Hitro delujoča zdravila za zdravljenje osteoartritisa

Nenarkotični analgetiki (na primer paracetamol) se pogosteje uporabljajo v obdobju izpiranja pri testiranju nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID). Vendar pa rezultati primerjalnih študij, izvedenih v 80. in 90. letih prejšnjega stoletja, kažejo, da je paracetamol lahko alternativa drugim nesteroidnim protivnetnim zdravilom, katerih analgetični in protivnetni učinek je nesporen, kot simptomatsko zdravljenje osteoartritisa pri bolnikih z blagim do zmernim bolečinskim sindromom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Paracetamol

Mehanizem delovanja paracetamola je povezan z zmanjšanjem aktivnosti oksidiranih oblik ciklooksigenaze (COX)-1 in -2 v osrednjem živčnem sistemu in hrbtenjači.

Glavni klinični simptom osteoartroze – bolečina – je šibko povezan s histološkimi spremembami sinovialne membrane in sklepnega hrustanca. Poleg tega lahko bolečino pri osteoartrozi povzroči ne le sinovitis, temveč tudi raztezanje sklepne kapsule, vezi in živčnih končičev v periosteumu nad oftalmičnim sklepom, mikrofrakture trabekul, intraosealna hipertenzija in mišični krči. Na podlagi zgoraj navedenega lahko sklepamo, da pri osteoartrozi ni vedno potreben protivnetni učinek simptomatskega sredstva.

Rezultati primerjalnih študij učinkovitosti in prenašanja nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) pri bolnikih z osteoartrozo v veliki večini primerov kažejo zmerno pozitivno dinamiko sklepnega sindroma. Na primer, po podatkih VCH Tysona in A. Glynna (1980) so bolniki pred zdravljenjem z ibuprofenom ali benoksaprofenom na 100 mm VAS opazili zaznano bolečino na povprečni ravni 55 mm, po 4 tednih zdravljenja pa na ravni 34 mm, tj. dinamika je bila le 21 %. Druge študije so ugotovile, da se je dinamika kazalnikov sklepnega sindroma na ozadju zdravljenja z NSAID gibala med 10 in 20 %, enaka razlika (tj. 10–20 %) pa je bila zabeležena med rezultati v glavni skupini in v skupini, ki je prejemala placebo. Običajno bolniki z osteoartritisom na 100 mm VAS opazijo začetno vrednost bolečine na ravni 40–60 mm, ki se med zdravljenjem z NSAID zmanjša na 25–45 mm. Zato ni presenetljivo, da "preprosti" analgetiki pri mnogih bolnikih niso nič manj učinkoviti kot nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID).

Zdravljenje bolnikov z osteoartritisom kolenskega sklepa različne stopnje s paracetamolom je bilo učinkovito pri 30 % njih, vključno z bolniki, ki so pred študijo jemali nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID).

JD Bradley in sodelavci (1991) so v dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji primerjali učinkovitost paracetamola in ibuprofena pri bolnikih z očitno gonartrozo z zmernimi spremembami sklepov na rentgenskih slikah. Avtorji so ugotovili, da se učinkovitost "protivnetnega" odmerka ibuprofena (2400 mg/dan) ni razlikovala od "bolečinskega" odmerka ibuprofena (1200 mg/dan), prav tako pa tudi paracetamola v odmerku 4000 mg/dan. Poleg tega se pri bolnikih s kliničnimi znaki sinovitisa (oteklina, izliv) dinamika preučevanih parametrov pod vplivom "protivnetnega" odmerka ibuprofena ni razlikovala od tiste med zdravljenjem s paracetamolom. Podobne rezultate so dobili J. Stamp in sodelavci (1989), ki so primerjali učinkovitost in prenašanje paracetamola in flurbiprofena pri bolnikih z osteoartritisom.

JH Williams in sodelavci (1993) so izvedli dvoletno, dvojno slepo, s placebom nadzorovano primerjalno študijo o učinkovitosti paracetamola 0,65 g 4-krat na dan in naproksena 375 mg 2-krat na dan. Od 178 randomiziranih bolnikov jih je študijo zaključilo le 62, pri čemer je bilo število opustitev v skupini s paracetamolom nekoliko večje kot v skupini z naproksenom. Visok odstotek umikov informiranega soglasja za sodelovanje v študiji je verjetno posledica neoptimalnih odmerkov obeh zdravil. Paracetamol in naproksen se nista razlikovala po učinkovitosti in prenašanju.

Primerjalna študija učinkovitosti paracetamola 3 g/dan in kombinacije paracetamola 3 g/dan in kodeina 180 mg/dan je bila kljub izrazitejšemu analgetičnemu učinku prekinjena. Razlog za predčasno prekinitev študije je bila visoka pogostost neželenih učinkov pri bolnikih, ki so jemali paracetamol/kodein.

Po podatkih P. Seidemanna in sodelavcev (1993) je bil analgetični učinek izrazitejši, ko je bil paracetamolu (4 g/dan) dodan naproksen v odmerku 0,5 ali 1 g/dan, in ta kombinacija ni bila po učinkovitosti slabša od monoterapije z naproksenom v odmerku 1,5 g/dan. Čeprav te podatke je treba potrditi, kažejo na priporočljivost kombiniranja paracetamola v terapevtskem odmerku z naproksenom v nizkem odmerku.

Po podatkih KD Brandta (2000) je pri 40–50 % bolnikov z osteoartritisom mogoče doseči učinkovit nadzor nad bolečinami v sklepih s paracetamolom, vendar ni mogoče napovedati analgetskega učinka preprostih analgetikov pri posameznem bolniku.

Glavna prednost paracetamola v primerjavi z drugimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID) je njegova manjša toksičnost za prebavila. Vendar pa je preveliko odmerjanje zdravila (nad 10 g/dan) povezano s hepatotoksičnostjo. Populacijska študija, izvedena na Švedskem, je pokazala, da je bila incidenca hospitalizacij, povezanih s hepatotoksičnostjo paracetamola, 2 primera na 100.000 prebivalcev na leto. Pri bolnikih z boleznijo jeter se hepatotoksičnost opazi pri jemanju paracetamola v običajnih terapevtskih odmerkih (do 4 g/dan). Rezultati kliničnih opazovanj kažejo, da se pri bolnikih s kroničnim alkoholizmom hepatotoksičnost pojavi med zdravljenjem s paracetamolom v odmerku < 10 g/dan. Da bi se izognili neželenim učinkom, je treba paracetamol predpisati v najmanjšem odmerku, ki omogoča doseganje terapevtskega učinka, in se ga ne sme priporočati ljudem z alkoholizmom.

Paracetamol ne zavira sinteze prostaglandinov v ledvičnem epiteliju, vendar je poskus pokazal njegov tropizem za ledvične papile s prekomernim kopičenjem njegovih presnovkov v papilarnem tkivu, kar je povezano z razvojem papilarne nekroze, značilne za paracetamol. Podatki iz literature kažejo na razvoj stranskih učinkov ledvic pri prevelikem odmerku paracetamola. TG Murray in sodelavci (1983) niso našli povezave med kronično ledvično odpovedjo (KVO) in uporabo analgetikov. TV Perneger in sodelavci (1994) so poročali o rezultatih študije o tveganju za razvoj kronične ledvične odpovedi pri jemanju protibolečinskih zdravil brez recepta. Po njihovih podatkih kumulativni odmerek paracetamola v več kot 1000 tabletah podvoji tveganje za razvoj kronične ledvične odpovedi. Hkrati avtorji študije trdijo, da ti rezultati kažejo na odsotnost povezave med uporabo acetilsalicilne kisline in razvojem kronične ledvične odpovedi. Podatki TV Pernegerja in soavtorjev so vprašljivi in zahtevajo potrditev. Nacionalna fundacija za ledvice priporoča paracetamol kot zdravilo proti bolečinam izbire pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic.

Hkrati so rezultati študije CM Foreda in sodelavcev (2001) o švedskem registru prebivalstva za obdobje 1996–1998 pokazali, da redna uporaba paracetamola, acetilsalicilne kisline ali obeh zdravil poveča tveganje za razvoj kronične ledvične odpovedi. Avtorji poudarjajo, da sta predhodna bolezen ledvic ali sistemska patologija predispozicijska dejavnika. Pregledanih je bilo skupno 926 bolnikov z novo diagnosticirano ledvično odpovedjo in 998 posameznikov iz kontrolne skupine, od katerih jih je imelo potrebno dokumentacijo 918 oziroma 980. Med bolniki z ledvično odpovedjo jih je 37 % oziroma 25 % redno jemalo acetilsalicilno kislino in paracetamol, medtem ko sta bili v kontrolni skupini ti številki 19 % oziroma 12 %. Relativno tveganje za razvoj ledvične odpovedi se je povečevalo z naraščajočim trajanjem uporabe in naraščajočim odmerkom zdravil, kar je bilo bolj konstantno pri tistih, ki so jemali paracetamol, kot acetilsalicilno kislino, vendar avtorji niso mogli izključiti vloge predispozicijskih dejavnikov.

Paracetamol ne vpliva na delovanje trombocitov in ga zato lahko priporočimo kot zdravilo izbire za bolnike z osteoartritisom, ki jemljejo antikoagulante.

Paracetamol lahko podaljša razpolovni čas varfarina, predvsem pri bolnikih, ki jemljejo slednjega v odmerku, večjem od 10 mg/dan. Zato je pri bolnikih, ki jemljejo varfarin s paracetamolom, potrebno skrbno spremljati protrombinski čas.

Narkotični analgetiki niso priporočljivi za bolnike z osteoartritisom. Zaradi visokega tveganja za neželene učinke (slabost, bruhanje, zaprtje, zastajanje urina, zmedenost, zaspanost, duševna in telesna odvisnost itd.) se derivati opija za osteoartritis uporabljajo le v posebnih kliničnih situacijah.

Tramadol

Tramadol je relativno nov analgetik, sintetično opioidno zdravilo, ki ima dva mehanizma delovanja:

• interagira s c-opioidnimi receptorji,
• zavira privzem norepinefrina in serotonina.

Kot zdravilo proti bolečinam je tramadol 100 mg učinkovitejši od kodeina 60 mg in je primerljiv s kombinacijami kodeina z acetilsalicilno kislino ali paracetamolom. V dvotedenski primerjalni študiji tramadola (300 mg/dan) in dekstropropoksifena (300 mg/dan) pri 264 bolnikih z osteoartritisom so opazili zmanjšanje intenzivnosti bolečine v prizadetih sklepih pri 70 % bolnikov, zdravljenih s tramadolom, in pri 50 % z dekstropropoksifenom. Vendar pa je prvi povzročil več neželenih učinkov (predvsem slabost/bruhanje, omotico). Glede na dvojno slepo, randomizirano primerjalno študijo učinkovitosti tramadola (300 mg/dan) in diklofenaka (150 mg/dan) pri 60 bolnikih z osteoartritisom je bilo ob koncu 1. in 4. tedna zdravljenja zmanjšanje bolečine v prizadetih sklepih v obeh skupinah enako; V tej študiji so poročali tudi o večjem številu neželenih učinkov pri zdravljenju s tramadolom (23 primerov) v primerjavi z diklofenakom (2 primera). SF Roth (1995) je objavil rezultate s placebom nadzorovane študije tramadola pri 50 bolnikih z osteoartritisom, ki so kljub nesteroidnim protivnetnim zdravilom (NSAID) še vedno imeli bolečine. Zdravljenje s tramadolom je bilo učinkovitejše od placeba, vendar ga je spremljalo večje število neželenih učinkov, predvsem slabost, zaprtje in zaspanost.

Pri predpisovanju tramadola v priporočenih odmerkih niso zabeležili hudih neželenih učinkov (respiratorna depresija). Za zmanjšanje tveganja za dispepsijo je priporočljivo titrirati odmerek tramadola do ciljnega odmerka v 4-5 dneh, začenši s 50 mg/dan. D. Choquette in sod. (1999) priporočajo predpisovanje tramadola bolnikom z osteoartritisom le v primeru neučinkovitosti ali intolerance na nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) in paracetamol.

Kodein in dekstropropoksifen

Kodein in dekstropropoksifen sta sintetična opioidna zdravila, ki se pogosto uporabljajo pri zdravljenju osteoartritisa v kombinaciji z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID) in/ali paracetamolom, kljub njunemu potencialu za povzročanje odvisnosti. V primerjalni študiji je bila kombinacija paracetamola v odmerku 2 g/dan in dekstropropoksifena v odmerku 180 mg/dan pri bolnikih z osteoartritisom učinkovitejša od paracetamola (3 g/dan) in kodeina (180 mg/dan). Druga študija je pokazala, da bolniki dekstropropoksifen in paracetamol bolje prenašajo kot dihidrokodein. Vendar pa je bilo po podatkih RI Shorr et al. (1992) tveganje za zlome stegnenice pri starejših bolnikih, ki so prejemali kodein ali dekstropropoksifen, 1,6 (95-odstotni intervali zaupanja (IZ) = 1,4–1,9), kombinacija kodeina ali dekstropropoksifena s psihotropnimi zdravili (sedativi, antidepresivi itd.) pa je povečala tveganje za zlome na 2,6 (95-odstotni IZ = 2,0–3,4).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]