Cepljenje proti tuberkulozi

Tuberkuloza je velik svetovni problem, saj vsak dan zboli 24.000 ljudi in umre 7.000. Cepljenje proti tuberkulozi je vključeno v razširjeni program imunizacije SZO; izvaja se v več kot 200 državah, od tega v več kot 150 državah v prvih dneh po rojstvu otroka. Ponovno cepljenje se izvaja v 59 državah. Številne razvite države z nizko (10 na 100.000) incidenco tuberkuloze (ZDA, Kanada, Italija, Španija, Nemčija) cepijo le rizične skupine.

Incidenca tuberkuloze v Rusiji se je s 34 leta 1991 povečala na 85,4 na 100.000 leta 2002, v letih 2004–2007 se je nekoliko zmanjšala in se giblje v razponu od 70 do 74 na 100.000. Incidenca otrok, starih od 0 do 14 let, se je v zadnjih letih malo spremenila (14–15 na 100.000), med vsemi bolnimi s tuberkulozo predstavljajo 3–4 %, pri otrocih pa je pogosto prekomerna diagnoza zaradi tako imenovanih blagih oblik. Incidenca 15–17-letnikov je višja, leta 2007 je znašala 18,69 na 100.000. Seveda je v razmerah v Rusiji nujno množično cepljenje proti tuberkulozi; Cepljenje samo otrok socialno ogroženih skupin in stikov, kot je to v ZDA, Nemčiji in drugih državah z nizko incidenco tuberkuloze, za naše razmere še ni sprejemljivo, čeprav je glede na pogostost BCG osteitisa priporočljivo, da se cepljenje na bolj uspešnih območjih prenese na starejšo starost.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Indikacije za cepljenje proti tuberkulozi

Cepljenje se izvaja pri praktično zdravih novorojenčkih s cepivom BCG-M v starosti 3-7 dni. Cepivo BCG se uporablja pri novorojenčkih v subjektih Ruske federacije z incidenco nad 80 na 100 tisoč prebivalcev, pa tudi ob prisotnosti bolnikov s tuberkulozo v okolju.

Cepiva BCG registrirana v Rusiji

Cepivo	Vsebina	Odmerjanje
BCG - živo liofilizirano cepivo proti tuberkulozi, Microgen, Rusija	1 odmerek - 0,05 mg v 0,1 ml topila (0,5–1,5 milijona živih celic)	Ampule 0,5 ali 1,0 mg (10 ali 20 odmerkov), topilo - fiziološka raztopina 1,0 ali 2,0 ml
BCG-M - živo liofilizirano cepivo proti tuberkulozi z zmanjšanim številom mikrobnih celic, Microgen, Rusija	1 odmerek cepljenja - 0,025 mg v 0,1 ml topila (0,5–0,75 živih celic, tj. z nižjo mejo, kot pri BCG)	Ampule cepiva po 0,5 mg (20 odmerkov), vehikel (0,9 % raztopina natrijevega klorida) 2,0 ml.

Novorojenčki s kontraindikacijami se zdravijo na oddelkih za neonatalno patologijo (2. faza), kjer jih je treba cepiti pred odpustom, kar bo zagotovilo visoko stopnjo pokritosti in zmanjšalo število cepljenih otrok v kliniki. Otroci, ki niso bili cepljeni v neonatalnem obdobju, morajo biti cepljeni v 1-6 mesecih življenja, otroci, starejši od 2 mesecev, pa se cepijo, če je rezultat Mantouxovega testa negativen.

Ponovno cepljenje se izvaja pri otrocih, starih 7 in 14 let, ki so tuberkulinsko negativni in niso okuženi s tuberkulozo. Pri stopnjah incidence tuberkuloze pod 40 na 100.000 prebivalcev se ponovno cepljenje proti tuberkulozi pri starosti 14 let izvede pri otrocih, ki so tuberkulinsko negativni in niso bili cepljeni pri starosti 7 let.

Izkušnje V.A. Aksenove v Moskovski regiji so pokazale legitimnost revakcinacije ne pri 7, temveč pri 14 letih. Cepljenje novorojenčka vodi do dolgoročne (do 10 let ali več) ohranitve imunosti s post- ali infraalergijo po cepljenju s poznejšim razvojem izrazitejše občutljivosti na tuberkulin. Odložitev revakcinacije do 14. leta starosti ne poveča pojavnosti tuberkuloze pri otrocih in mladostnikih v regijah z zadovoljivo epidemiološko situacijo. Zavrnitev revakcinacije pri 7 letih zmanjša število in resnost pozitivnih Mantouxovih reakcij, kar olajša odkrivanje okužbe in zmanjša število diagnostičnih napak za 4-krat.

Značilnosti cepiva proti tuberkulozi

Cepivo BCG vsebuje tako žive celice kot celice, ki med proizvodnjo odmrejo. Cepivo BCG-M ima večji delež živih celic, kar omogoča, da se z nižjim odmerkom doseže zadovoljiv rezultat in minimalno število neželenih reakcij. Obe cepivi sta iz podseva M.bovis - BCG (BCG-1 Rusija), ki ima visoko imunogenost in srednjo preostalo virulenco. Oba pripravka BCG izpolnjujeta zahteve WHO. Pogoji shranjevanja in transporta: pripravka se shranjujejo pri temperaturi, ki ne presega 8° C. Rok uporabnosti cepiva BCG je 2 leti, cepiva BCG-M pa 1 leto.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Način dajanja in odmerjanje cepiva proti tuberkulozi

Cepiva BCG in BCG-M se dajeta intravensko v odmerku 0,1 ml, ki ga dobimo tako, da cepivo prenesemo v ampulo s sterilno brizgo z dolgo iglo. Cepivo po 2-3-kratnem stresanju tvori suspenzijo v 1 minuti, je zaščiteno pred svetlobo (črn papirnati valj) in takoj uporabljeno.

Pred vsakim odmerkom cepiva 2-3-krat temeljito premešamo z brizgo. Za eno cepljenje se s sterilno brizgo odvzame 0,2 ml (2 odmerka), nato pa se skozi iglo v vatirano palčko vbrizga 0,1 ml cepiva, da se izpodrine zrak in bat brizge doseže želeno stopnjo - 0,1 ml. Ena brizga se lahko uporabi samo za dajanje cepiva enemu otroku. Prepovedana je uporaba brizg in igel s pretečenim rokom uporabnosti ter injektorjev brez igle. Cepivo se daje strogo intradermalno na meji zgornje in srednje tretjine zunanje površine leve rame po obdelavi s 70-odstotnim alkoholom. Prepovedani so povoji in zdravljenje mesta injiciranja z jodom in drugimi razkužili.

Učinkovitost cepiva proti tuberkulozi

Mikobakterije seva BCG-1, ki se razmnožujejo v telesu cepljene osebe, ustvarijo dolgotrajno imunost proti tuberkulozi 6–8 tednov po imunizaciji, kar zagotavlja zaščito pred generaliziranimi oblikami primarne tuberkuloze, vendar ne ščiti pred boleznijo v primeru tesnega stika z izločalcem bacila in ne preprečuje razvoja sekundarnih oblik tuberkuloze. Cepljenje zmanjša stopnjo okužbe stikov. Profilaktična učinkovitost cepljenja novorojenčkov je 70–85 %, skoraj popolnoma ščiti pred diseminirano tuberkulozo in tuberkuloznim meningitisom. 60-letno opazovanje skupine z visokim tveganjem za tuberkulozo (Indijanci in Eskimi v ZDA) je pokazalo 52-odstotno zmanjšanje incidence cepljenih v celotnem obdobju v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo (66 in 132 na 100.000 oseb-let). Razvijajo se naprednejša cepiva, vključno s cepivi proti M. hominis.

Kontraindikacije za uporabo cepiva proti tuberkulozi

Kontraindikacija za cepljenje BCG je nedonošenost (kot tudi intrauterina hipotrofija 3-4 stopinj) - telesna teža ob rojstvu manjša od 2500 g. Uporaba cepiva BCG-M je dovoljena od teže 2000 g. Nedonošenčki se cepijo, ko se povrne začetna telesna teža - dan pred odpustom iz porodnišnice (oddelek 3. stopnje). Pri novorojenčkih je oprostitev cepljenja BCG običajno povezana z gnojno-septično boleznijo, hemolitično boleznijo in hudimi lezijami osrednjega živčevja.

Kontraindikacija za cepljenje - primarna imunska pomanjkljivost - ne smemo pozabiti, če so imeli drugi otroci v družini generalizirano obliko BCGitisa ali smrt zaradi nejasnega vzroka (verjetnost imunske pomanjkljivosti). SZO ne priporoča cepljenja otrok mater, okuženih z virusom HIV, preden se ugotovi njihov status HIV (čeprav priporoča takšno prakso v regijah z visoko stopnjo okužbe s tuberkulozo, ko je nemogoče identificirati otroke, okužene z virusom HIV). Čeprav perinatalno okuženi otroci z virusom HIV ostanejo dolgo časa imunokompetentni in postopek cepljenja poteka normalno, se lahko v primeru razvoja aidsa razvije generalizirani BCGitis. Poleg tega se med kemoterapijo otrok, okuženih z virusom HIV, pri 15-25 % razvije "vnetni sindrom imunske rekonstrukcije" z več granulomatoznimi žarišči.

Pomembno se je izogibati subjektivnim pristopom k izključitvi novorojenčkov iz cepljenja z BCG in organizirati cepljenje v drugi fazi dojenja, saj je med necepljenimi otroki (le 2-4%) registriranih večina hudih oblik tuberkuloze in do 70-80 % vseh smrti.

Kontraindikacije za revakcinacijo so:

1. Stanja imunske pomanjkljivosti, maligne krvne bolezni in neoplazme. Pri predpisovanju imunosupresivov in radioterapije se cepljenje izvede najkasneje 12 mesecev po koncu zdravljenja.
2. Aktivna ali pretekla tuberkuloza, mikobakterijska okužba.
3. Pozitivna in vprašljiva Mantouxova reakcija z 2 TE PPD-L.
4. Zapletene reakcije na predhodno cepljenje s cepivom BCG (keloidne brazgotine, limfadenitis itd.).

V primeru akutne ali poslabšane kronične bolezni se cepljenje izvede 1 mesec po njenem koncu. V primeru stika z okuženim bolnikom se cepljenje izvede po karantenskem obdobju (oziroma najdaljšem inkubacijskem obdobju).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Reakcija na uvedbo cepiva proti tuberkulozi in zapleti

Reakcije

Na mestu intradermalne aplikacije cepiva BCG in BCG-M se razvije infiltrat velikosti 5–10 mm z vozličkom v sredini in skorjo, podobno kot pri črnih kozah, včasih pustula ali majhna nekroza z redkim seroznim izcedkom. Pri novorojenčkih se reakcija pojavi po 4–6 tednih; po revakcinaciji včasih že v prvem tednu. Obrnjen razvoj se pojavi v 2–4 mesecih, včasih dlje; 90–95 % cepljenih ima brazgotino velikosti 3–10 mm.

Zapleti

Zapleti so razdeljeni v 4 kategorije:

1. Lokalne lezije (subkutani infiltrati, hladni abscesi, razjede) in regionalni limfadenitis.
2. Vztrajna in diseminirana okužba z BCG brez smrtnega izida (lupus, osteitis itd.).
3. Diseminirana okužba z BCG, generalizirana lezija s smrtnim izidom, ki jo opazimo pri prirojeni imunski pomanjkljivosti.
4. Post-BCG sindrom (manifestacije bolezni, ki se pojavi kmalu po cepljenju z BCG, predvsem alergijske narave: nodozni eritem, obročasti granulom, izpuščaji itd.).

Med vsemi zapleti po cepljenju v Rusiji je večina povezanih s cepljenjem BCG, njihovo število je približno 300 primerov na leto (0,05 - 0,08 % cepljenih).

Zmanjšanje kazalnika v primerjavi z letom 1995 se je zgodilo ob uvedbi nove metode registracije, kar dokazuje povečanje števila zapletov v letih 1998–2000.

Med otroki z lokalnimi zapleti je 3-krat več cepljenih z BCG kot cepljenih z BCG-M, kar kaže na večjo reaktogenost prvih (čeprav ni natančnih podatkov o deležu cepljenih z različnimi cepivi), kar je bilo podlaga za prehod na uporabo BCG-M za cepljenje novorojenčkov.

Stopnja zapletov na 100.000 v letih 1995 in 2002–2003.

Zaplet	Cepljenje		Revakcinacija
	1995	2002–03	1995	2002–03
Limfadenitis	19,6	16,7	2,9	1,8
Infiltrirati	2.0	0,2	1,1	0,3
Hladni absces	7,8	7.3	3,9	3.2
Razjeda	1,0	0,3	2,5	0,7
Keloid, brazgotina	0,2	0,1	0,6	0,2
Osteitis	0,1	3.2	-	-
Generalizirani BCG-itis	-	0,2	-	-
Vse	30,9	28.1	10,9	6.1

Le 68 % otrok z zapleti pri otrocih, ki so bili prvič cepljeni, je bilo cepljenih v porodnišnici, 15 % pa v polikliniki, čeprav je tam cepljenih le 3 % otrok. Očitno je to posledica manjših izkušenj z intradermalnimi injekcijami med medicinskimi sestrami v poliklinikah; tveganje za zaplete pri posebej usposobljenem osebju je 4-krat manjše kot pri tistih, ki usposabljanja niso opravili. Nesorazmerno veliko število otrok z zapleti, cepljenih v polikliniki, narekuje potrebo po maksimalni cepljenosti otrok pred odpustom iz porodnišnice ali oddelka za neonatalno nego.

[ 18 ], [ 19 ]

Klinične oblike zapletov po cepljenju

Razjeda - okvara kože in podkožnega tkiva na mestu dajanja cepiva, velika 10-30 mm, robovi so spodkopani. Razjede se redko (2,7 %) štejejo za resen zaplet. Razjede se pogosteje pojavijo med ponovnim cepljenjem, BCG-M praktično ne povzroča razjed.

Infiltrat velikosti 15-30 mm ali več, v središču je lahko razjeda, pogosto s povečanimi regionalnimi bezgavkami. In ta zaplet je redko zabeležen (1,5 %), vsak tretji otrok z infiltratom je bil cepljen v kliniki.

Hladni absces (skrofuloderma) je neboleča tvorba s nihanjem brez sprememb na koži, pogosto s povečanimi aksilarnimi bezgavkami, redko s fistulo. V nefistulozni obliki je bilo 76 % otrok, mlajših od 1 leta, 16 % - starih 5-7 let, 8 % - starih 13-14 let. Le 60 % dojenčkov je bilo cepljenih v porodnišnici, 40 % - v kliniki.

Limfadenitis - pojavlja se predvsem pri majhnih otrocih. Povečanje bezgavk je neboleče, več kot 10 mm (v tujini se upoštevajo le več kot 15 mm); velikost 20-40 mm so opazili pri 17 % otrok. Njihova konsistenca je sprva mehka, kasneje gosta. Koža nad njimi je nespremenjena ali rožnata. Proces lahko spremlja kazeacija s prebojem kazeoznih mas navzven in nastankom fistule. 80 % otrok je bilo cepljenih v porodnišnici, 10 % - v kliniki, 2,4 % - v bolnišnici, 4 % - v šoli. Delež cepljenih s cepivom BCG - 84 % - je bil bistveno višji kot pri otrocih z infiltrati in abscesi. Lokalizacija: pri 87 % - leva aksilarna, 5 % - supra-, redko - subklavijske bezgavke na levi, v vratni in desni aksilarni votlini.

Fistulozne oblike limfadenitisa so po cepljenju opazili le pri otrocih, mlajših od 1 leta. 90 % otrok je bilo cepljenih v porodnišnici, 10 % v kliniki in 90 % s cepivom BCG.

Keloidna brazgotina je tumorju podobna tvorba na mestu cepljenja, ki se dviga nad nivo kože. Za razliko od brazgotine med normalnim potekom cepljenja ima keloid hrustančasto konsistenco z jasno vidnimi kapilarami in gladko, sijočo površino od bledo rožnate, rožnate z modrikastim odtenkom do rjavkaste; včasih jo spremlja srbenje. Predstavljajo 1,5 % celotnega števila zapletov, 3/4 jih je po 2. in le 1/4 po 1. revakcinaciji.

Osteitis je izolirano žarišče v kostnem tkivu, najpogosteje se nahaja v stegnenici, nadlahtnici, prsnici in rebrih.

Čeprav je za dokazovanje povezave med osteitisom in BCG potrebno pridobiti kulturo mikobakterij in jo tipizirati. Odredba Ministrstva za zdravje in socialni razvoj Ruske federacije št. 109 z dne 21. marca 2003 določa, da "če ni mogoče preveriti povzročitelja M. bovis BCG, se diagnoza zapletov po cepljenju postavi na podlagi celovitega pregleda (kliničnega, radiološkega, laboratorijskega)". Praktično merilo, ki omogoča utemeljeno domnevo o etiologiji kostnega procesa po cepljenju, je omejenost lezije pri otroku, starem od 6 mesecev do 1-2 let, ki nima drugih tuberkuloznih lezij. Ta pristop je povsem upravičen, saj okužbo s tuberkulozo v tej starosti spremlja razvoj generaliziranih in/ali pljučnih oblik bolezni, kostne lezije pa so, če se pojavijo, večkratne (Spina ventosa). Do nedavnega so bili številni primeri BCG osteitisa v Rusiji registrirani kot kostna tuberkuloza, kar je omogočalo njihovo brezplačno zdravljenje; zato je treba poročilo o 132 primerih osteitisa v 7 letih primerjati s številom primerov "izolirane kostne tuberkuloze" pri otrocih, starih 1-2 let. Potreba po diagnosticiranju kostne tuberkuloze namesto BCG osteitisa je izginila zaradi objave Odredbe Ministrstva za zdravje Ruske federacije z dne 21.03.2003 št. 109, ki je najverjetneje privedla do povečanja registracije BCG osteitisa, katerega delež med vsemi zapleti je dosegel 10 %.

V letih 2002–2003 je bilo registriranih 63 primerov osteitisa, v istih letih pa je bilo ugotovljenih 163 primerov izolirane kostne tuberkuloze pri otrocih, mlajših od 2 let, torej lahko govorimo o skupno 226 primerih. V teh letih je bilo cepljenih 2,7 milijona novorojenčkov, tako da je bila pogostost pri pretvorbi v število primarno cepljenih 9,7 na 100.000.

Po tujih virih ima pogostost osteitisa in nesmrtonosnih diseminiranih oblik po cepljenju BCG zelo širok razpon, po podatkih WHO - od 1:3.000-1:100 milijonov, naveden je tudi manjši razpon - 0,37-1,28 na 1 milijon cepljenih. Naši podatki o pogostosti osteitisa so primerljivi le s takrat objavljenimi podatki na Švedskem (1,2-19,0 na 100 tisoč cepljenih), Češkem (3,7) in Finskem (6,4-36,9), kar je bila podlaga za odpoved cepljenja BCG tam; v Čilu s pogostostjo osteitisa 3,2 na 100.000 cepljenje novorojenčkov ni bilo ustavljeno.

Primeri osteitisa so bili opaženi predvsem pri otrocih, mlajših od 1 leta. Večina otrok je bila cepljena v porodnišnici (98 %). Cepivo BCG je prejelo 85 % bolnikov, cepivo BCG-M pa 15 %. Kirurško zdravljenje je bilo potrebno pri 94 % otrok.

Med imunološkim pregledom (Inštitut za imunologijo Ministrstva za zdravje in socialni razvoj Ruske federacije) 9 otrok z osteitisom je bila pri enem otroku odkrita kronična granulomatozna bolezen (CGD), pri 4 otrocih pa pomanjkanje produkcije interferona-γ. Preostali otroci so imeli manj hude motnje v sistemu interferona-γ: zaviralne faktorje, oslabljeno aktivnost receptorjev, okvaro receptorja IL-12 in pomanjkanje površinskih molekul, ki sodelujejo pri odzivu na PHA. Znano je, da se te okvare odkrijejo pri generaliziranih zapletih BCG, njihovi nosilci pa so značilni po povečani dovzetnosti za mikobakterijske okužbe. Zato ni razloga, da bi te zaplete povezovali z napakami v tehniki cepljenja, s kombinacijo cepljenja proti tuberkulozi in hepatitisu B pri novorojenčkih in zlasti s kakovostjo cepiva (primeri osteitisa so izolirani in se pojavljajo pri uporabi različnih serij cepiv).

Generalizirani BCG-itis je najhujši zaplet cepljenja BCG, ki se pojavlja pri novorojenčkih z okvarami celične imunosti. Tuji avtorji navajajo pogostost generaliziranega BCG-itisa kot 0,06 - 1,56 na 1 milijon cepljenih.

V Rusiji so v zadnjih 6 letih zabeležili 4 takšne zaplete (0,2 % njihovega skupnega števila). V tem obdobju je bilo približno 8 milijonov novorojenčkov primarnega cepljenja, zato je bila pogostost generaliziranega BCG-itisa približno 1 na 1 milijon cepljenj.

Najpogosteje pri otrocih diagnosticirajo kronično granulomatozno bolezen, redkeje sindrom hiper IgM, popolno kombinirano imunsko pomanjkljivost (1 otrok je uspešno prestal presaditev kostnega mozga). Dečki so predstavljali 89 %, kar je naravno, saj ima kronična granulomatozna bolezen X-vezano dednost. Vsi otroci so bili mlajši od 1 leta. Otroci so bili najpogosteje cepljeni v porodnišnici s cepivoma BCG ali BCG-M.

O morebitni interakciji cepiva BCG in cepiva proti hepatitisu B pri cepljenju v neonatalnem obdobju se razpravlja že vrsto let. Večina strokovnjakov je na podlagi domačih in tujih podatkov zavrnila možnost neugodnega izida takšne kombinacije, ki ni podprta z dejstvi. To stališče je potrdila odredba št. 673 z dne 30. oktobra 2007.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]