Kaj sproži Icenko-Cushingovo bolezen?

Vzroki za Itsenko-Cushingovo bolezen niso bili ugotovljeni. Pri ženskah se Itsenko-Cushingova bolezen najpogosteje pojavi po porodu. V anamnezi bolnikov obeh spolov so poškodbe glave, pretres možganov, poškodbe lobanje, encefalitis, arahnoiditis in druge lezije osrednjega živčevja.

Patogenetska osnova Itsenko-Cushingove bolezni je sprememba mehanizma nadzora izločanja ACTH. Zaradi zmanjšanja aktivnosti dopamina, ki je odgovoren za zaviralni učinek na izločanje CRH in ACTH, ter povečanja tonusa serotoninergičnega sistema sta mehanizem regulacije hipotalamično-hipofizno-nadledvičnega sistema in dnevni ritem izločanja CRH-ACTH-kortizola motena; načelo "povratne informacije" s hkratnim povečanjem ravni ACTH in kortizola preneha delovati; reakcija na stres izgine - povečanje kortizola pod vplivom insulinske hipoglikemije.

V večini primerov se odkrijejo adenomi hipofize. Makroadenomi se nahajajo pri 10 % bolnikov, preostali pa imajo mikroadenome, ki jih konvencionalna rentgenografija turškega sedla ne odkrije in jih je mogoče diagnosticirati le z računalniško tomografijo med kirurško diagnostično adenomektomijo (pri majhnem številu bolnikov tumorjev ne najdemo, vendar se med histološkim pregledom odkrije hiperplazija bazofilnih celic hipofize).

Tumorske celice iz odstranjenih adenomov hipofize pri Itsenko-Cushingovi bolezni dajejo pozitivno imunocitokemično reakcijo na ACTH, beta-lipotropin, beta-endorfin, alfa-MSH in met-enkefalin.

Trenutno ni dokončno dokazano, ali so tumorji hipofize pri Itsenko-Cushingovi bolezni primarna lezija hipofize ali je njihov razvoj povezan z motnjo v zgornjih delih centralnega živčnega sistema. Verjetnost centralnega izvora adenomov kaže motnja v ritmu izločanja ne le ACTH in kortizola, temveč tudi somatotropnega hormona in prolaktina, odpornost na eksogene kortikosteroide ter odsotnost III. in IV. stopnje v fazi počasnega spanja; v nasprotju s tem - obnova dnevnega izločanja ACTH in kortizola po odstranitvi tumorja hipofize pri znatnem številu bolnikov. Večina adenomov, ki izločajo ACTH, je lokaliziranih v sprednjem režnju hipofize (60 %), preostali pa v njenem zadnjem in srednjem delu.

Patogeneza Itsenko-Cushingove bolezni temelji tako na povečanem izločanju ACTH s strani hipofize kot tudi na sproščanju kortizola, kortikosterona, aldosterona in androgenov s strani nadledvične skorje. Kronična dolgotrajna kortizolemija vodi v razvoj simptomskega kompleksa hiperkorticizma - Itsenko-Cushingove bolezni.

Motnje v hipotalamično-hipofizno-nadledvičnem odnosu med boleznijo so kombinirane s spremembami v izločanju drugih hipofiznih tropnih hormonov. Izločanje somatotropnega hormona se znatno zmanjša, raven gonadotropinov in TSH se zmanjša, prolaktin pa se poveča.

Atrofija mišičnega tkiva in pojav rdečih črt na koži trebuha in stegen sta povezana z moteno presnovo beljakovin. Atrofični procesi prizadenejo progaste mišice in so še posebej opazni v mišicah zgornjih in spodnjih okončin. Pri pregledu mišičnega tkiva se odkrije huda poškodba mitohondrijev.

Rdečina, marmoriranje, tanjšanje in suhost kože, značilne za Cushingovo bolezen, so povezane tako s policitemijo kot z atrofijo kože, ki jo povzročata povečan katabolizem in zmanjšana sinteza kolagena, kar vodi v kapilarno prosojnost. Tanjšanje kože in hitro odlaganje maščobe vodita do pojava strij (strij). Najdemo jih pri 77 % bolnikov in se običajno pojavijo prej ali sočasno z drugimi simptomi ter so zelo značilne za to bolezen. Njihova odsotnost ne izključuje Cushingove bolezni.

Učinek presežka glavnega kortikosteroida, kortizola, v telesu je, da se z motnjami encimskih sistemov pospešijo procesi disimilacije in deaminacije aminokislin. Posledica teh procesov je povečanje hitrosti razgradnje beljakovin in upočasnitev njihove sinteze. Motnje v presnovi beljakovin vodijo do povečanega izločanja dušika z urinom in zmanjšanja ravni albuminov.

Značilen simptom bolezni je mišična oslabelost, ki jo pojasnjujejo distrofične spremembe v mišicah in hipokaliemija. Hipokalemična alkaloza je povezana z učinkom glukokortikoidov na presnovo elektrolitov. Hormoni spodbujajo zadrževanje natrija v telesu, kar vodi do izločanja kalijevih soli. Vsebnost kalija v plazmi, eritrocitih, mišičnem tkivu in srčni mišici se znatno zmanjša.

Patogeneza arterijske hipertenzije pri Itsenko-Cushingovi bolezni je kompleksna in slabo razumljena. Nedvomno vlogo igrajo motnje v osrednjih mehanizmih uravnavanja žilnega tonusa. Pomembna je tudi hipersekrecija glukokortikoidov z izrazito mineralokortikoidno aktivnostjo, zlasti kortikosterona in aldosterona. Disfunkcija sistema renin-angiotenzin vodi v razvoj persistentne hipertenzije. Dolgotrajna hiperprodukcija kortizola vodi do povečanja vsebnosti renina, ki sodeluje pri tvorbi angiotenzina I in povzroča zvišanje arterijskega tlaka. Izguba kalija iz mišičnih celic povzroča spremembe v žilni reaktivnosti in povečanje žilnega tonusa. Določeno vlogo pri patogenezi hipertenzije ima tudi potenciranje učinka kateholaminov in biogenih aminov, zlasti serotonina, z glukokortikoidi.

Pri patogenezi osteoporoze pri Itsenko-Cushingovi bolezni je katabolni učinek glukokortikoidov na kostno tkivo velikega pomena. Zmanjša se sama masa kostnega tkiva, pa tudi vsebnost organske snovi in njenih komponent (kolagena in mukopolisaharidov) v njem, aktivnost alkalne fosfataze pade. Zaradi ohranjanja mase in motene strukture beljakovinske matrice se zmanjša sposobnost kostnega tkiva, da fiksira kalcij. Pomembno vlogo pri razvoju osteoporoze ima zmanjšanje absorpcije kalcija v prebavilih, kar je povezano z zaviranjem procesov hidroksilacije kalciferola. Uničenje beljakovinskih komponent kosti in sekundarna demineralizacija vodita do osteoporoze. Izločanje velikih količin kalcija skozi ledvice povzroča nefrokalcinozo, nastanek ledvičnih kamnov, sekundarni pielonefritis in odpoved ledvic. Motnje presnove ogljikovih hidratov pri Itsenko-Cushingovi bolezni spremlja povečanje funkcij alfa-, beta- in 6-celic trebušne slinavke. Pri patogenezi steroidne sladkorne bolezni imajo velik pomen relativno pomanjkanje insulina, inzulinska rezistenca in zvišanje ravni kontrainsularnih hormonov.

Patološka anatomija Itsenko-Cushingove bolezni

Pri Itsenko-Cushingovi bolezni je poškodba pogosto lokalizirana v paraventrikularnih in supraoptičnih jedrih hipotalamusa in vodi do difuzne ali fokalne hiperplazije kortikotrofov in/ali njihove hiperfunkcije, kar dokazuje hipertrofija celic in njihovih organelov. V več kot 50 % primerov to vodi do nastanka mikroadenomov iz celic, ki proizvajajo ACTH, s polavtonomno naravo delovanja. Nekateri od njih so primarni adenomi hipofize. Pri 5–15 % bolnikov so adenomi bazofilno-celični in predstavljajo majhne solitarne tumorje sprednjega režnja s specifičnimi nevrosekretornimi granulami premera 250–700 nm, ki se nahajajo vzdolž celične membrane, in snopi mikrofilamentov okoli jedra. Večina adenomov je mešanoceličnih (iz bazofilcev in kromofobov), redkeje – kromofobno-celičnih. Tumorski kromofobi so očitno različica bazofilcev vmesnega režnja hipofize, specializiranih za tvorbo ACTH. Nekateri kortikotropinomi so tumorji vmesnega režnja. Pogosto so večkratni in vsebujejo živčno tkivo. V tkivu sprednjega režnja, ki obdaja tumor, opazimo hialinizacijo bazofilcev, značilno za presežek kortikosteroidov katerega koli izvora. Nekatere celice paraadenomatoznega tkiva imajo degenerativne spremembe, stroma pa je pogosto fibrotična. Možne so maligne različice kortikotropinomov z agresivno rastjo.

Hiperprodukcija ACTH povzroči povečanje mase nadledvičnega tkiva in povečanje funkcionalne aktivnosti celic zaradi povečanja njihovega števila (hiperplazija) in hipertrofije. Ti pojavi so najbolj izraziti pri ektopičnem ACTH sindromu. Pri otrocih prevladujejo znaki povečane funkcionalne aktivnosti nadledvičnih celic, pri ljudeh, starejših od 30 let, pa hiperplazija in hipertrofija organa. Nadledvične žleze, odstranjene v drugi fazi kirurškega zdravljenja, so vedno večje od tistih, odstranjenih v prvi fazi. Masa nadledvične žleze ni odvisna od starosti bolnikov ali od mase predhodno odstranjene. Mikroskopsko so značilne po odebelitvi fascikularne cone in v manjši meri retikularne cone. Spremembe v glomerularni coni so različne: od atrofičnih do fokalnih hiperplastičnih. Pri 30 % bolnikov je hiperplazija difuzno-nodularna. Noduli se tvorijo predvsem v fascikularni coni, pogosto rastejo skozi kapsulo nadledvične žleze in na površini tvorijo izrastke v obliki gob. Njihova funkcionalna aktivnost je primerljiva z aktivnostjo celotne skorje. Pri ljudeh, starejših od 40 let, se tvorijo vozlički psevdotubularnih struktur z nizko funkcionalno aktivnostjo, katerih celice so prenapolnjene z lipidi. Difuzno-nodularna hiperplazija se pri 1/3 bolnikov razvije tudi v pomožnem tkivu nadledvične žleze.

Pri pubertetsko-juvenilni, pogosto družinski obliki Itsenko-Cushingove bolezni s pigmentirano multinodularno displazijo nadledvične skorje so slednje normalne velikosti in mase. Zlahka jih potrdimo s prisotnostjo številnih nodularnih vključkov temno rjave barve na rezalni površini; mikroskopsko so značilne po prisotnosti številnih nodularnih tvorb, obdanih z atrofirano skorjo in sestavljenih iz velikih celic s hipertrofiranimi, pogosto polimorfnimi jedri, citoplazma je oksifilna, vsebuje rjav pigment. Slednje imajo nenavadno visoko funkcionalno aktivnost. Stroma nodulov je infiltrirana z limfoidnimi elementi in maščobnimi celicami.

Menstrualne in reproduktivne disfunkcije pri Itsenko-Cushingovi bolezni povzročajo zgodnje, a reverzibilne atrofične spremembe endometrija s tanjšanjem funkcionalne plasti, zmanjšanjem števila žlez in cistično degeneracijo tistih, ki ostanejo. Spremembe v jajčnikih se pojavijo kasneje. Zreducirajo se na atrofične spremembe zaradi odmrtja folikularnega aparata, motenj v zorenju preostalih foliklov, atrofije intersticijskega tkiva, izginotja hilusnih celic in zmanjšanja elementov jajčne mreže.

Atrofične spremembe z zmanjšanjem funkcionalne aktivnosti se razvijejo tudi v drugih endokrinih žlezah: modih, obščitničnih žlezah itd.