Hipokalcemija

Hipokalcemija je skupna koncentracija kalcija v plazmi manjša od 8,8 mg/dl (<2,20 mmol/l) z normalno koncentracijo beljakovin v plazmi ali koncentracija ioniziranega kalcija manjša od 4,7 mg/dl (<1,17 mmol/l). Možni vzroki vključujejo hipoparatiroidizem, pomanjkanje vitamina D in bolezen ledvic.

Manifestacije vključujejo parestezijo, tetanijo, v hujših primerih pa epileptične napade, encefalopatijo, srčno popuščanje. Diagnoza temelji na določanju ravni kalcija v plazmi. Zdravljenje hipokalcemije vključuje uvajanje kalcija, včasih v kombinaciji z vitaminom D.

[ 1 ], [ 2 ]

Vzroki hipokalcemija

Hipokalcemija ima več vzrokov, nekateri od njih so navedeni spodaj.

Hipoparatiroidizem

Za hipoparatiroidizem sta značilni hipokalciemija in hiperfosfatemija, ki pogosto povzročata kronično tetanijo. Hipoparatiroidizem se pojavi, ko primanjkuje paratiroidnega hormona (PTH), pogosto zaradi odstranitve ali poškodbe obščitničnih žlez med tiroidektomijo. Prehodni hipoparatiroidizem se pojavi po subtotalni tiroidektomiji. Trajni hipoparatiroidizem se pojavi pri manj kot 3 % tiroidektomij, ki jih opravijo izkušeni kirurgi. Simptomi hipokalcemije se običajno razvijejo v 24 do 48 urah po operaciji, vendar se morda ne pojavijo več mesecev ali let. Pomanjkanje PTH je pogostejše po radikalni tiroidektomiji zaradi raka ali kot posledica operacije samih obščitničnih žlez (subtotalna ali totalna paratiroidektomija). Dejavniki tveganja za hudo hipokalcemijo po subtotalni paratiroidektomiji vključujejo hudo predoperativno hiperkalciemijo, odstranitev velikega adenoma in povišano alkalno fosfatazo.

Idiopatski hipoparatiroidizem je redka sporadična ali dedna bolezen, pri kateri obščitnične žleze manjkajo ali so atrofirane. Pojavi se v otroštvu. Obščitnične žleze včasih manjkajo pri aplaziji timusa in pri nepravilnostih arterij, ki izhajajo iz bronhialnih vej ( DiGeorgejev sindrom ). Druge dedne oblike vključujejo sindrom genetskega hipoparatiroidizma, vezan na X, Addisonovo bolezen in mukokutano kandidozo.

[ 3 ]

Psevdohipoparatiroidizem

Psevdohipoparatiroidizem obsega skupino motenj, za katere ni značilno pomanjkanje hormonov, temveč odpornost ciljnih organov na PTH. Opažen je kompleksen genetski prenos teh motenj.

Bolniki s psevdohipoparatiroidizmom tipa Ia (Albrightova dedna osteodistrofija) imajo mutacijo v Gsa1-stimulirajočem proteinu adenilat ciklaznega kompleksa. To povzroči odpoved normalnega ledvičnega fosfaturnega odziva ali povečanje cAMP v urinu na PTH. Bolniki običajno razvijejo hipokalciemijo kot posledico hiperfosfatemije. Lahko se razvijeta sekundarni hiperparatiroidizem in bolezen kosti. Med pridružene nepravilnosti spadajo nizka rast, okrogel obraz, duševna zaostalost s kalcifikacijo bazalnih ganglijev, skrajšane metatarzalne in metakarpalne kosti, blagi hipotiroidizem in druge manjše endokrine nepravilnosti. Ker se v ledvicah izraža le materinski alel mutiranega gena, bolniki z nenormalnim očetovskim genom ne bodo razvili hipokalcemije, hiperfosfatemije ali sekundarnega hiperparatiroidizma kljub somatskim značilnostim bolezni; to stanje včasih opisujemo kot psevdohipoparatiroidizem.

O psevdohipoparatiroidizmu tipa lb je na voljo manj informacij. Ti bolniki imajo hipokalcemijo, hiperfosfatemijo in sekundarni hiperparatiroidizem, vendar nobenih drugih pridruženih nepravilnosti.

Psevdohipoparatiroidizem tipa II je še manj pogost kot tip I. Pri teh bolnikih eksogeni PTH poveča cAMP v urinu, vendar nima vpliva na povečanje kalcija ali fosfata v plazmi. Predvideva se intracelularna odpornost na cAMP.

Pomanjkanje vitamina D

Pomanjkanje vitamina D se lahko razvije kot posledica nezadostnega vnosa s hrano ali zmanjšane absorpcije zaradi hepatobiliarnih motenj ali črevesne malabsorpcije. Lahko se razvije tudi kot posledica spremenjene presnove vitamina D, ki jo opazimo pri jemanju določenih zdravil (npr. fenitoina, fenobarbitala, rifampina) ali kot posledica nezadostne izpostavljenosti soncu. Slednje je pogost vzrok za pridobljeno pomanjkanje vitamina D pri starejših ljudeh v bolnišnicah in pri ljudeh, ki živijo v severnem podnebju in nosijo zaščitna oblačila (npr. muslimanske ženske v Angliji). Pri rahitisu tipa I, odvisnem od vitamina D (rahitis s pomanjkanjem psevdovitamina D), ki je avtosomno recesivna bolezen, pride do mutacije v genu, ki kodira encim 1 hidroksilazo. Običajno ta encim v ledvicah sodeluje pri pretvorbi neaktivne oblike 25-hidroksiholekalciferola v aktivno obliko 1,25-dihidroksiholekalciferol (kalcitriol). Pri rahitisu tipa II, odvisnem od vitamina D, so ciljni organi odporni na aktivno obliko encima. Opažajo se pomanjkanje vitamina D, hipokalciemija in huda hipofosfatemija. Razvijejo se mišična oslabelost, bolečina in tipične deformacije kosti.

Bolezni ledvic

Bolezni ledvičnih tubulov, vključno s proksimalno tubulno acidozo zaradi nefrotoksinov (npr. težkih kovin) in distalno tubulno acidozo, lahko povzročijo hudo hipokalcemijo zaradi nenormalne izgube kalcija v ledvicah in zmanjšane tvorbe kalcitriola v ledvicah. Zlasti kadmij povzroča hipokalcemijo tako, da poškoduje celice proksimalnih tubulov in poslabša pretvorbo vitamina D.

Ledvična odpoved lahko povzroči hipokalcemijo zaradi zmanjšanja nastajanja kalcitriola zaradi neposredne poškodbe ledvičnih celic in zaradi zaviranja 1-hidroksilaze pri hiperfosfatemiji.

Drugi vzroki za hipokalciemijo

Znižana raven magnezija, ki se pojavi pri črevesni malabsorpciji ali nezadostnem vnosu s hrano, lahko povzroči hipokalcemijo. Obstaja relativno pomanjkanje PTH in odpornost končnih organov na delovanje PTH, kar povzroči koncentracijo magnezija v plazmi manj kot 1,0 mg/dl (< 0,5 mmol/l); nadomestitev pomanjkanja izboljša raven PTH in zadrževanje kalcija v ledvicah.

Akutni pankreatitis povzroča hipokalcemijo, ker lipolitične snovi, ki jih sprošča vneta trebušna slinavka, kelirajo kalcij.

Hipoproteinemija lahko zmanjša delež kalcija v plazmi, vezan na beljakovine. Hipokalcemija zaradi zmanjšane vezave na beljakovine je asimptomatska. Ker raven ioniziranega kalcija ostane nespremenjena, se to stanje imenuje navidezna hipokalcemija.

Pri bolnikih z generalizirano fibrozno osteodistrofijo po kirurški korekciji hiperparatiroidizma opazimo povečano tvorbo kosti z oslabljenim privzemom kalcija. To stanje imenujemo sindrom lačnih kosti.

Septični šok lahko povzroči hipokalcemijo z zaviranjem sproščanja PTH in zmanjšanjem pretvorbe neaktivne oblike vitamina v kalcitriol.

Hiperfosfatemija povzroča hipokalcemijo z mehanizmi, ki niso povsem pojasnjeni. Bolniki z odpovedjo ledvic in posledično zadrževanjem fosfatov običajno ležijo na hrbtu.

Zdravila, ki povzročajo hipokalcemijo, vključujejo predvsem tista, ki se uporabljajo za zdravljenje hiperkalcemije: antikonvulzive (fenitoin, fenobarbital) in rifampin; transfuzijo več kot 10 enot citratne krvi; radiokontrastna sredstva, ki vsebujejo dvovalentno kelatno sredstvo etilendiamintetraacetat.

Čeprav bi prekomerno izločanje kalcitonina teoretično moralo povzročiti hipokalcemijo, imajo bolniki z velikimi količinami kalcitonina, ki kroži v krvi zaradi medularnega raka ščitnice, le redko nizke ravni kalcija v plazmi.

Simptomi hipokalcemija

Hipokalcemija je pogosto asimptomatska. Na hipoparatiroidizem pogosto pomislimo na podlagi kliničnih manifestacij (npr. katarakte, kalcifikacije bazalnih ganglijev, kronična kandidoza pri idiopatskem hipoparatiroidizmu).

Simptomi hipokalcemije so posledica motnje membranskega potenciala, kar vodi v živčno-mišično razdražljivost. Najpogosteje se pojavijo mišični krči v hrbtu in nogah. Postopoma razvijajoča se hipokalcemija lahko povzroči blago difuzno encefalopatijo, nanjo je treba posumiti pri bolnikih z nepojasnjeno demenco, depresijo ali psihozo. Včasih se pojavi otekanje vidnega živca, pri dolgotrajni hipokalcemiji pa se lahko razvije katarakta. Huda hipokalcemija s plazemsko ravnjo kalcija manj kot 7 mg/dl (< 1,75 mmol/l) lahko povzroči tetanijo, laringospazem, generalizirane epileptične napade.

Tetanija se razvije s hudo hipokalcemijo, lahko pa se razvije tudi kot posledica zmanjšanja ioniziranega deleža kalcija v plazmi brez pomembne hipokalcemije, ki jo opazimo pri hudi alkalozi. Za tetanijo so značilni senzorični simptomi, vključno s parestezijo ustnic, jezika, prstov, stopal; karpopedalni krč, ki je lahko dolgotrajen in boleč; generalizirane mišične bolečine, krč obraznih mišic. Tetanija je lahko očitna s spontanimi simptomi ali latentna, za odkrivanje pa so potrebni provokativni testi. Latentna tetanija se pogosteje opazi pri ravneh kalcija v plazmi 7–8 mg/dl (1,75–2,20 mmol/l).

Chvostekov in Trousseaujev znak se enostavno izvajata ob postelji bolnika za odkrivanje latentne tetanije. Chvostekov znak je nehoteno krčenje obraznih mišic kot odziv na nežno tapkanje s kladivom v predelu obraznega živca pred zunanjim sluhovodom. Pozitiven je pri < 10 % zdravih posameznikov in pri večini bolnikov z akutno hipokalcemijo, pri kronični hipokalcemiji pa je pogosto negativen. Trousseaujev znak je ugotovitev karpopedalnega spazma, ko se pretok krvi v roki zmanjša s podvezo ali manšeto sfigmomanometra, ki se za 3 minute namesti na podlaket z zrakom, napihnjenim na 20 mmHg nad krvnim tlakom. Trousseaujev znak se pojavi tudi pri alkalozi, hipomagneziemiji, hipokaliemiji, hiperkaliemiji in pri približno 6 % ljudi brez elektrolitskega neravnovesja.

Bolniki s hudo hipokalcemijo včasih doživljajo aritmije ali srčne bloke. Pri hipokalcemiji EKG običajno pokaže podaljšanje intervalov QT in ST. Prisotne so tudi spremembe repolarizacije v obliki koničastega vala T.

Kronična hipokalcemija lahko povzroči številne druge težave, kot so suha, luskasta koža, krhki nohti in grobi lasje. Kandidiaza se včasih pojavi pri hipokalcemiji, pogosteje pa pri bolnikih z idiopatskim hipoparatiroidizmom. Dolgotrajna hipokalcemija vodi v razvoj sive mrene.

[ 4 ]

Diagnostika hipokalcemija

Hipokalciemija – diagnoza temelji na ugotovitvi skupne ravni kalcija v plazmi < 8,8 mg/dl (< 2,20 mmol/l). Glede na to, da lahko nizke ravni beljakovin v plazmi zmanjšajo skupni, ne pa tudi ioniziranega kalcija, je treba ionizirani kalcij oceniti z uporabo albumina (okvir 1561). Če obstaja sum na nizko raven ioniziranega kalcija, ga je treba izmeriti neposredno kljub normalni skupni ravni kalcija v plazmi. Pri bolnikih s hipokalciemijo je treba oceniti delovanje ledvic (npr. dušik v sečnini v krvi, kreatinin), serumski fosfat, magnezij in alkalno fosfatazo.

Če vzrok hipokalcemije ni očiten (npr. alkaloza, odpoved ledvic, obsežna transfuzija), so potrebne nadaljnje preiskave. Ker je hipokalcemija glavni spodbujevalec izločanja PTH, bi morale biti ravni PTH pri hipokalcemiji povišane. Nizke ali normalne ravni PTH kažejo na hipoparatiroidizem. Za hipoparatiroidizem je značilna nizka raven kalcija v plazmi, visoka raven fosfata v plazmi in normalna alkalna fosfataza. Hipokalcemija z visoko raven fosfata v plazmi kaže na odpoved ledvic.

Psevdohipoparatiroidizem tipa I lahko odlikujemo po prisotnosti hipokalciemije kljub normalnim ali povišanim ravnem PTH v krvnem obtoku. Kljub visokim ravnem PTH v krvnem obtoku v urinu ni prisotnih cAMP in fosfat. Provokativno testiranje z injekcijami paratiroidnih ekstraktov ali rekombinantnega humanega PTH ne povzroči povečanja cAMP v plazmi ali urinu. Bolniki s psevdohipoparatiroidizmom tipa Ia imajo pogosto tudi skeletne nepravilnosti, vključno z nizko rastjo in skrajšanjem prve, četrte in pete metakarpalne kosti. Bolniki s tipom Ib imajo ledvične manifestacije brez skeletnih nepravilnosti.

Pri psevdohipoparatiroidizmu tipa II eksogeni PTH zviša raven cAMP v urinu, vendar ne povzroča fosfaturije ali povečanja koncentracije kalcija v plazmi. Pred diagnozo psevdohipoparatiroidizma tipa II je treba izključiti pomanjkanje vitamina D.

Pri osteomalaciji ali rahitisu so na rentgenskih slikah vidne tipične spremembe skeleta. Raven fosfata v plazmi je pogosto rahlo znižana, raven alkalne fosfataze pa povišana, kar odraža povečano mobilizacijo kalcija iz kosti. Raven aktivnega in neaktivnega vitamina D v plazmi lahko pomaga razlikovati pomanjkanje vitamina D od stanj, odvisnih od vitamina D. Družinski hipofosfatemični rahitis prepoznamo po povezani izgubi fosfata v ledvicah.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Zdravljenje hipokalcemija

Tetanijo zdravimo z 10 ml 10 % raztopine kalcijevega glukonata intravensko. Odziv je lahko popoln, vendar traja le nekaj ur. V naslednjih 12–24 urah bodo morda potrebne ponavljajoče se infuzije 20–30 ml 10 % raztopine kalcijevega glukonata v 1 litru 5 % raztopine dekstroze ali dodatek neprekinjene infuzije. Infuzije kalcija so nevarne pri bolnikih, ki prejemajo digoksin, in jih je treba dajati počasi ob stalnem spremljanju EKG. Če je tetanija povezana s hipomagneziemijo, se lahko pojavi prehoden odziv na kalcij ali kalij, vendar je popolno okrevanje mogoče le z nadomestitvijo primanjkljaja magnezija.

Pri prehodnem hipoparatiroidizmu po tiroidektomiji in delni paratiroidektomiji je lahko zadosten peroralni kalcij. Vendar pa je lahko hipokalciemija še posebej huda in dolgotrajna po subtotalni paratiroidektomiji pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo ali končno ledvično boleznijo. Po operaciji bo morda potrebno dolgotrajno parenteralno dajanje kalcija; 1 g kalcija na dan bo morda potreben 5 do 10 dni. Zvišanje alkalne fosfataze v plazmi v teh okoliščinah lahko kaže na hitro absorpcijo kalcija v kosti. Potreba po velikih količinah parenteralnega kalcija se običajno nadaljuje, dokler se raven alkalne fosfataze ne zniža.

Pri kronični hipokalcemiji običajno zadostujeta peroralni kalcij in včasih vitamin D. Kalcij se lahko daje kot kalcijev glukonat (90 g elementarnega kalcija/1 g) ali kalcijev karbonat (400 mg elementarnega kalcija/1 g), da se zagotovi en do dva grama elementarnega kalcija na dan. Čeprav se lahko uporabi katera koli oblika vitamina D, so najučinkovitejši analogi aktivne oblike vitamina: 1-hidroksilirane spojine, pa tudi sintetični kalcitriol [1,25(OH)2D] in psevdohidroksilirani analogi (dihidrotahisterol). Ti pripravki so bolj aktivni in se hitreje izločijo iz telesa. Kalcitriol je še posebej uporaben pri odpovedi ledvic, ker ne zahteva presnovnih sprememb. Bolniki s hipoparatiroidizmom se običajno odzivajo na peroralne odmerke 0,5–2 mcg/dan. Pri psevdohipoparatiroidizmu se lahko včasih uporabi samo peroralni kalcij. Učinek kalcitriola se doseže z jemanjem 1–3 mcg/dan.

Dodatek vitamina D je neučinkovit brez zadostnega vnosa kalcija (1–2 g elementarnega kalcija/dan) in fosfata. Toksičnost vitamina D s hudo simptomatsko hiperkalciemijo je lahko resen zaplet zdravljenja z analogi vitamina D. Ko se raven kalcija stabilizira, je treba raven kalcija v plazmi spremljati dnevno prvi mesec, nato pa v 1–3 mesečnih intervalih. Vzdrževalni odmerek kalcitriola ali dihidrotahisterola se običajno sčasoma zmanjšuje.

Rahitis zaradi pomanjkanja vitamina D se običajno zdravi s 400 ie vitamina D (kot vitamin D2 ali D3) na dan; če je prisotna osteomalacija, se daje 5000 ie vitamina D na dan 6 do 12 tednov, nato pa se odmerek zmanjša na 400 ie na dan. V začetnih fazah zdravljenja je priporočljivih dodatnih 2 g kalcija na dan. Pri bolnikih z rahitisom ali osteomalacijo zaradi nezadostne izpostavljenosti soncu je lahko zadostna izpostavljenost soncu ali uporaba ultravijoličnih svetilk.

Pri rahitisu tipa I, odvisnem od vitamina D, je učinkovito 0,25–1,0 mcg kalcitriola na dan. Pri bolnikih z rahitisom tipa II, odvisnim od vitamina D, vitamin D ni učinkovit za zdravljenje [bolj razumljiv izraz je dedna odpornost na 1,25(OH)2D].

Hipokalciemija se zdravi glede na resnost poškodbe kosti. V hujših primerih je potrebno do 6 mcg/kg telesne teže ali 30–60 mcg/dan kalcitriola z dodatkom do 3 g elementarnega kalcija na dan. Pri zdravljenju z vitaminom D je treba spremljati raven kalcija v plazmi; hiperkalciemija, ki se včasih razvije, se običajno hitro odzove na spremembe odmerka vitamina D.