Idiopatski fibrozirajoči alveolitis: vzroki in patogeneza

Vzroki idiopatskega fibroidnega alveolitisa

Vzroki idiopatskega fibroidnega alveolitisa niso bili v celoti ugotovljeni. Trenutno se razpravlja o naslednjih možnih etioloških dejavnikih:

• virusna okužba - ti latentni, "počasni" virusi, predvsem virus hepatitisa C in virus humane imunske pomanjkljivosti. Predpostavlja se tudi možna vloga adenovirusov, virus Epstein-Barr (Egan, 1995). Obstaja vidika približno dvojno vlogo virusov pri razvoju idiopatske fibrozne alveolitis - virusi so glavne povzročiteljice poškodbe pljučnega tkiva, poleg tega, da je razmnoževanje virusa v že poškodovano tkivo, kar seveda prispeva k napredovanjem bolezni. Ugotovljeno je tudi, da virusi komunicirajo z geni, ki uravnavajo rast celic, in s tem spodbujajo proizvodnjo kolagena, nastanek fibro-oocitov. Virusi lahko tudi povečajo že obstoječe kronično vnetje;
• okoljske in poklicni dejavniki - obstajajo dokazi za komunikacijske idiopatsko fibrozne alveolitis z daljšo poklicno izpostavljenostjo lesnega prahu in kovin, medenine, svinca, jekla, nekaterih vrst anorganskega prahu - azbesta, silikat. Etiološka vloga agresivnih etioloških dejavnikov ni izključena. Vendar pa je treba poudariti, da ti poklicni dejavniki povzročajo pnevmokoniozo in, glede na idiopatsko fibrozo alveolitisa, verjetno lahko štejemo kot sprožilni dejavniki;
• Genetska predispozicija - vloga tega dejavnika je potrdil prisotnost družinskih oblik bolezni. Predpostavlja se, da je podlaga za genetsko predispozicijo akutne intersticijski pnevmonitis dedna polimorfizma genov, ki kodirajo proteine, vpletene v limfocitih predelavo in prezentatsiiantigenov T. V zadnjih letih v razvoju idiopatska fibrozirajoče alveolitis pomembno vlogo genskega defekta - pomanjkanja A1-antitripsina (če spodbuja mezhalveolyarnyh particije razgradnja, intersticijska tkiva, razvoj pljučnega emfizema) in pešanje delovanja T-supresorskih T limfocitov (ki spodbuja razvoj avtoimunske reakcije).

Patogeneza idiopatskega fibroškega alveolitisa

Glavni patološki procesi, ki se pojavljajo pri idiopatskem fibroidnem alveolitisu, so razpršeno vnetje intersticijskega pljučnega tkiva in poznejši razvoj intenzivnega in razširjenega fibrotičnega procesa.

Pljučna intersticijska tkivo - povezovalne matrike alveolarni stene sestoji pretežno iz kolagena tipa I in obdan z epitelijske in endotelijske bazalne membrane. Alveolarne stene so pogoste na dveh sosednjih pljučne mešičke, alveolarni epitelij pokriva steno na obeh straneh. Med dvema listoma je epitelno intersticiju, ki so razporejena svežnji kolagena, retikulum in elastičnih vlaken in celic - histiocytes, limfocitov, polimorfonuklearnih levkocitov, fibroblastov in mreže krvnih kapilar. Alveolarni epitel in endotelij kapilar sta na bazalni membrani.

Trenutno so znani naslednji pomembnejši patogenetski dejavniki idiopatskega fibroidnega alveolitisa.

Razvoj persistentnih avtoimunskih procesov v pljučnem interstitiumu

Pod vplivom neznanega etiološkega faktorja na celične membrane alveolov in intersticijskih pljučnih tkiv pride do izražanja antigena. Kot avtoantigeni lahko služijo:

• beljakovine pljučnega tkiva s težo 70-90 kDa. Lokalizira se na epitelijskih celicah alveolov, zlasti na alveolocite tipa 2;
• domači kolagen.

Za avtoantigene se protitelesa proizvajajo. Pri 80% bolnikov z idiopatskim fibroskim alveolitisom se v krvi odkrijejo avtoantije za beljakovine pljučnega tkiva in kolagene I, P, III in IV. Poleg tega se v pljučih pojavijo imunski kompleksi (avtoantigeni + avtoantibodiji), se imunsko-vnetni proces razvije v pljučni interstitium in pridobi vztrajen pretok.

Širjenje in aktiviranje alveolarnih makrofagov

Trenutno se alveolarna makrofaga šteje za osrednjo celico vnetja. Alveolarne makrofage se aktivirajo z imunskimi kompleksi in imajo naslednjo vlogo pri razvoju idiopatskega fibroingalnega alveolitisa;

• dejavno sodelujejo pri razvoju vnetja v pljučih intersticijsko tkivo, ki proizvajajo interlevkin-1 in chemoattractant za nevtrofilcev, ki povzroča njihovo kopičenje in povečanje aktivnosti, kot tudi dodeljevanje levkotrinu B4 ima izrazite pro-vnetne učinke;
• spodbujanje rasti in proliferacije fibroblastov in drugih mezenhimalnih celic, razvoj fibroze v intersticijskem pljučnem tkivu. Alveolarne makrofagi sproščajo rastne faktorje (trombocitov, insulin podoben rastni faktor, transformacijski faktor rasti), kot tudi fibronektin. Pod vplivom rastnih dejavnikov obstaja aktivacija in proliferacija fibroblastov, fibronektin ima kemotaktični učinek na fibroblaste. Aktivirani fibroblasti intenzivno sintetizirajo kolagenski matriks, elastin, zaviralec proteolitskih encimov in s tem povzročijo razvoj fibroze;
• Izoliraj kisikove radikale, ki škodljivo vplivajo na pljučni parenhim.

Aktivacija in širjenje nevtrofilnih levkocitov, eozinofilov, mastocitov

Poleg aktivacije alveolarnih makrofagov, aktivacije in proliferacije drugih celic, ki igrajo pomembno vlogo pri patogenezi ELISA:

• aktivacijo nevtrofilcev levkocitov - nevtrofilci kopičijo v alveolarne pregradnimi stenami, ki so se neposredno v pljučne mešičke, se štejejo glavne efektornih celic v akutno intersticijsko pljučnico. Neutrofili sproščajo številne škodljive dejavnike - proteaze (kolagenazo, elastazo), kisikove radikale;
• eozinofilcev aktivacija - spremlja sproščanje številne snovi, ki imajo učinek škodljivih in vnetnih; (levkotrieni, proteaze, kisikovih radikalov, eozinofilcev kationski protein, velik bazičnega proteina, in drugi.)
• kopičenje in aktiviranje mastocitov - v območjih fibroze se število mastocitov dramatično poveča, kar kaže na njihovo vlogo pri fibroziranju; Poleg tega, mastociti degranuliruyut in izločajo številne mediatorje vnetja - levkotrienov, histamin, protivnetne prostaglandine itd.

Poškodbe epitelijskih alveolarnih celic

Delo Adamsona et al. (1991) je ugotovil, da poškodba celic alveolarnega epitelija spodbuja razvoj osnovnega vezivnega tkiva in intersticijske fibroze. To je posledica dejstva, da skupaj s poškodbami alveolocytes gredo regeneracijo in regenerativne epitelne celice, predvsem alveolocytes Tip 2 proizvajajo fibrozogennye dejavnikov: transformirajočega rastnega faktorja, tumorskega nekroznega faktorja ..

Vključenost limfocitov v razvoj in napredovanje bolezni

Limfociti sodelujejo v patogenezi, kot sledi:

• se razvije neravnovesje v razmerju T-pomagačev in T-supresorjev z izrazitim zmanjšanjem aktivnosti slednjega. Posledično se aktivirajo T-limfociti in B-limfociti, zato se ustvarijo ugodni pogoji za proizvodnjo avtoprotiteles in razvoj avtoimunskih reakcij;
• Citotoksični T-limfociti so znatno aktivirani; nastanejo pri prekinitvi prekurzorjev T-celice z delovanjem interleukina-2, ki ga proizvajajo T-helper celice in diferencirni faktor T-celic. Aktivirani citotoksični T-limfociti neposredno interagirajo z avtoantigeni v intersticijskem tkivu, podpirajo vnetni proces in spodbujajo razvoj fibroze. Gama-interferon, ki ga proizvajajo T-limfociti, aktivira tudi makrofage, katerih vloga je pri razvoju ELISA omenjena zgoraj;
• povečuje vlogo limfocitov pri razvoju pljučne fibroze. Običajno limfociti sproščajo inhibitorni faktor migracije, ki zavira sintezo kolagena za 30-40%. Z ELISA se je proizvodnja tega faktorja znatno zmanjšala ali popolnoma opustila. Poleg tega limfociti proizvajajo veliko število limfokinov, ki spodbujajo proliferacijo fibroblastov in aktivirajo sposobnost alveolarnih makrofagov, da sintetizirajo kolagen.

Kršitve v sistemu "proteolitična aktivnost - antiproteoliza"

Za idiopatični fibroidni alveolitis je značilna visoka aktivnost proteolitičnih encimov. Viri proteaz so predvsem nevtrofilci - sproščajo kolagen, cepljenje kolagena in elastazo. Kolagenolitično aktivnost imajo tudi celice, ki sodelujejo v procesu fibroze - alveolarni makrofagi, monociti, fibrobasti, eozinofili. Intenzivno kolagen razčlenitev, zlasti pod vplivom nevtrofilcev kolagenaze stimulira izboljšano resynthesis patološkega kolagena v pljučna intersticijska tkivu. Antiproteoliticheskaya sistem ne more inaktivacijo visoko raven proteaz, zlasti kolagenaze, poleg tega, da je zaviralni učinek a1-antitripsinom namenjen predvsem elastaze, in v veliko manjši meri - s kolagenaze.

Zaradi neravnovesja v sistemu proteaz-antiproteaze se ustvarijo razmere za cepitev kolagena in še bolj za razvoj fibroze v intersticijskem pljučnem tkivu.

Aktiviranje peroksidacije lipidov

Aktiviranje peroksidacije lipidov (LPO) je izjemno značilno za idiopatsko fibrozo alveolitisa. Kot rezultat intenzivnega nastajanja peroksidacijo lipidov prostih kisikovih radikalov, peroksidi, ki imajo škodljiv vpliv na pljučih, povečana prepustnost lizosomalnih membran in olajšali izstop teh proteolitičnih encimov, spodbuja razvoj fibroze. Skupaj z aktivacijo LPO je aktivnost antioksidantnega sistema, ki zavira LPO, znatno zmanjšana.

Zaradi zgoraj omenjenih patogenetskih dejavnikov se razvijejo poškodbe in vnetje epitelijskih in endotelijskih celic pljučnega parenhima, ki jim sledi proliferacija fibroblastov in razvoj fibroze.

Patomorfologija

Sodobna klasifikacija Katzenstein (1994,1998) opredeljuje 4 morfološke oblike:

1. Običajna intersticijska pljučnica - najpogostejša oblika (90% vseh primerov idiopatske fibrozne alveolitis). V zgodnjih fazah patološkega procesa morfoloških vzorec označen s edem, huda infiltracijo pljučnih mehurčkov stene limfocitov, monocitov, plazma celic, eozinofilcev, in nastanek grozdov fibroblastov sintetiziranja kolagen. V kasnejših fazah bolezni v poškodovanem alveolarnem Zaznali nanosi protein, mucin, makrofage, holesterola kristali tvorjen cistično razširjeno področje pnevmatskega obloženi kvadrastega alveolarne zamenjavo epitelijskega pojavi alveolocytes 1 alveolocytes sladkorne bolezni tipa 2. Normalno pljučnega parenhima nadomesti z vlaknasto vezno tkivo. Makroskopski pregled pokaže pečat krčenja pljučnega tkiva in sliki "honeycombing".
2. Deskvamativna intersticijska pljučnica - pogostost te oblike je 5% med vsemi oblikami idiopatskega fibroškega alveolitisa. Vodilni patološka značilnost te oblike je prisotnost v votlini alveolov velikega števila alveolarnih makrofagov, so alveole obloženi s hiperplastičnih alveolocytes diabetes 2. Mezhalveolyarnyh stene prepojena z limfocitov, eozinofilcev, fibroblastov, vendar fibroza izrazimo manj intenzivna v primerjavi z drugimi oblikami idiopatske fibrozne alveolitis. Deskvarno intersticijsko pljučnico je značilen dober odziv na zdravljenje z glukokortikoidi, smrtnost pa ne presega 25%.
3. Akutna intersticijska pljučnica - to obliko so Hamman in Rich najprej opisali leta 1935 in je ta oblika, ki se običajno imenuje po imenu teh raziskovalcev (Hamman-Richov sindrom). Morfološke spremembe v tej obliki v določeni meri podobna običajni intersticijsko obliki (izraženo vnetja in pljučna intersticijska edema, razpršenega alveolarne poškodbe, alveolocytes orožja tipa 2, razvoj intersticijsko fibrozo). Vendar pa je za bolezen značilna huda fulminantna pot, ima zelo slabo prognozo, smrtnost doseže 90%.
4. Nespecifično intersticijska pljučnica / fibrozo - opisano v Fiorell Katzenstein in 1994 G. In 5% vseh oblik idiopatske fibrozne alveolitis. Ta oblika je značilna homogenosti morfološkega vzorca, intenzivnost vnetja in fibroze pri pljučnem intersticiju izražena precej enakomerno, tj so na isti stopnji razvoja, kot je v nasprotju z, na primer, je najbolj pogosta oblika idiopatske fibrozne alveolitis, običajno z intersticijsko pljučnico, v katerem je vnetje prevladujejo v zgodnjih fazah, kasneje - intenzivno fibroza. Verjetno zaradi takih morfološke značilnosti, nespecifična intersticijska pljučnica označena s Subakutna, 80% bolnikov s stabilizacijo ali regresijo patološkega procesa, smrtnost 11-17%.

Generalizing morfološke Slike idiopatska fibrozirajoče alveolitis mogoče, kot je M. Ilkovich in Novikova LN (1998), spremembe pljučnega parenhima v to motnjo zastopana kot tri medsebojno korake (faze) predlagal: vrinjeno (manj alveolarno) edem , intersticijska vnetje (alveolitis) in intersticijska fibroza, osrednji alveolitisa element. Najvidnejši patološke spremembe odkrijejo v obrobnih (subpleural) pljuč.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]