
Vitamin B1	Izboljša stanje živčnega sistema.	0,3 mg
Vitamin B2	Zagotavlja normalne presnovne procese.	0,4 mg
Vitamin B5	Odgovoren za hormonsko ravnovesje in proizvodnjo protiteles.	2 mg
Vitamin B6	Odgovoren za procese hematopoeze.	0,5 mg
Vitamin B9	Odgovoren za nastanek novih celičnih struktur.	25 mcg
Vitamin B12	Izboljša delovanje živčnega sistema.	0,4 mcg
Vitamin PP	Odgovoren za prebavne procese.	5 mg
Vitamin H	Izboljša delovanje jeter.	15 mcg
Tokoferol	Krepi krvne žile.	3 mg
Vitamin K	Normalizira procese strjevanja krvi.	10 mcg

Fizioterapevtsko zdravljenje

Fizioterapevtski tretmaji običajno ne dajejo pomembnih rezultatov pri nobeni obliki holoprozencefalije.

Ljudska zdravila

Težko je govoriti o ljudskem zdravljenju tako resne razvojne nepravilnosti otroka, kot je holoprozencefalija. Ta bolezen je tako resna, da bolni otroci v večini primerov ne živijo niti šest mesecev - in le v redkih primerih je mogoče njihov obstoj podaljšati s pomočjo kirurškega zdravljenja.

Zeliščno zdravljenje v obliki posameznih ljudskih receptov lahko pomaga le simptomatsko: zmanjša resnost krčev, olajša dihanje in normalizira delovanje otrokovega živčnega sistema.

• Zmešajte 1 del zdrobljenih semen pelina in 4 dele rastlinskega olja, pustite čez noč. Otroku dajte 1-2 kapljici, pomešani s sladkorjem.
• 15 g timijana skuhajte v kozarcu vrele vode in bolniku ponudite 1 žlico trikrat na dan.
• Cvetne liste poljskega maka posušijo, zmeljejo v prah in skuhajo v mleku. Dodajo med in bolniku ga čez dan dajejo po malo.
• Pripravite mešanico iz 1 čajne žličke janeževih semen, 1 čajne žličke semen komarčka, 1 čajne žličke kumine in 2 čajnih žličk listov mete. Eno žlico mešanice prelijte z 200 ml vrele vode, pustite stati 30 minut, precedite. Bolniku dajte piti v majhnih količinah čez dan.
• 2 čajni žlički brezovih popkov skuhajte kot čaj. Pijte 100 ml dvakrat na dan.
• Vtrite gorčično olje v pacientove roke in noge.
• Dodajte med hrani in pijači.

Rastline, kot so šmarnica, bela omela, korenika baldrijana, orehove pregrade, plodovi gloga in češmina, hmeljni storži, pa tudi origano, timijan, resje in sladka detelja, imajo dober antikonvulzivni in tonični učinek.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Homeopatija

Homeopatska zdravila za holoprozencefalijo lahko predpiše le zdravnik: če so bila hkrati predpisana tradicionalna zdravila, jih ni mogoče preklicati.

Praviloma se uporablja 30-centimetrska razredčitev: zrno se razredči v 100 ml vode, bolniku pa se daje 1 čajna žlička dnevno, pol ure pred obroki.

• Zincum metallicum - za otroške krče.
• Veratrum album - za okorelost sklepov, mišično okorelost.
• Stramonium - za demenco in epileptične napade.
• Stannum metallicum - za konvulzije in krče.
• Plumbum metallicum – za mišične krče, nevroze.
• Moshus - za krče, izgubo zavesti.

Psihološka pomoč za holoprozencefalijo

Nosečnost je pomembno in odgovorno obdobje v življenju ženske. Vendar pa diagnoza "fetalne holoprozencefalije", postavljena skoraj na samem začetku nosečnosti, prinaša bodoči materi veliko strahov in skrbi ter jo postavlja pred težko izbiro: odločiti se za splav ali roditi otroka (kaj pa, če se diagnoza izkaže za napačno)? V takih trenutkih žensko skrbi ne le za zdravje otroka, ki se razvija v maternici, ampak tudi za to, ali se bo težava ponovila v naslednjih nosečnostih, ali bo sploh lahko imela otroke itd.

Včasih nastala situacija nosečnico tako prestraši, da njeni sorodniki začnejo resno skrbeti za njeno duševno stanje. V takih trenutkih se je bolje posvetovati s psihologom ali psihoterapevtom. Izkušen psiholog lahko ženski v tako težkem obdobju nudi podporo, povrne harmonijo in vero v prihodnost. Po potrebi se lahko psihološka pomoč nudi vsem družinskim članom.

Preprečevanje

Da bi preprečili razvoj holoprozencefalije pri dojenčku, se preventivni ukrepi izvajajo že med načrtovanjem nosečnosti in spočetjem. Ženska, ki se pripravlja na vlogo matere, mora biti zelo pozorna na svoje zdravje. Že pred nosečnostjo je treba zdraviti vse obstoječe bolezni, posvetovati se z zobozdravnikom, ginekologom in genetikom.

Tako med načrtovanjem otroka kot že med nosečnostjo je strogo prepovedano piti alkohol, kaditi, jemati droge ali jemati zdravila, ki jih ni predpisal zdravnik. Lečeči zdravnik pa mora vedeti, da ženska načrtuje nosečnost: na podlagi tega predpiše zdravila, ki ne bodo vplivala na kakovost zanositve in nastanek okvar ploda.

Nosečnica mora že od prvih dni nosečnosti skrbeti za svoje zdravje, se izogibati vplivu stresa in prekomernih obremenitev. Pomembno je tudi, da se pravočasno vpiše v žensko posvetovalnico, opravi potrebne teste in upošteva priporočila zdravnika specialista.

[ 45 ], [ 46 ]

Napoved

Holoprozencefalija ima izjemno neugodno prognozo, katere stopnja je odvisna od resnosti odkritih napak. Stopnja umrljivosti je odvisna od vrste bolezni. Pri velikem številu žensk, pri katerih je diagnosticirana fetalna holoprozencefalija, se nosečnost konča s spontano prekinitvijo – tako se človeško telo samo odloči, da bodoči otrok nima sposobnosti za obstoj. Med dojenčki, rojenimi s holoprozencefalijo, večina umre v prvem letu življenja. Pri zmernih razvojnih napakah obstaja možnost, da bo bolnik preživel obdobje dojenčka in dočakal adolescenco.

[ 47 ], [ 48 ]