Idiopatski fibrozni alveolitis - Vzroki in patogeneza

Vzroki idiopatskega fibrozirajočega alveolitisa

Vzroki za idiopatski fibrozirajoči alveolitis še niso dokončno ugotovljeni. Trenutno se razpravlja o naslednjih možnih etioloških dejavnikih:

• virusna okužba - tako imenovani latentni, "počasni" virusi, predvsem virus hepatitisa C in virus humane imunske pomanjkljivosti. Domneva se tudi možna vloga adenovirusov, virusa Epstein-Barr (Egan, 1995). Obstaja stališče o dvojni vlogi virusov pri razvoju idiopatskega fibrozirajočega alveolitisa - virusi so primarni sprožilci za razvoj poškodbe pljučnega tkiva, poleg tega pa se replikacija virusa pojavlja v že poškodovanem tkivu, kar naravno prispeva k napredovanju bolezni. Ugotovljeno je bilo tudi, da virusi interagirajo z geni, ki uravnavajo rast celic, in tako spodbujajo proizvodnjo kolagena, fibroformacijo. Virusi so sposobni tudi okrepiti obstoječe kronično vnetje;
• okoljski in poklicni dejavniki - obstajajo dokazi o povezavi med idiopatskim fibrozirajočim alveolitisom in dolgotrajnim poklicnim stikom s kovinskim in lesnim prahom, medenino, svincem, jeklom in nekaterimi vrstami anorganskega prahu - azbestom, silikatom. Etiološka vloga agresivnih etioloških dejavnikov ni izključena. Vendar je treba poudariti, da zgoraj omenjeni poklicni dejavniki povzročajo pnevmokoniozo in jih v povezavi z idiopatskim fibrozirajočim alveolitisom verjetno lahko štejemo za sprožilne dejavnike;
• genetska predispozicija - vlogo tega dejavnika potrjuje prisotnost družinskih oblik bolezni. Domneva se, da je osnova genetske predispozicije za idiopatski fibrozirajoči alveolitis dedni polimorfizem genov, ki kodirajo beljakovine, vključene v obdelavo in predstavitev antigenov T-limfocitom. V zadnjih letih se velika vloga pri razvoju idiopatskega fibrozirajočega alveolitisa pripisuje genetski napaki - pomanjkanju α1-antitripsina (to prispeva k uničenju interalveolarnih septumov, intersticijskega tkiva, razvoju pljučnega emfizema) in zmanjšanju T-supresorske funkcije T-limfocitov (to spodbuja razvoj avtoimunskih reakcij).

Patogeneza idiopatskega fibrozirajočega alveolitisa

Glavni patološki procesi, ki se pojavljajo pri idiopatskem fibrozirajočem alveolitisu, so difuzno vnetje intersticijskega tkiva pljuč in posledični razvoj intenzivnega razširjenega fibrotičnega procesa.

Pljučno intersticijsko tkivo je vezivno tkivo alveolarne stene, ki ga sestavljajo predvsem kolagen tipa I in ga obdajajo epitelijske in endotelijske bazalne membrane. Alveolarne stene so skupne dvema sosednjima alveolama, alveolarni epitelij pa prekriva steno na obeh straneh. Med obema plastema epitelijske obloge je intersticij, ki vsebuje snope kolagena, retikularnih in elastičnih vlaken ter celice - histiocite, limfocite, nevtrofilce, fibroblaste in mrežo krvnih kapilar. Alveolarni epitelij in kapilarni endotelij ležita na bazalni membrani.

Trenutno so znani naslednji glavni patogenetski dejavniki idiopatskega fibrozirajočega alveolitisa.

Razvoj perzistentnih avtoimunskih procesov v pljučnem intersticiju

Pod vplivom neznanega etiološkega dejavnika se antigeni izražajo na celičnih membranah alveolov in intersticijskega tkiva pljuč. Kot avtoantigeni lahko delujejo:

• beljakovina pljučnega tkiva s težo 70–90 kDa. Lokalizirana je na epitelijskih celicah alveolov, zlasti na alveolocitih tipa 2;
• naravni kolagen.

Protitelesa se proizvajajo proti avtoantigenom. Pri 80 % bolnikov z idiopatskim fibrozirajočim alveolitisom se v krvi odkrijejo avtoprotitelesa proti beljakovinam pljučnega tkiva in kolagenu tipov I, II, III in IV. Nato se v pljučih tvorijo imunski kompleksi (avtoantigeni + avtoprotitelesa), v pljučnem intersticiju pa se razvije imunsko-vnetni proces, ki dobi trajen potek.

Proliferacija in aktivacija alveolarnih makrofagov

Trenutno alveolarni makrofag velja za osrednjo vnetno celico. Alveolarne makrofage aktivirajo imunski kompleksi in imajo naslednjo vlogo pri razvoju idiopatskega fibrozirajočega alveolitisa;

• aktivno sodelujejo pri razvoju vnetnega procesa v intersticijskem tkivu pljuč, proizvajajo interlevkin-1 in kemoatraktante za nevtrofilne levkocite, kar povzroča njihovo kopičenje in povečano aktivnost, ter sproščajo levkotrien B4, ki ima izrazit provnetni učinek;
• spodbujajo rast in proliferacijo fibroblastov in drugih mezenhimskih celic, razvoj fibroze v intersticijskem tkivu pljuč. Alveolarni makrofagi izločajo rastne faktorje (trombocitne, inzulinu podoben rastni faktor, transformirajoči rastni faktor) in fibronektin. Pod vplivom rastnih faktorjev pride do aktivacije in proliferacije fibroblastov, fibronektin ima kemotaktični učinek na fibroblaste. Aktivirani fibroblasti intenzivno sintetizirajo matriksni kolagen, elastin, zaviralec proteolitičnih encimov in tako povzročajo razvoj fibroze;
• sproščajo kisikove radikale, ki škodljivo vplivajo na pljučni parenhim.

Aktivacija in proliferacija nevtrofilcev, eozinofilcev, mastocitov

Poleg aktivacije alveolarnih makrofagov pride do aktivacije in proliferacije drugih celic, ki igrajo pomembno vlogo pri patogenezi IFA:

• aktivacija nevtrofilnih levkocitov - nevtrofilci se kopičijo v alveolarnih septah, neposredno v samih alveolah, veljajo za glavne efektorske celice pri idiopatskem fibrozirajočem alveolitisu. Nevtrofilci sproščajo številne škodljive dejavnike - proteaze (kolagenaza, elastaza), kisikove radikale;
• aktivacija eozinofilcev - spremlja jo sproščanje številnih snovi, ki imajo provnetni in škodljiv učinek (levkotrieni, proteaze, kisikovi radikali, eozinofilni kationski protein, veliki bazični protein itd.);
• kopičenje in aktivacija mastocitov - na območjih fibroze se število mastocitov močno poveča, kar kaže na njihovo vlogo pri nastanku fibroze; poleg tega mastociti degranulirajo in sproščajo številne vnetne mediatorje - levkotriene, histamin, provnetne prostaglandine itd.

Poškodba alveolarnih epitelijskih celic

Delo Adamsona in sodelavcev (1991) je ugotovilo, da poškodba alveolarnih epitelijskih celic spodbuja razvoj osnovnega vezivnega tkiva in intersticijske fibroze. To je posledica dejstva, da skupaj s poškodbo alveolocitov potekajo tudi regeneracijski procesi, pri čemer regenerirajoče epitelijske celice, predvsem alveolociti tipa 2, proizvajajo fibrozogene faktorje: transformirajoči faktor in faktor tumorske nekroze.

Vloga limfocitov pri razvoju in napredovanju bolezni

Limfociti sodelujejo v patogenezi na naslednji način:

• razvije se neravnovesje v razmerju med T-pomožnimi in T-supresorji z izrazitim zmanjšanjem aktivnosti slednjih. Posledično se aktivirajo T-pomožni limfociti in B-limfociti in posledično se ustvarijo ugodni pogoji za nastajanje avtoprotiteles in razvoj avtoimunskih reakcij;
• Citotoksični T-limfociti so znatno aktivirani; nastanejo iz mirujočih T-predhodniških celic pod vplivom interlevkina-2, ki ga proizvajajo T-pomožne celice in faktor diferenciacije T-celic. Aktivirani citotoksični T-limfociti neposredno interagirajo z avtoantigeni v intersticijskem tkivu, podpirajo vnetni proces in spodbujajo razvoj fibroze. Gama interferon, ki ga proizvajajo T-limfociti, aktivira tudi makrofage, katerih vloga pri razvoju testa ELISA je bila obravnavana zgoraj;
• Vloga limfocitov pri razvoju pljučne fibroze se poveča. Normalno limfociti izločajo migracijski inhibitorni faktor, ki zavira sintezo kolagena za 30-40 %. Z ELISA se proizvodnja tega faktorja znatno zmanjša ali popolnoma ustavi. Poleg tega limfociti proizvajajo veliko število limfokinov, ki spodbujajo proliferacijo fibroblastov in aktivirajo sposobnost alveolarnih makrofagov za sintezo kolagena.

Motnje v sistemu "proteolitična aktivnost - antiproteoliza"

Za idiopatski fibrotični alveolitis je značilna visoka aktivnost proteolitičnih encimov. Nevtrofilci so primarni viri proteaz – izločajo kolagenazo, ki razgrajuje kolagen, in elastazo. Kolagenolitično aktivnost imajo tudi celice, ki sodelujejo v procesu fibroze – alveolarni makrofagi, monociti, fibroblasti, eozinofili. Intenzivna razgradnja kolagena, predvsem pod vplivom nevtrofilne kolagenaze, spodbuja povečano resintezo patološkega kolagena v pljučnem intersticijskem tkivu. Antiproteolitični sistem ne more inaktivirati visokih ravni proteaz, zlasti kolagenaze, še posebej ker je zaviralni učinek α1-antitripsina usmerjen predvsem na elastazo in v veliko manjši meri na kolagenazo.

Zaradi neravnovesja v proteazno-antiproteaznem sistemu se ustvarijo pogoji za razgradnjo kolagena in v še večji meri za razvoj fibroze v intersticijskem tkivu pljuč.

Aktivacija lipidne peroksidacije

Aktivacija lipidne peroksidacije (LPO) je izjemno značilna za idiopatski fibrozni alveolitis. Zaradi intenzivne LPO nastajajo prosti kisikovi radikali in peroksidi, ki škodljivo vplivajo na pljučno tkivo, povečajo prepustnost lizosomskih membran in spodbujajo sproščanje proteolitičnih encimov iz njih ter spodbujajo razvoj fibroze. Z aktivacijo LPO se znatno zmanjša tudi aktivnost antioksidativnega sistema, ki zavira LPO.

Zaradi delovanja zgoraj omenjenih patogenetskih dejavnikov se razvije poškodba in vnetje epitelijskih in endotelijskih celic pljučnega parenhima, sledi proliferacija fibroblastov in razvoj fibroze.

Patomorfologija

Sodobna klasifikacija Katzensteina (1994, 1998) razlikuje 4 morfološke oblike:

1. Običajna intersticijska pljučnica je najpogostejša oblika (90 % vseh primerov idiopatskega fibrozirajočega alveolitisa). V zgodnjih fazah patološkega procesa je morfološka slika značilna po edemih, izraziti infiltraciji alveolarnih sten z limfociti, monociti, plazemskimi celicami, eozinofili in pojavu skupkov fibroblastov, ki sintetizirajo kolagen. V kasnejših fazah bolezni se v poškodovanih alveolah nahajajo beljakovinski detritus, mucin, makrofagi, kristali holesterola, tvorijo se cistično razširjena zračna polja, obložena s kuboidnim alveolarnim epitelijem, alveolociti tipa 1 pa so nadomeščeni z alveolociti tipa 2. Normalni pljučni parenhim je nadomeščen z grobim vezivnim tkivom. Makroskopski pregled razkrije zbitost, gubanje pljučnega tkiva in sliko "satovja v pljučih".
2. Deskvamativno intersticijsko pljučnico - pogostost te oblike je 5 % med vsemi oblikami idiopatskega fibrozirajočega alveolitisa. Vodilni patomorfološki znak te oblike je prisotnost velikega števila alveolarnih makrofagov v alveolarni votlini, alveoli so obloženi s hiperplastičnimi alveolociti tipa 2. Interalveolarne septume so infiltrirane z limfociti, eozinofili, fibroblasti, vendar je fibroza izražena manj intenzivno v primerjavi z drugimi oblikami idiopatskega fibrozirajočega alveolitisa. Za deskvamativno intersticijsko pljučnico je značilen dober odziv na zdravljenje z glukokortikoidi, stopnja umrljivosti ne presega 25 %.
3. Akutna intersticijska pljučnica - to obliko sta prvič opisala Hamman in Rich leta 1935 in prav ta oblika se običajno imenuje po imenu teh raziskovalcev (Hamman-Richov sindrom). Morfološke spremembe v tej obliki so do neke mere podobne običajni intersticijski obliki (izrazito vnetje in edem pljučnega intersticija, difuzna poškodba alveolov, proliferacija alveolocitov tipa 2, razvoj intersticijske fibroze). Vendar pa je za bolezen značilen hud fulminantni potek, ima zelo slabo prognozo, umrljivost pa doseže 90 %.
4. Nespecifična intersticijska pljučnica/fibroza - opisala sta jo Katzenstein in Fiorell leta 1994 in predstavlja 5 % vseh oblik idiopatskega fibrozirajočega alveolitisa. Za to obliko je značilna homogenost morfološke slike, intenzivnost vnetja in fibroze v pljučnem intersticiju sta izraženi precej enakomerno, torej sta v isti fazi razvoja, za razliko od na primer najpogostejše oblike idiopatskega fibrozirajočega alveolitisa, običajne intersticijske pljučnice, pri kateri v zgodnjih fazah prevladuje vnetje, v poznejših fazah pa intenzivna fibroza. Verjetno je zaradi takšnih morfoloških značilnosti za nespecifično intersticijsko pljučnico značilen subakutni potek, pri 80 % bolnikov pride do stabilizacije ali celo regresije patološkega procesa, stopnja umrljivosti pa je 11–17 %.

Če povzamemo morfološko sliko idiopatskega fibrozirajočega alveolitisa, kot predlagata M. M. Ilkovich in L. N. Novikova (1998), lahko spremembe pljučnega parenhima pri tej bolezni predstavimo v obliki treh medsebojno povezanih stopenj (faz): intersticijski (v manjši meri alveolarni) edem, intersticijsko vnetje (alveolitis) in intersticijska fibroza, pri čemer ima alveolitis osrednjo vlogo. Najbolj izrazite patomorfološke spremembe so zaznane v perifernih (subplevralnih) delih pljuč.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]