Kaj povzroča hepatocelularni karcinom?

Obstaja veliko kancerogenih snovi, ki lahko povzročijo tumorje pri živalih, vendar njihova vloga pri razvoju tumorjev pri ljudeh ni dokazana. Takšni rakotvorni snovi vključujejo beta- dimetilaminoazobenzen (rumena barva), nitrozamine, aflatoksin in alkaloide ragworta.

Postopek karcinogeneze od trenutka iniciacije do napredovanja in razvoja kliničnih manifestacij ima veliko stopenj. Kancerogen se veže na DNK s kovalentnimi vezmi. Razvoj raka je odvisen od sposobnosti gostiteljskih celic, da popravijo DNA ali od tolerance do karcinogeneze.

Razmerje s cirozo jeter

Cirozo, ne glede na etiologijo, lahko štejemo kot predrakavo stanje. Nodularna hiperplazija se napreduje proti raku. Displazija hepatocitov, ki se kaže s povečanjem njihove velikosti, jedrskim polimorfizmom in prisotnostjo več jedklednih celic, vpliva na skupine celic ali celih vozlov in lahko predstavlja vmesno stopnjo razvoja tumorja. Displazijo najdemo pri 60% bolnikov s hepatocelularnim karcinomom s cirozo in le 10% bolnikov s hepatocelularnim karcinoma brez ciroze. Pri cirozi z visoko proliferativno aktivnost hepatocitov obstaja večje tveganje za nastanek raka na jetrih. Poleg tega je karcinogeneza lahko povezana z genetsko okvaro določenega klona celic.

Primarni jetrni tumorji

	Benign	Maligni
Hepatocelularni	Adenoma	Hepatocelularni karcinom Fibrolamelarni karcinom Hepatoblastom
Bilary	Adenoma Cistadenoma Papillomatoza	Holangiokarcinom Mešani hepatoholangiocelularni karcinom Cistadenokarcinom
Mesodermal	Gemangioma	Angiosarkom (hemangiendoteliom) Epithelioid haemangiendothelioma Sarkoma
Drugo	Mesenchymal hamartoma Lipoma Fibroma

Razširjenost primarnega jetrnega raka v svetu

Geografsko območje	Frekvenca na 100.000 moških na leto
Skupina 1
Mozambik	98.2
Kitajska	17.0
Južna Afrika	14.2
Hawaii	7.2
Nigerija	5.9
Singapur	5.5
Uganda	5.5

Skupina 2
Japonska	4.6
Danska	3.4
Skupina 3
Angliji in Walesu	3.0
ZDA	2.7
Čile	2.6
Švedska	2.6
Islandija	2.5
Jamajka	2.3
Puerto Rico	2.1
Kolumbija	2.0
Jugoslavija	1.9

V eni študiji, ki je vključevala 1073 bolnikov s hepatocelularnim karcinom, je imelo 658 (61,3%) tudi cirozo. Toda pri 30% afriških bolnikov s hepatocelularnim karcinomom, povezanim s hepatitisom B, ni bilo ciroze. V Združenem kraljestvu približno 30% bolnikov s hepatocelularnim karcinomom ni imelo ciroze; pričakovana življenjska doba v tej skupini bolnikov je bila relativno visoka.

Obstajajo velike geografske razlike v incidenci raka pri bolnikih s cirozo jeter. Posebej visoka pogostost te kombinacije v Južni Afriki in Indoneziji, kjer se rak razvije več kot 30% bolnikov s cirozo jeter, medtem ko v Indiji, Veliki Britaniji in Severni Ameriki, pogostost kombinacije ciroze in raka na jetrih je približno 10-20%.

Komuniciranje z virusi

Pri virusni poškodbi jeter se hepatocelularni karcinom razvije ob ozadju kroničnega hepatitisa in ciroze. Skoraj vsi bolniki s hepatocelularnim karcinomom, povezanim z virusom, imajo sočasno cirozo. Nekroza in povečana mitotična aktivnost hepatocitov prispevata k razvoju regeneracijskih območij, ki pod določenimi pogoji vodijo do displazije hepatocitov in razvoja raka. Čeprav je v večini primerov rak pred nodalno regeneracijo in cirozo, se tumor lahko pojavi tudi brez sočasne ciroze. V takih primerih, po analogiji s kroničnim hepatitisom woodchucks (povzročajo blizu HBV reprezentativne družine gepadnavirusov) predpogoj za razvoj raka so nekroze in vnetje.

Komunikacija z virusom hepatitisa B

Po podatkih svetovne statistike je razširjenost HBV-ja povezana z incidenco hepatocelularnega karcinoma. Največjo incidenco hepatocelularnega karcinoma so opazili v državah z največjim številom nosilcev HBV. Dokazano je bilo, da je tveganje hepatocelularnega karcinoma pri nosilcih HBV večje kot pri populaciji. Pri razvoju hepatocelularnega karcinoma je bila dokazana etiološka vloga drugih predstavnikov družine hepadnavirusov, na primer virus hepatitisa marmotov. HBV DNA najdemo v tkivu hepatocelularnega karcinoma.

Kancerogeneza je večstopenjski proces, v katerem igrajo virus in gostiteljsko telo. Končni rezultat tega procesa je neorganiziranje in reorganizacija DNK hepatocitov. Pri hepatitisu B je virus vključen v kromosomsko DNA gostitelja, vendar molekularni mehanizem karcinogenega učinka HBV ostaja nejasen. Integracijo spremljajo kromosomske delecije in translokacije, ki vplivajo na rast in diferenciacijo celic (vstavljanje mutageneze). Vendar pa delecije ne ustrezajo mestom vdelavanja virusne DNK, v 15% primerov pa rak zaporedja virusnega genoma v tumorskem tkivu ni zaznan. Dokazano je bilo, da vključitev HBV DNA v gostiteljski genom ne spremlja povečana ekspresija nobenega določenega protoonkogena ali delecij določenega področja genoma, ki nosi potencialni anti-onkogen. Narava vključevanja v genom gostiteljske celice ni konstantna, virusni genom pri različnih bolnikih pa se lahko integrira v različne dele DNA tumorskih celic.

X-antigen HBV velja za transaktivator, ki poveča stopnjo transkripcije onkogenov.

Pre-S beljakovine HBV plasti se lahko kopičijo v toksičnih količinah, ki so zadostne za razvoj tumorja. Povečana tvorba HBs pre-S-proteina pri transgenih miših povzroči hudo vnetje jeter in regeneracijo, čemur sledi razvoj tumorjev. Razdrobljena regulacija ekspresije HBV membranskih proteinov je lahko posledica integracije v DNK gostiteljske celice.

Vključevanje HBV-DNA vodi do translokacijo zaviralnih genov v kromosomu 17. Tako zaviralnih genov, kot je p53 onkogena na kromosomu 17, ima lahko pomembno vlogo pri HBV odvisne gepatokantcerogeneze. In preoblikovanje rastni faktor (TGF-a), močno izraženi pri 80% bolnikov s karcinomom jetrnih celic. Morda igra vlogo kofaktorja. Histokemične raziskave so pokazale, da je TGF-lokalizirana v istih hepatocitih, in da HBsAg, vendar ne v tumorskih celicah.

Največja vrednost kot prekomerno stanje je kronični hepatitis B z izidom pri cirozi. HBV vodi v razvoj raka z integracijo, transaktivacijo, mutacijami genov za preprečevanje tumorjev in zvišanjem ravni TGF-a.

V nosilcih HBsAg okuženih s HDV je hepatocelularni karcinom manj pogost, morda zaradi zaviralnega učinka na HDV.

Komunikacija z virusom hepatitisa C

Obstaja jasna povezava med pojavnostjo okužbe s HCV in razširjenostjo hepatocelularnega karcinoma. Na Japonskem je pri večini bolnikov s hepatocelularnim karcinom odkrita protitelesa proti HCV v serumu in približno polovica primerov vsebuje podatke o transfuziji krvi v anamnezi. Jasna povezanost med incidenco hepatocelularnega karcinoma in HCV je opazna tudi v Italiji, Španiji, Južni Afriki in Združenih državah. Pomembnost HCV pri razvoju hepatocelularnega karcinoma je majhna na območjih, ki so endemična za okužbo s HBV, na primer v Hongkongu. Na rezultate epidemioloških študij je vplivalo uvajanje natančnejših metod diagnosticiranja okužbe s HCV v praksi kot tistih v prvi generaciji. Torej, pogostost okužbe s HCV v hepatocelularnem karcinomu v Južni Afriki ni bila 46,1%, ampak 19,5%. V ZDA je 43% bolnikov s hepatocelularnim karcinomom (HBsAg-negativno) diagnosticirano z anti-HCV z uporabo druge generacije testnih sistemov ali HCV-RNA v serumu in jetrih. Zdi se, da ima HCV pomembno etiološko vlogo pri razvoju hepatocelularnega karcinoma kot HBV. Incidenca hepatocelularnega karcinoma pri bolnikih z anti-HCV je 4-krat višja kot pri nosilcih HBsAg. Razvoj hepatocelularnega karcinoma pri okužbi s HCV ni odvisen od genotipa virusa.

Nizka incidenca hepatocelularnega karcinoma zaradi HCV v ZDA v primerjavi z Japonsko je povezana s starostjo bolnikov. Hepatocelularni karcinom se razvije le 10-29 let po okužbi. Na Japonskem se je okužba s HCV najverjetneje pojavila v zgodnjem otroštvu, ko so jo injicirali z nesternimi brizgami. Američani so bili okuženi pretežno v odraslosti (odvisnost od drog, transfuzija krvi) in hepatocelularni karcinom ni imel časa, da bi se med svojim življenjem razvijal.

Za razliko od HBV je HCV virus, ki vsebuje RNA, nima encima za reverzno transkriptazo in se ne more vključiti v genom gostiteljske celice. Razvoj hepatocelularnega karcinoma je nejasen; očitno se to dogaja ob ozadju cirotične transformacije jeter. Vendar pa v tumorju in okolišem jetrnem tkivu teh bolnikov lahko odkrijemo genom HCV.

Morda je interakcija HBV in HCV pri razvoju karcinomom jetrnih celic, kot tudi pri bolnikih s HCV in HBV sočasno okužbo (HBsAg-pozitivnih) karcinom jetrnih celic razvije pogosteje kot pri bolnikih s prisotnostjo le anti-HCV.

Nosilcih HCV kakor tudi prenašalci HBV, je treba redno pregledani za HCC z ultrazvočno (ZDA) in določamo vsebnost alfa-fetoproteina (alfa-FP) v krvnem serumu.

Povezava z uporabo alkohola

V Severni Evropi in Severni Ameriki je tveganje za nastanek primarnega hepatocelularnega karcinoma štirikrat večje pri bolnikih z alkoholizmom, zlasti pri starejših. Vedno kažejo znake ciroze, sam alkohol pa ni jetrni rakotvoren.

Alkohol je lahko sorokancerogen HBV. Pri bolnikih z alkoholno cirozo z hepatocelularnega karcinoma zapleteno, pogosto prepoznajo markerje hepatitisa B stimuliranih indukciji encima alkohol lahko poveča konverzijo kokantserogenov v karcinogenov. Alkohol lahko tudi spodbudi kancerogenezo zaradi zaviranja imunosti. Alkohol upočasni alkiliranje DNK, ki ga povzročajo rakotvorne snovi.

V hepatocelularnem karcinoma bolniki z alkoholno cirozo vcasih imajo vgrajeno DNA iz degenerirane hepatocitne HBV-DNK. Vendar se hepatocelularni karcinom lahko razvije pri ljudeh z alkoholizmom in odsotnosti okužbe s HBV (sedanji ali prejšnji).

Mikotoksini

Najvišja vrednost mikotoksinov je aflatoksin, ki ga proizvaja plesni gliv Aspergillus flavis. Izražuje rakotvoren učinek pri šarenki, miših, morskih prašičkih in opicah. Obstajajo medsektične razlike v občutljivosti na rakotvorni učinek aflatoksina. Aflatoksin in druge strupene snovi v kalupih lahko zlahka pridejo v hrano, zlasti v arašide (arašide) in žitarice, še posebej, če so shranjeni v tropskih razmerah.

V različnih delih Afrike je bila ugotovljena pozitivna korelacija med vsebnostjo hrane v aflatoksinu in pojavnostjo hepatocelularnega karcinoma. Aflatoksin lahko deluje kot sorokancerogen pri virusnem hepatitisu B.

Študije v Mozambiku, Južni Afriki in na Kitajskem so odkrile mutacije v p53 tumorju supresorjevem genu, kar je bilo povezano s povečano vsebnostjo aflatoksina v hrani. V Veliki Britaniji, kjer je verjetnost aflatoksina, ki vstopa v hrano, nizka, so te mutacije redke pri bolnikih z malignimi tumorji jeter.

Rasa in spol

Dokaz o vlogi genske nagnjenosti k razvoju hepatocelularnega karcinoma tam.

Na svetu je hepatocelularni karcinom 3-krat pogostejši pri moških kot pri ženskah. To lahko delno pojasnimo z večjo pogostnostjo prenosa HBV pri moških. Možno je povečati izražanje androgenih receptorjev in zatreti estrogenske receptorje na tumorskih celicah. Biološki pomen tega pojava ni znan.

Vloga drugih dejavnikov

Hepatocelularni karcinom redko otežuje potek avtoimunskega kroničnega hepatitisa in ciroze jeter.

Poraba aflatoksina in pogostnost hepatocelularnega karcinoma

Država	Teren	Poraba aflatoksina, ng / kg na dan	Pogostost HCC na 100 tisoč ljudi na leto
Kenija	Visoke pokrajine	3.5	1.2
Tajska	Sonkla	5.0	2.0
Svazi	Stopnica (visoka stopnja morja)	5.1	2.2
Kenija	Srednje višine	5.9	2.5
Svazi	Steppe (povprečna nadmorska višina)	8.9	3.8
Kenija	Nizke gore	10.0	4.0
Svazi	Upland Lebombo	15.4	4.3
Tajska	Ratburi	45.6	6.0
Svazi	Stopnica (nizka nadmorske višine)	43.1	9.2
Mozambik	Mesto Inhambane	222.4	13.0

Z Wilsonovo boleznijo in primarno žolčno cirozo je hepatocelularni karcinom prav tako zelo redek.

Hepatocelularni karcinom je pogost vzrok smrti pri bolnikih s hemoromatozo. Pogosto se pojavi pri pomanjkanju alfa ₁ -antitripsina, glikogenoze tipa I in pozne kožne porfirije.

Hepatocelularni karcinom je lahko zaplet ogromnega imunosupresivnega zdravljenja pri bolnikih s presajeno ledvico.

Klonorhoz je lahko zapleten zaradi hepatocelularnega karcinoma in holangiocelularnega karcinoma.

Razmerje med šistosomazami in rakom jeter ni dokazano.

V Afriki in na Japonskem je hepatocelularni karcinom povezan z membransko obstrukcijo spodnje vene cave.