Kemoprofilaksa tuberkuloze

Kemoprofilaksa je uporaba protituberkuloznih zdravil za preprečevanje razvoja bolezni pri posameznikih, ki so najbolj ogroženi zaradi tuberkuloze. S pomočjo specifičnih kemoterapevtskih zdravil je mogoče zmanjšati populacijo mikobakterij tuberkuloze, ki so prodrle v človeško telo, in ustvariti optimalne pogoje za polno interakcijo imunokompetentnih celic. Uporaba protituberkuloznih zdravil v profilaktične namene zmanjša verjetnost tuberkuloze za 5-7-krat.

V nekaterih primerih se kemoprofilaksa predpisuje otrokom, mladostnikom in odraslim. Neokuženi z Mycobacterium tuberculosis, z negativno reakcijo na tuberkulin - primarna kemoprofilaksa. Primarna kemoprofilaksa je običajno kratkotrajni nujni ukrep pri posameznikih, ki se nahajajo na območjih z visoko incidenco tuberkuloze. Sekundarna kemoprofilaksa se predpisuje ljudem, okuženim z Mycobacterium tuberculosis (s pozitivno reakcijo na tuberkulin), ki nimajo kliničnih ali radioloških znakov tuberkuloze, pa tudi bolnikom s preostalimi spremembami organov po predhodno preboleni tuberkulozi.

Kemoprofilaksa tuberkuloze je potrebna:

• klinično zdravi otroci, mladostniki in posamezniki, mlajši od 30 let, ki so bili prvič okuženi z Mycobacterium tuberculosis ("preobrat" tuberkulinskega testa) (režim se določi individualno ob upoštevanju dejavnikov tveganja);
• otroci, mladostniki in odrasli, ki so v gospodinjskem stiku z bolniki z aktivno tuberkulozo (z bakterijoizločevalci):
• otroci in mladostniki, ki so bili v stiku z bolniki z aktivno tuberkulozo v otroških ustanovah (ne glede na to, ali je bil bolnik izpostavljen MBT);
• otroci in mladostniki, ki živijo na ozemlju ustanov za boj proti tuberkulozi;
• otroci iz družin živinorejcev, ki delajo v regijah z visoko stopnjo tuberkuloze, otroci iz družin, ki na lastnih kmetijah gojijo živino, okuženo s tuberkulozo;
• na novo diagnosticirane osebe z znaki predhodne tuberkuloze in osebe, ki so se zaradi tuberkuloze zdravile:
• osebe z izrazitimi preostalimi spremembami organov po tuberkulozi (tečaji kemoprofilakse se izvajajo ob upoštevanju narave preostalih sprememb);
• novorojenčki, cepljeni s cepivom BCG v porodnišnici, rojeni materam s tuberkulozo, pri katerih bolezen ni bila pravočasno odkrita (kemoprofilaksa se izvaja 8 tednov po cepljenju);
• osebe s sledmi predhodno prebolele tuberkuloze ob prisotnosti neugodnih dejavnikov (akutne bolezni, operacije, poškodbe, nosečnost), ki lahko povzročijo poslabšanje bolezni;
• osebe, ki so bile zdravljene zaradi tuberkuloze, z izrazitimi preostalimi spremembami v pljučih in ki so v nevarnem epidemiološkem okolju;
• osebe s sledmi predhodno prebolele tuberkuloze, če imajo bolezni, katerih zdravljenje z različnimi zdravili (na primer glukokortikoidi) lahko povzroči poslabšanje tuberkuloze (sladkorna bolezen, kolagenoza, silikoza, sarkoidoza, razjeda na želodcu in dvanajstniku itd.).

Pri izbiri zdravil za kemoprofilakso se posebna pozornost posveča učinkovitosti in specifičnosti njihovega delovanja na Mycobacterium tuberculosis; najbolj upravičena je uporaba izonikotinskega kislinskega hidrazida in njegovih analogov. Običajno se kemoprofilaksa izvaja z najaktivnejšim zdravilom te skupine - izoniazidom. Za otroke, mladostnike in mlade (mlajše od 30 let) s hiperergično reakcijo na Mantouxov test z 2 TE je priporočljivo, da se profilaksa izvaja z dvema zdraviloma - izoniazidom in etambutolom. Za odrasle in mladostnike je dnevni odmerek izoniazida za dnevno uporabo 0,3 g, za otroke - 8-10 mg/kg. V primeru intolerance na izoniazid se uporablja ftivazid: odrasli 0,5 g 2-krat na dan, otroci 20-30 mg/kg na dan v 2 odmerkih. Tako odraslim kot otrokom je treba predpisati vitamina B6 _in C.

Kemoprofilaksa se običajno daje 3-6 mesecev. Ob upoštevanju dejavnikov tveganja in indikacij se lahko po 6 mesecih da ponovitev zdravljenja. Režim in način kemoprofilakse se določita individualno.

V specifičnih epidemioloških razmerah se lahko kemoprofilaksa tuberkuloze predpiše tudi drugim skupinam prebivalstva.

Preventivna kemoterapija

Trenutno je dokazana priporočljivost kemoprofilakse pri otrocih in mladostnikih v zgodnjem obdobju primarne okužbe s tuberkulozo. Na učinkovitost kemoprofilakse vplivajo različni dejavniki:

• prisotnost sočasnih bolezni in nespecifična reaktivnost telesa;
• hitrost inaktivacije izoniazida (počasni acetilatorji imajo
  večjo učinkovitost);
• starost (učinkovitost je nižja pri otrocih, mlajših od 7 let, saj je sposobnost prilagajanja različnim okoljskim dejavnikom v tej starosti manjša);
• sezonskost tečajev (manjša učinkovitost pozimi in poleti);
• kakovost cepljenja in revakcinacije z BCG;
• uporaba različnih (na primer hiposenzibilizirajočih) zdravil.

Poslabšanje epidemioloških razmer, ki jih povzročajo socialno-ekonomske in demografske spremembe, je privedlo do povečanja števila ljudi, okuženih s tuberkulozo. Stopnja okužbe otrok s tuberkulozo je v Rusiji 10-krat višja kot v razvitih državah. Število otrok, okuženih prvič, se je v zadnjem desetletju več kot podvojilo, v nekaterih regijah pa predstavljajo do 2 % celotne otroške populacije. To zahteva preventivne ukrepe v najbolj ranljivih skupinah otroške populacije. Žal tradicionalna kemoprofilaksa, ki obstaja že od sedemdesetih let prejšnjega stoletja, ni vedno dovolj učinkovita.

Glavne težave kemoprofilakse in preventivnega zdravljenja tuberkuloze so izbira zdravil za profilakso, določanje trajanja njihovega dajanja ter ocena učinkovitosti in tveganja zdravljenja.

Od leta 1971 je kemoprofilaksa obvezna za otroke in mladostnike iz skupin z tveganjem za tuberkulozo. Izoniazid se uporablja v odmerku 10 mg/kg 3 mesece po odkritju pozitivne ali hiperergične reakcije na tuberkulin; če pozitivna reakcija vztraja, se predpiše drugi cikel kemoprofilakse za 3 mesece z dvema zdraviloma.

Jemanje zdravil iz skupine izonikotinskih hidrazidov in njihovih analogov omogoča zadovoljiv zaščitni učinek, vendar njihova hepatotoksičnost in verjetnost razvoja odpornosti na zdravila pri Mycobacterium tuberculosis pri dolgotrajni uporabi izoniazida (6-12 mesecev) določata pomembnost iskanja drugih možnosti.

Alternativni režimi zdravljenja:

• Jemanje rifampicina v kombinaciji s pirazinamidom (z izoniazidom ali brez njega) omogoča skrajšanje trajanja zdravljenja na 3 mesece,
• jemanje rifampicina kot monoterapije (njegova učinkovitost je primerljiva z učinkovitostjo izoniazida, vendar je manj toksičen);
• uporaba manj strupenih analogov izoniazida;
• uporaba derivatov rifampicina.

Rast odpornosti Mycobacterium tuberculosis na zdravila in zmanjšanje učinkovitosti zdravljenja bolnikov s tuberkulozo sta v veliki meri posledica nerednega jemanja zdravil ali neupoštevanja optimalnega režima zdravljenja (odmerkov in pogostosti dajanja). V zvezi s tem sta pri izvajanju kemoprofilakse potrebna jasna organizacija in strog nadzor. Pomembna je izbira optimalne oblike kemoprofilakse: v tuberkuloznih sanatorijih, šolskih in predšolskih ustanovah sanatorijskega tipa, ambulantno.

Mnogi domači avtorji menijo, da je treba ob prisotnosti dejavnikov tveganja kemoprofilakso izvajati z dvema zdraviloma. V žariščih z neugodnimi epidemičnimi razmerami (stik z bakterijskimi izločki, zlasti pri bolnikih z fibrozno-kavernozno tuberkulozo) je za preprečevanje razvoja tuberkuloze pri otrocih potrebno individualno izbrati režim kemoprofilakse in predpisati ponavljajoče se tečaje.

Zaradi razširjenosti mikobakterij tuberkuloze, odpornih na zdravila, so otroci vse bolj izpostavljeni sevom, odpornim na protituberkulozna zdravila, zlasti na izoniazid. V teh okoliščinah se učinkovitost kemoprofilakse z izoniazidom kot monoterapije znatno zmanjša, zato je treba 3 mesece ali več uporabljati rezervna zdravila.

To upravičuje potrebo po reviziji režimov kemoprofilakse, razvitih v začetku 20. stoletja, in uporabi diferenciranega pristopa k preventivnemu zdravljenju, pri čemer je treba upoštevati dejavnike tveganja za bolezen (medicinsko-biološke, epidemiološke, socialne, klinično-genealoške), ki določajo verjetnost okužbe in tuberkuloze, naravo občutljivosti na tuberkulin in stanje imunološke reaktivnosti telesa okuženih otrok.

Organizacija preventivne obravnave otrok in mladostnikov iz ogroženih skupin

Preventivno zdravljenje otrok in mladostnikov, ki so prvič okuženi z Mycobacterium tuberculosis ("virage", zgodnje obdobje latentne tuberkulozne okužbe), pa tudi otrok iz skupin z visokim tveganjem, predpiše ftiziopediater.

Dejavniki tveganja, ki prispevajo k razvoju tuberkuloze pri otrocih in mladostnikih: epidemiološki, medicinsko-biološki, starostni, spolno pogojeni in socialni.

Epidemiološki (specifični) dejavniki:

• stik z ljudmi, bolnimi s tuberkulozo (družinski ali naključni stik);
• stik z živalmi, bolnimi s tuberkulozo. Medicinski in biološki (specifični) dejavniki:
• neučinkovito cepljenje BCG (učinkovitost cepljenja BCG se ocenjuje glede na velikost sledi po cepljenju: če je velikost brazgotine po cepljenju manjša od 4 mm ali če je ni, se imunska zaščita šteje za nezadostno);
• hiperergična občutljivost na tuberkulin (po Mantouxovem testu z 2 TE).

Medicinski in biološki (nespecifični) dejavniki:

• sočasne kronične bolezni (okužbe sečil, kronični bronhitis, bronhialna astma, alergijski dermatitis, kronični hepatitis, sladkorna bolezen, anemija, psihonevrološka patologija);
• pogoste akutne respiratorne virusne okužbe v anamnezi (skupina "pogosto bolnih otrok").

Starostni in spolni (nespecifični) dejavniki:

• starost do 3 let;
• predpuberteta in adolescenca (13 do 17 let);
• ženski spol (v adolescenci so dekleta bolj nagnjena k bolezni).

Socialni (nespecifični) dejavniki:

• alkoholizem, odvisnost od drog pri starših;
• bivanje staršev v zaporih, brezposelnost;
• življenje v sirotišnicah, otroških domovih, socialnih centrih, odvzem starševskih pravic, brezdomstvo;
• velika družina, enostarševska družina;
• življenje v migrantskem okolju.

Indikacije za napotitev k ftiziatru

• zgodnje obdobje primarne okužbe s tuberkulozo ("preobrat"), ne glede na raven Mantouxove reakcije z 2 TE in prisotnost dejavnikov tveganja;
• hiperergične Mantouxove reakcije z 2 TE, ne glede na prisotnost dejavnikov tveganja;
• povečanje velikosti papule Mantouxove reakcije z 2 TE za 6 mm ali več, ne glede na raven Mantouxove reakcije z 2 TE in prisotnost dejavnikov tveganja;
• postopno povečanje občutljivosti na tuberkulin v več letih s povprečno intenzivnostjo in resnostjo Mantouxove reakcije z 2 TE, ne glede na prisotnost dejavnikov tveganja;
• vztrajna občutljivost na tuberkulin zmerne intenzivnosti in resnosti Mantouxove reakcije z 2 TE, ob prisotnosti dveh ali več dejavnikov tveganja;
• huda reakcija na tuberkulin (papula 15 mm ali več) pri otrocih in mladostnikih iz socialno rizičnih skupin.

Informacije, potrebne za napotitev otrok in mladostnikov k ftiziatru

• datumi cepljenja in revakcinacije z BCG;
• podatki o letnih Mantouxovih reakcijah z 2 TE od trenutka rojstva;
• podatki o prisotnosti in trajanju stika s tuberkulozno obolelimi;
• rezultati fluorografskega pregleda otrokovih bližnjih sorodnikov;
• podatki o predhodnih akutnih, kroničnih, alergijskih boleznih:
• podatki iz prejšnjih pregledov pri ftiziatru;
• rezultati kliničnih in laboratorijskih preiskav (splošna krvna preiskava, splošna analiza urina);
• strokovno mnenje (če obstajajo sočasne bolezni);
• socialna zgodovina otroka ali mladostnika (življenjske razmere, finančna varnost, migracijska zgodovina).

Ftiziater predpiše preventivno zdravljenje na diferencirani osnovi. Ob prisotnosti specifičnih dejavnikov tveganja (odsotnost cepljenja BCG, stik z bolnikom s tuberkulozo) se zdravljenje izvaja v bolnišnici ali sanatoriju; v drugih primerih se obseg in lokacija preventivnega zdravljenja določita individualno.

Po dodatnem pregledu pri ftiziatru in izključitvi lokalnega procesa je otroku predpisana kemoprofilaksa ali preventivno zdravljenje.

Specifično preprečevanje tuberkuloze s kemoterapevtskimi zdravili se izvaja za dve kategoriji otrok in mladostnikov.

Primarno preprečevanje tuberkuloze - pri neokuženih otrocih in mladostnikih, ki so v stiku s tuberkulozno bolnimi (IV GDU s ftiziatrom).

Sekundarna preventiva tuberkuloze - pri okuženih otrocih in mladostnikih se izvaja po pozitivnih rezultatih presejalne tuberkulinske diagnostike (VI GDU pri ftiziatru).

Skupine, pri katerih je treba predpisati kemoprofilakso

• Okuženi otroci in mladostniki:
  • - v zgodnjem obdobju primarne tuberkulozne okužbe ("obrat tuberkulinskih testov") brez lokalnih sprememb;
  • v zgodnjem obdobju primarne tuberkulozne okužbe ("obratni tuberkulinski testi") s hiperergično reakcijo na tuberkulin;
  • z naraščajočo občutljivostjo na tuberkulin:
  • s hiperergično občutljivostjo na tuberkulin;
  • s perzistentno občutljivostjo na tuberkulin v kombinaciji z dejavniki tveganja.
• Otroci in mladostniki v stiku s tuberkulozno bolnimi.

Preventivno zdravljenje otrok iz skupin z tveganjem za tuberkulozo mora biti individualno, ob upoštevanju epidemioloških in socialnih dejavnikov tveganja. Kemoprofilaksa z enim protituberkuloznim zdravilom (izoniazid, ftivazid ali metazid) v ambulantnih okoljih se lahko daje le otrokom iz skupin IV, VIA, VIB, če ni dodatnih (specifičnih ali nespecifičnih) dejavnikov tveganja. Stik z bolniki s tuberkulozo in prisotnost drugih dejavnikov tveganja sta ogrožajoča kazalnika, ki prispevata k razvoju tuberkuloze. Preventivno zdravljenje takšnih otrok se izvaja z dvema protituberkuloznima zdraviloma v specializiranih otroških ustanovah. Če imajo bolniki alergijske bolezni, se preventivno zdravljenje izvaja v ozadju desenzibilizirajoče terapije.

Kemoprofilaksa se pri otrocih izvaja 3 mesece, preventivno zdravljenje pa individualno, odvisno od dejavnikov tveganja, 3–6 mesecev. Učinkovitost kemoprofilakse (preventivnega zdravljenja) se določi z uporabo kliničnih in laboratorijskih parametrov ter rezultatov tuberkulinskih testov. Zmanjšanje občutljivosti na tuberkulin, zadovoljivi klinični in laboratorijski parametri ter odsotnost bolezni kažejo na učinkovitost preventivnih ukrepov. Povečanje občutljivosti na tuberkulin ali negativna dinamika kliničnih in laboratorijskih parametrov zahtevata dodaten pregled otroka.

Metodologija za izvajanje kemoprofilakse

Zdravljenje se izvaja po celovitem pregledu pri ftiziatru. Preventivno zdravljenje na novo okuženih oseb s tuberkulozo (PIIPA), ki nimajo dejavnikov tveganja, z nespremenjenimi kliničnimi, laboratorijskimi in imunološkimi parametri, se izvaja z enim zdravilom iz skupine nikotinskokislinskih hidrazidov in analogov (izoniazid ali metazid v odmerku 10 mg/kg, ftivazid v odmerku 20 mg/kg, enkrat na dan, zjutraj, v kombinaciji s piridoksinom) 6 mesecev. Zdravljenje se izvaja ambulantno ali v sanatoriju.

Za preventivno zdravljenje se uporabljata dve antibakterijski zdravili. Izoniazid v odmerku 10 mg/kg enkrat na dan zjutraj v kombinaciji s piridoksinom in etambutolom 20 mg/kg ali pirazinamid 25 mg/kg enkrat na dan se predpisuje otrokom ob prisotnosti dejavnikov tveganja, s spremenjenimi kliničnimi, laboratorijskimi in imunološkimi kazalniki reaktivnosti telesa. Občutljivost na tuberkulin pri Mantouxovi reakciji z 2 TE PPD-L je izrazita, hiperergična, prag občutljivosti je pri 6. razredčitvi ali več, pozitivne reakcije so pri 3 razredčitvah ali več stopnjevane Pirquetove reakcije. Zdravljenje se izvaja 6 mesecev - odvisno od dinamike občutljivosti na tuberkulin v intermitentnem načinu, v bolnišnici ali v sanatoriju.

Povečana občutljivost na tuberkulin (GDU VIB) pri bolnikih, ki so bili predhodno okuženi s tuberkulozo, po pregledu (GDU 0) in sanaciji žarišč nespecifične okužbe v odsotnosti dejavnikov tveganja za bolezen zahteva imenovanje profilaktičnega zdravljenja z enim protituberkuloznim zdravilom 6 mesecev v intermitentnem načinu ambulantno ali v sanatoriju. Ob prisotnosti dejavnikov tveganja, spremembah kliničnih, laboratorijskih in imunoloških kazalnikov reaktivnosti telesa se preventivno zdravljenje izvaja z dvema antibakterijskima zdraviloma (možno je intermitentno dajanje). Občutljivost na tuberkulin v Mantouxovi reakciji z 2 TE PPD-L je izrazita, hiperergična, prag občutljivosti je pri 6. razredčitvi in višje, pozitivne reakcije so pri 3 razredčitvah in višjih od stopnjevane Pirquetove reakcije. Zdravljenje se izvaja 6 mesecev - odvisno od dinamike občutljivosti na tuberkulin, ambulantno ali v sanatoriju.

Hiperergična občutljivost na tuberkulin (HTS VIB) ob odsotnosti dejavnikov tveganja in sprememb kliničnih, laboratorijskih in imunoloških parametrov zahteva profilaktično zdravljenje z enim protituberkuloznim zdravilom 3 mesece ambulantno ali v sanatoriju, v kombinaciji z antihistaminiki. Če se občutljivost na tuberkulin zmanjša na normalno vrednost (razen pri primarni okužbi), se zdravljenje lahko prekine. Če hiperergična občutljivost na tuberkulin vztraja, se zdravljenje nadaljuje 6 mesecev z dvema protituberkuloznima zdraviloma; potrebna je rentgenska tomografija prsnih organov. Ultrazvok trebušnih organov, analiza urina za BK.

Ob prisotnosti dejavnikov tveganja, sprememb kliničnih, laboratorijskih in imunoloških kazalnikov reaktivnosti telesa in hiperergične občutljivosti s pragom občutljivosti na tuberkulin 6. razredčitve ali več, s pozitivnimi reakcijami na 3 ali več razredčitev stopnjevane Pirquetove reakcije, se preventivno zdravljenje izvaja 6 mesecev - odvisno od dinamike občutljivosti na tuberkulin, v bolnišnici ali sanatoriju.

Otroci in mladostniki v žariščih tuberkuloze (GDU IV), ki niso okuženi s tuberkulozo in so okuženi eno leto ali več brez dodatnih medicinskih in socialnih dejavnikov tveganja, prejmejo trimesečni cikel zdravljenja z enim protituberkuloznim zdravilom. Po zaključku zdravljenja, če negativna reakcija na tuberkulin (2 TE PPD-L) vztraja, se osebe, ki niso okužene s tuberkulozo, namestijo pod nadzor ftiziatra v ambulanti.

Če se odkrije "preobrat" v tuberkulinskih testih ali hiperergična občutljivost na tuberkulin, je treba zdravljenje nadaljevati do 6 mesecev z dvema protituberkuloznima zdraviloma (ob upoštevanju odpornosti Mycobacterium tuberculosis na zdravila) z rentgensko tomografijo prsnih organov, ultrazvokom trebušnih organov in analizo urina na Mycobacterium tuberculosis. Otroci, okuženi s tuberkulozo z nizko občutljivostjo na tuberkulin, se po trimesečnem zdravljenju namestijo pod nadzor ftiziatra. Če se občutljivost na tuberkulin med opazovanjem poveča, se predpiše ponovni cikel zdravljenja z dvema protituberkuloznima zdraviloma za 3 mesece.

Otroci in mladostniki s hiperergično reakcijo na tuberkulin ali z "zavojem" v tuberkulinskih testih ali s povečano občutljivostjo na tuberkulin za več kot 6 mm, ki so v stiku z bolnikom s tuberkulozo, ki izloča mikobakterije, prejemajo nadzorovano preventivno terapijo z dvema protituberkuloznima zdraviloma, pri čemer se upošteva občutljivost mikobakterij na zdravila. Ob prisotnosti dodatnih medicinskih in socialnih dejavnikov tveganja se zdravljenje izvaja v sanatoriju ali v bolnišnici.

Kemoprofilaksa tuberkuloze pri otrocih in mladostnikih, okuženih z virusom HIV

Kemoprofilaksa pri posameznikih, okuženih z virusom HIV, lahko zmanjša tveganje za tuberkulozo in podaljša življenje bolnikov. Indikacije za kemoprofilakso so povezane s prevalenco okužbe s tuberkulozo med bolniki, okuženimi z virusom HIV. Pomembno merilo za odločitev o kemoprofilaksi in njenem trajanju je število ljudi, okuženih s tuberkulozo pri bolniku, okuženem z virusom HIV in s tuberkulozo. Ta kazalnik je odvisen od časa preživetja bolnika s terapijo in brez nje. Čas preživetja bolnikov s tuberkulozo, pozitivnih na HIV in izločajočih mikobakterije, je kratek, stopnja preživetja bolnikov z aidsom ne doseže enega leta.

Eno od meril za izbiro bolnikov za profilaktično zdravljenje je velikost papule, ki se pojavi kot odziv na intradermalno dajanje tuberkulina v standardni razredčitvi (2 TE), vendar ni bilo ugotovljene neposredne povezave med tem kazalnikom in številom limfocitov CD4 ⁺ v krvi bolnikov, okuženih z virusom HIV. Učinkovitost kemoprofilakse je enaka pri posameznikih z zavirano in ohranjeno imunostjo. Posredne koristi kemoprofilakse so odvisne od narave stika okužene osebe z virusom HIV s tuberkulozo in časa preživetja takšnih posameznikov s terapijo in brez nje. Pripadnost skupini z visokim tveganjem za bolnika (odvisniki od drog, okuženi z virusom HIV, s pozitivnimi reakcijami na 2 TE PPD-L ali brez reakcije na tuberkulin) je neposredna indikacija za kemoprofilakso. Z ustreznim izvajanjem specifične kemoterapije se stopnja incidence zmanjša s 5,7 na 1,4 na 100 primerov na leto.

Čas kemoprofilakse in vrstni red jemanja zdravil nista opredeljena. Najbolj upravičeni so 6-mesečni tečaji izoniazida za bolnike, okužene z virusom HIV, s številom limfocitov CD4 ⁺ v krvi 200 na mm3 ^ali manj. Terapija omogoča podaljšanje življenjske dobe bolnikov v povprečju za 6-8 mesecev in pri 19-26 % preprečuje razvoj kliničnih oblik tuberkuloze.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]