Kaj povzroča hepatocelularni karcinom?

Znanih je veliko rakotvornih snovi, ki lahko v poskusih povzročijo tumorje pri živalih, vendar njihova vloga pri razvoju tumorjev pri ljudeh ni bila ugotovljena. Med take rakotvorne snovi spadajo beta-dimetilaminoazobenzen (rumeno barvilo), nitrozamini, aflatoksin in alkaloidi mravljinčjega mravljinca.

Proces karcinogeneze od začetka do napredovanja in razvoja kliničnih manifestacij ima več stopenj. Karcinogen se veže na DNK s kovalentnimi vezmi. Razvoj raka je odvisen od sposobnosti gostiteljskih celic za popravilo DNK ali od tolerance na karcinogenezo.

Povezava s cirozo jeter

Cirozo, ne glede na njeno etiologijo, lahko štejemo za predrakavo stanje. Nodularna hiperplazija napreduje v raka. Displazija hepatocitov, ki se kaže s povečanjem njihove velikosti, jedrnim polimorfizmom in prisotnostjo večjedrnih celic, prizadene skupine celic ali celotne bezgavke in je lahko vmesna faza razvoja tumorja. Displazijo najdemo pri 60 % bolnikov s hepatocelularnim karcinomom na ozadju jetrne ciroze in le pri 10 % bolnikov s hepatocelularnim karcinomom brez ciroze. Pri cirozi z visoko proliferativno aktivnostjo hepatocitov obstaja večje tveganje za raka jeter. Poleg tega je lahko karcinogeneza povezana z genetsko okvaro določenega klona celic.

Primarni tumorji jeter

	Benigno	Maligni
Hepatocelularni	Adenom	Hepatocelularni karcinom Fibrolamelarni karcinom Hepatoblastom
Žolčnik	Adenom Cistadenom Papilomatoza	Holangiokarcinom Mešani jetrni holangiocelularni karcinom Cistadenokarcinom
Mezodermalni	Hemangiom	Angiosarkom (hemangioendoteliom) Epitelioidni hemangioendoteliom Sarkom
Drugi	Mezenhimski hamartom Lipoma Fibroma

Razširjenost primarnega raka jeter po vsem svetu

Geografsko območje	Pogostost na 100.000 moških na leto
Skupina 1
Mozambik	98,2
Kitajska	17,0
Južna Afrika	14.2
Havaji	7.2
Nigerija	5,9
Singapur	5,5
Uganda	5,5

Skupina 2
Japonska	4.6
Danska	3.4
Skupina 3
Anglija in Wales	3.0
ZDA	2,7
Čile	2.6
Švedska	2.6
Islandija	2,5
Jamajka	2,3
Portoriko	2.1
Kolumbija	2.0
Jugoslavija	1,9

V eni študiji s 1073 bolniki s hepatocelularnim karcinomom jih je imelo 658 (61,3 %) tudi cirozo. Vendar pa 30 % afriških bolnikov s hepatocelularnim karcinomom, povezanim s hepatitisom B, ni imelo ciroze. V Združenem kraljestvu približno 30 % bolnikov s hepatocelularnim karcinomom ni razvilo ciroze; preživetje v tej skupini bolnikov je bilo sorazmerno visoko.

Obstajajo znatne geografske razlike v pojavnosti raka med bolniki s cirozo. Pojavnost te kombinacije je še posebej visoka v Južni Afriki in Indoneziji, kjer se rak razvije pri več kot 30 % bolnikov s cirozo, medtem ko je v Indiji, Združenem kraljestvu in Severni Ameriki pojavnost ciroze in raka jeter približno 10–20 %.

Povezava z virusi

Pri virusni bolezni jeter se hepatocelularni karcinom razvije na ozadju kroničnega hepatitisa in ciroze. Skoraj vsi bolniki z virusno povezanim hepatocelularnim karcinomom imajo sočasno cirozo. Nekroza in povečana mitotična aktivnost hepatocitov prispevata k razvoju regenerativnih bezgavk, kar pod določenimi pogoji vodi v displazijo hepatocitov in razvoj raka. Čeprav v večini primerov raku predhodi nodularna regeneracija in ciroza, se tumor lahko razvije tudi brez sočasne ciroze. V takih primerih sta po analogiji s kroničnim svizčevim hepatitisom (ki ga povzroča predstavnik družine hepadnavirusov, ki je blizu virusu hepatitisa B) nekroza in vnetje nujna pogoja za razvoj raka.

Povezava z virusom hepatitisa B

Glede na svetovno statistiko je prevalenca nosilstva HBV povezana z incidenco hepatocelularnega karcinoma. Najvišja incidenca hepatocelularnega karcinoma je opažena v državah z največjim številom nosilcev HBV. Dokazano je, da je tveganje za hepatocelularni karcinom pri nosilcih HBV večje kot v populaciji. Etiološka vloga drugih predstavnikov družine hepadnavirusov, kot je virus hepatitisa svizca, je bila dokazana pri razvoju hepatocelularnega karcinoma. DNA HBV se nahaja v tkivu hepatocelularnega karcinoma.

Kancerogeneza je večstopenjski proces, v katerega sta vključena tako virus kot gostiteljski organizem. Končni rezultat tega procesa je dezorganizacija in prestrukturiranje DNK hepatocitov. Pri hepatitisu B se virus integrira v kromosomsko DNK gostitelja, vendar molekularni mehanizem kancerogenega učinka HBV ostaja nejasen. Integracijo spremljajo kromosomske delecije in translokacije, ki vplivajo na rast in diferenciacijo celic (insercijska mutageneza). Vendar delecije ne ustrezajo mestom integracije virusne DNK in v 15 % primerov raka zaporedja virusnega genoma niso zaznana v tumorskem tkivu. Dokazano je, da integracije DNK HBV v genom gostitelja ne spremlja niti povečana ekspresija specifičnega protoonkogena niti delecije specifične regije genoma, ki nosi potencialni antionkogen. Narava integracije v genom gostiteljske celice ni konstantna in virusni genom se pri različnih bolnikih lahko integrira v različne regije DNK tumorskih celic.

HBV X-antigen velja za transaktivator, ki povečuje hitrost transkripcije onkogena.

Pre-S protein ovojnice HBV se lahko kopiči v dovolj toksičnih količinah, da povzroči razvoj tumorja. Povečana proizvodnja pre-S proteina HBV pri transgenih miših vodi do hudega vnetja in regeneracije jeter s posledičnim razvojem tumorja. Disregulacija izražanja proteina ovojnice HBV je lahko posledica integracije v DNK gostiteljske celice.

Integracija HBV DNA povzroči premestitev tumorskih supresorskih genov na kromosom 17. Tako imajo lahko tumorski supresorski geni, kot je onkogen p53 na kromosomu 17, pomembno vlogo pri hepatokarcinogenezi, odvisni od HBV. Transformirajoči rastni faktor-a (TGF-a) je prekomerno izražen pri 80 % bolnikov s hepatocelularnim karcinomom. Lahko deluje kot kofaktor. Histokemijske študije kažejo, da je TGF-a lokaliziran v istih hepatocitih kot HBsAg, vendar ga v tumorskih celicah ni.

Najpomembnejše predrakavo stanje je kronični hepatitis B z izidom v cirozo. HBV vodi do razvoja raka z integracijo, transaktivacijo, mutacijami genov za zaviranje tumorjev in povečanjem ravni TGF-α.

Pri nosilcih HBsAg, okuženih s HDV, je hepatocelularni karcinom manj pogost, verjetno zaradi zaviralnega učinka HDV.

Povezava z virusom hepatitisa C

Obstaja jasna povezava med incidenco okužbe s HCV in prevalenco hepatocelularnega karcinoma. Na Japonskem so protitelesa proti HCV odkrita v serumu večine bolnikov s hepatocelularnim karcinomom, približno polovica primerov pa ima v anamnezi transfuzije krvi. Jasna povezava med incidenco hepatocelularnega karcinoma in HCV je opažena tudi v Italiji, Španiji, Južni Afriki in Združenih državah Amerike. Vloga HCV pri razvoju hepatocelularnega karcinoma je majhna v regijah, endemičnih za okužbo s HBV, kot je Hongkong. Na rezultate epidemioloških študij je vplivala uvedba natančnejših diagnostičnih metod za okužbo s HCV kot testov prve generacije. Tako je bila incidenca okužbe s HCV pri hepatocelularnem karcinomu v Južni Afriki 19,5 % namesto 46,1 %. V Združenih državah Amerike imajo pri 43 % bolnikov s hepatocelularnim karcinomom (HBsAg-negativni) anti-HCV odkrita z uporabo testnih sistemov druge generacije ali HCV RNA v serumu in jetrih. Zdi se, da ima HCV pomembnejšo etiološko vlogo pri razvoju hepatocelularnega karcinoma kot HBV. Incidenca hepatocelularnega karcinoma pri bolnikih z anti-HCV je 4-krat večja kot pri nosilcih HBsAg. Razvoj hepatocelularnega karcinoma pri okužbi s HCV ni odvisen od genotipa virusa.

Nizka incidenca hepatocelularnega karcinoma, povezanega s HCV, v Združenih državah Amerike v primerjavi z Japonsko je povezana s starostjo bolnikov. Hepatocelularni karcinom se razvije le 10–29 let po okužbi. Na Japonskem se je okužba s HCV verjetno zgodila predvsem v zgodnjem otroštvu z injekcijami z nesterilnimi brizgami. Američani so se okužili predvsem v odrasli dobi (odvisnost od drog, transfuzija krvi) in hepatocelularni karcinom se ni imel časa razviti v času njihovega življenja.

Za razliko od HBV je HCV virus, ki vsebuje RNA, nima encima reverzne transkriptaze in se ne more integrirati v genom gostiteljske celice. Proces razvoja hepatocelularnega karcinoma ni jasen; očitno se pojavlja na ozadju cirotične transformacije jeter. Vendar pa je genom HCV mogoče zaznati v tumorju in okoliškem jetrnem tkivu teh bolnikov.

Pri razvoju hepatocelularnega karcinoma lahko pride do interakcije med HBV in HCV, saj se pri bolnikih s sočasno okužbo s HCV in HBV (HBsAg-pozitivni) hepatocelularni karcinom razvije pogosteje kot pri bolnikih samo z anti-HCV.

Nosilce HCV, tako kot nosilce HBV, je treba redno pregledovati za hepatocelularni karcinom z ultrazvokom in merjenjem ravni alfa-fetoproteina (alfa-FP) v serumu.

Povezava z uživanjem alkohola

V severni Evropi in Severni Ameriki je tveganje za razvoj primarnega hepatocelularnega karcinoma štirikrat večje pri alkoholikih, zlasti pri starejših. Vedno kažejo znake ciroze, alkohol sam po sebi pa ni rakotvorna snov za jetra.

Alkohol je lahko kokarcinogen HBV. Markerji hepatitisa B so pogosto odkriti pri bolnikih z alkoholno cirozo, zapleteno s hepatocelularnim karcinomom. Indukcija encimov, stimulirana z alkoholom, lahko poveča pretvorbo kokarcinogenov v karcinogene. Alkohol lahko zaradi imunosupresije spodbudi tudi karcinogenezo. Alkohol zavira alkilacijo DNK, ki jo povzročajo karcinogeni.

Pri hepatocelularnem karcinomu pri bolnikih z alkoholno cirozo se HBV DNA včasih nahaja v DNK degeneriranih hepatocitov. Vendar pa se hepatocelularni karcinom lahko razvije pri alkoholikih tudi brez okužbe s HBV (trenutne ali predhodne).

Mikotoksini

Najpomembnejši mikotoksin je aflatoksin, ki ga proizvaja plesen Aspergillus flavis. Ima izrazit kancerogen učinek pri šarenkah, miših, morskih prašičkih in opicah. Med vrstami obstajajo razlike v občutljivosti na kancerogeni učinek aflatoksina. Aflatoksin in druge strupene snovi, ki jih vsebuje plesen, lahko zlahka pridejo v živila, zlasti v arašide in žitarice, še posebej, če so shranjena v tropskih razmerah.

V različnih delih Afrike so poročali o pozitivni korelaciji med ravnmi aflatoksina v prehrani in pojavnostjo hepatocelularnega karcinoma. Aflatoksin lahko deluje kot kokarcinogen pri virusnem hepatitisu B.

Študije v Mozambiku, Južni Afriki in na Kitajskem so odkrile mutacije v genu za zaviranje tumorjev p53, ki so povezane s povišanimi ravnmi aflatoksina v hrani. V Združenem kraljestvu, kjer je izpostavljenost aflatoksinu nizka, so bile te mutacije pri bolnikih z rakom jeter redke.

Rasa in spol

Ni dokazov o vlogi genetske predispozicije pri razvoju hepatocelularnega karcinoma.

Po vsem svetu se hepatocelularni karcinom pri moških pojavlja trikrat pogosteje kot pri ženskah. To je mogoče delno pojasniti z večjo pogostostjo prenašalstva HBV pri moških. Možno je povečano izražanje androgenih receptorjev in zaviranje estrogenih receptorjev na tumorskih celicah. Biološki pomen tega pojava ni znan.

Vloga drugih dejavnikov

Hepatocelularni karcinom redko otežuje potek avtoimunskega kroničnega hepatitisa in jetrne ciroze.

Uživanje aflatoksina in pojavnost hepatocelularnega karcinoma

Država	Teren	Poraba aflatoksina, ng/kg na dan	Pogostost HCC na 100 tisoč ljudi na leto
Kenija	Škotsko višavje	3,5	1,2
Tajska	Mesto Sonkla	5,0	2.0
Svazi	Stepa (visoko nad morsko gladino)	5.1	2,2
Kenija	Srednje visoke gore	5,9	2,5
Svazi	Stepa (povprečna nadmorska višina)	8,9	3,8
Kenija	Nizke gore	10,0	4,0
Svazi	Hribi Lebombo	15,4	4.3
Tajska	Mesto Ratchaburi	45,6	6,0
Svazi	Stepa (nizko nad morsko gladino)	43,1	9.2
Mozambik	Mesto Inhambane	222,4	13,0

Pri Wilsonovi bolezni in primarni biliarni cirozi je hepatocelularni karcinom prav tako zelo redek.

Hepatocelularni karcinom je pogost vzrok smrti pri bolnikih s hemokromatozo. Pogost je pri pomanjkanju alfa _1- antitripsina, bolezni shranjevanja glikogena tipa I in porfiriji cutanea tarda.

Hepatocelularni karcinom je lahko zaplet obsežnega imunosupresivnega zdravljenja pri bolnikih s presajeno ledvico.

Klonorhiaza se lahko zaplete s hepatocelularnim karcinomom in holangiocelularni karcinom.

Ni ugotovljene povezave med shistosomiazo in rakom jeter.

V Afriki in na Japonskem je hepatocelularni karcinom povezan z membransko obstrukcijo spodnje votle vene.