Karbamazepin

Karbamazepin je antikonvulziv s psihotropnimi lastnostmi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Indikacije Karbamazepin

Uporablja se za epilepsijo:

• napadi mešanega tipa;
• epileptični napadi generalizirane narave, na ozadju katerih opazimo tonično-klonične konvulzije;
• delne vrste napadov.

Uporablja se tudi za nevralgijo, ki prizadene trigeminalni živec pri ljudeh z multiplo sklerozo, in za idiopatsko nevralgijo, ki prizadene glosofaringealni ali trigeminalni živec.

Zdravilo je priporočljivo uporabljati v kombinaciji z antipsihotiki ali litijevimi sredstvi pri ljudeh z akutno manično motnjo. Zdravilo se lahko uporablja v primerih diabetične nevropatije (s prisotnostjo bolečinskih simptomov), odtegnitvenih simptomov od alkohola (izraziti krči, redne motnje spanja, opazna hiperekscitabilnost in tesnoba), afektivnih motenj, ki se pojavljajo v fazah, ter tudi pri centralni obliki diabetesa insipidusa, poliuriji in polidipsiji nevrohormonskega izvora.

Uporablja se tudi za naslednje motnje:

• psihotične motnje (motnje afektivne ali shizoafektivne narave, psihoze, panične motnje in motnje v delovanju limbične strukture);
• Obsesivno-kompulzivna motnja;
• Kluver-Bucyjev sindrom;
• senilna demenca;
• disforija, somatizacija, tesnoba in depresija;
• tinitus, horeja, fantomska bolečina in multipla skleroza;
• tabes dorsalis, idiopatska oblika nevritisa v akutni fazi;
• diabetična polinevropatija;
• hemispazem obraza;
• Willisova bolezen;
• nevropatija ali nevralgija posttravmatske etiologije;
• preprečevanje razvoja migrene;
• nevralgija postherpetične narave.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Obrazec za sprostitev

Zdravilna snov se sprošča v obliki tablet - 10 kosov znotraj celičnega pakiranja. V škatli je 5 takih pakiranj.

Lahko se proizvaja tudi v količini 50 tablet v posodi; 1 taka posoda v škatli.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmakodinamika

Zdravilna učinkovina zdravila je derivat dibenzazepina. Zdravilo ima normotimične, antimanične, antidiuretične (pri ljudeh z diabetesom insipidusom) in analgetične (pri ljudeh z nevralgijo) lastnosti.

Deluje tako, da blokira aktivnost potencialno odvisnih Na kanalov, kar upočasni razvoj nevronskih razelektritev in stabilizira nevronske stene. To oslabi prevajanje impulzov znotraj sinapsis.

Karbamazepin preprečuje ponovno nastanek Na-odvisnih vplivnih potencialov znotraj strukture depolariziranih nevronov.

Zdravilo pomaga zmanjšati količino sproščenega glutamata in pomaga zmanjšati verjetnost epileptičnega napada. Pri otrocih in mladostnikih (ljudeh z epilepsijo) uporaba snovi vodi do razvoja pozitivne dinamike glede stopnje izražanja tesnobe in depresije, hkrati pa se oslabi občutek razdražljivosti in agresije.

Učinki na psihomotorično delovanje in kognitivne funkcije so odvisni od velikosti porcij in se individualno razlikujejo.

Ljudje z nevralgijo, ki prizadene trigeminalni živec (bodisi primarno bodisi sekundarno), doživljajo zmanjšanje pogostosti napadov bolečine.

V primerih parestezije, povezane s travmo, postherpetično nevralgijo in tabes dorsalis, zdravilo lajša nevrogeno bolečino.

Pri posameznikih z odtegnitvenimi simptomi zaradi alkohola zdravilo zmanjša resnost glavnih manifestacij motnje (povečana razdražljivost, hud tremor v okončinah in motnje hoje) in zviša prag za nastanek epileptičnih napadov.

Pri diabetikih karbamazepin zmanjša diurezo in občutek vročine ter hitro kompenzira kazalnike vodnega ravnovesja.

Antimanični (antipsihotični) učinek se razvije po 7-10 dneh zaradi zaviranja presnovnih procesov med dopaminom in norepinefrinom.

Uporaba zdravil v dolgotrajnih oblikah vodi do doseganja stabilne ravni aktivne sestavine v krvi.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Farmakokinetika

Absorpcija.

Peroralno zaužit karbamazepin se skoraj v celoti absorbira, vendar precej počasi. Po enkratni uporabi preproste tablete so vrednosti Cmax v plazmi opazne po 12 urah. Po enkratni uporabi tablete z 0,4 g karbamazepina je povprečna raven Cmax nespremenjene aktivne sestavine približno 4,5 mcg/ml.

Vnos hrane nima pomembnega vpliva na obseg in hitrost absorpcije zdravilne učinkovine.

Distribucijski procesi.

Po popolni absorpciji karbamazepina so vrednosti navideznega porazdelitvenega volumna v območju od 0,8 do 1,9 l/kg. Snov lahko premaga placentno pregrado.

Intraplazemska sinteza beljakovin zdravila je 70–80 %. Nespremenjena komponenta v slini in cerebrospinalni tekočini je sorazmerna z delom aktivne sestavine, ki ni sintetizirana z beljakovinami (20–30 %). Raven zdravila v materinem mleku je 25–60 % vrednosti v plazmi.

Menjalni procesi.

Presnovni procesi karbamazepina potekajo v jetrih (predvsem z epoksidno metodo), pri čemer nastajajo glavne presnovne komponente - derivat tipa 10,11-transdiol in njegov konjugat skupaj z glukuronsko kislino. Glavni izoencim, ki zagotavlja pretvorbo aktivne sestavine zdravila v epoksi karbamazepin-10,11, ki je hemoprotein tipa P450 3A4. Presnovni procesi vodijo tudi do nastanka "majhne" presnovne snovi - 9-hidroksi-metil-10-karbamoil akridana.

Po enkratni peroralni uporabi zdravila se približno 30 % njegove glavne sestavine nahaja v urinu kot končni elementi epoksidne izmenjave. Drugi pomembni načini pretvorbe zdravila tvorijo različne derivate monohidroksilatnega podtipa in skupaj s tem N-glukuronid aktivnega elementa, ki se pojavi s pomočjo komponente UGT2B7.

Izločanje.

Pri enkratnem peroralnem dajanju zdravila razpolovni čas nespremenjene aktivne sestavine doseže povprečno 36 ur, pri večkratni uporabi pa približno 16–24 ur (zaradi avtoindukcije jetrnega monooksigenaznega sistema), pri čemer se upošteva trajanje terapije.

Pri ljudeh, ki uporabljajo karbamazepin skupaj z drugimi zdravili, ki inducirajo isto strukturo jetrnih encimov (na primer fenobarbital ali fenitoin), je njegov razpolovni čas v povprečju blizu 9-10 ur.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Odmerjanje in dajanje

Zdravilo se jemlje peroralno z navadno vodo.

V primeru epilepsije je zdravilo priporočljivo uporabljati kot monoterapijo. Tečaj se začne z majhnimi odmerki, ki jih nato postopno povečujemo – to omogoča doseganje optimalnega učinka. Začetni odmerek za odrasle je 0,1–0,2 g, 1–2-krat na dan.

Pri nevralgiji, ki prizadene trigeminalni živec, se prvi dan zdravljenja vzame 0,2–0,4 g snovi. Nato se odmerek postopoma poveča na 0,4–0,8 g na dan. Prav tako je treba uporabo postopoma ukiniti.

V primeru bolečinskega sindroma nevrogene etiologije je treba najprej vzeti 0,1 g zdravila 2-krat na dan, odmerek pa povečevati v 12-urnih intervalih, dokler bolečina ne popusti. Velikost vzdrževalnega odmerka je 0,2-1,2 g na dan (uporablja se v več odmerkih).

Povprečna velikost odmerka za odtegnitvene simptome zaradi alkohola je 0,2 g 3-krat na dan. V primeru hude motnje je treba dnevni odmerek povečati na 0,4 g 3-krat na dan.

V prvih dneh zdravljenja je treba dodatno uporabljati kolmetiazol, klordiazepoksid in druge sedativne-hipnotične učinkovine.

Pri diabetes insipidus se 0,2 g snovi zaužije 2-3-krat na dan.

Ljudje z diabetično nevropatijo, ki jo spremlja sindrom bolečine, naj jemljejo 0,2 g zdravila 2-4-krat na dan.

Za preprečevanje razvoja psihoz afektivne ali shizoafektivne narave se 0,6 g snovi jemlje 3-4-krat na dan.

Dnevna velikost porcije za bipolarno motnjo in manična stanja je 0,4-1,6 g.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Uporaba Karbamazepin med nosečnostjo

V poskusih na živalih je peroralna uporaba zdravila povzročila napake.

Dojenčki mater z epilepsijo so nagnjeni k razvoju intrauterinih razvojnih motenj, vključno s prirojenimi anomalijami. Obstajajo poročila, da karbamazepin (značilen za večino antikonvulzivov) poveča pojavnost takšnih motenj, vendar ni prepričljivih podatkov iz kontroliranih preskušanj monoterapije z zdravilom.

Hkrati obstajajo informacije o pojavu z zdravili povezanih motenj pri intrauterini rasti in prirojenih anomalij – med njimi so spinalna razpoka, vse vrste okvar, ki prizadenejo maksilofacialno področje, kardiovaskularne anomalije ali hipospadije z malformacijami v zorenju, ki prizadenejo različne strukture telesa.

Upoštevati je treba tudi naslednje opozorila:

• zdravila za zdravljenje epilepsije je treba med nosečnostjo uporabljati zelo previdno;
• med nosečnostjo ali med zanositvijo, ki se je zgodila med uporabo zdravila ali med njenim načrtovanjem, je v primeru potrebe po uporabi zdravila Karbamazepin treba skrbno oceniti vsa tveganja in koristi njegove uporabe (zlasti v prvem trimesečju);
• Ženske v rodni dobi naj po možnosti uporabljajo zdravilo v obliki monoterapije;
• Treba je uporabljati najmanjše učinkovite odmerke in spremljati vrednosti karbamazepina v plazmi;
• Bolnika je treba obvestiti, da je tveganje za prirojene anomalije pri dojenčku povečano, in mu je treba zagotoviti možnost prenatalnega presejanja;
• Med nosečnostjo ni mogoče prekiniti učinkovitega antiepileptičnega zdravljenja, saj lahko poslabšanje bolezni ogroža zdravje ženske in ploda.

Ugotovljeno je bilo, da se med nosečnostjo lahko pojavi pomanjkanje folne kisline, ki ga antikonvulzivi včasih še poslabšajo. Zaradi tega je treba bolnici pred in med nosečnostjo dodatno predpisati folno kislino.

Poročali so o primerih epileptičnih napadov ali depresije dihanja pri novorojenčkih; poročali so tudi o driski, bruhanju ali slabem hranjenju pri novorojenčkih, kar je lahko povezano z uporabo karbamazepina in drugih antikonvulzivov.

Karbamazepin se lahko izloča v materino mleko (25–60 % plazemske ravni). Pred začetkom uporabe zdravila je treba skrbno oceniti vsa tveganja in koristi sočasnega dojenja. Med zdravljenjem je dovoljeno nadaljevati le pod pogojem, da se dojenček nenehno spremlja glede morebitnih negativnih simptomov (na primer prekomerna zaspanost ali znaki alergije na povrhnjici).

Kontraindikacije

Glavne kontraindikacije:

• AV blok;
• akutna faza mobilne porfirije;
• motnje krvnega obtoka v kostnem mozgu (anemija ali levkopenija);
• prisotnost preobčutljivosti na aktivno sestavino zdravila ali triciklične antidepresive.

Pri nekaterih motnjah uporabljajte previdno in z oceno vseh možnih tveganj:

• aktivna oblika alkoholizma;
• Dekompenzirani tip kongestivnega srčnega popuščanja;
• insuficienca nadledvične skorje;
• hipotiroidizem;
• Sheehanov sindrom;
• sindrom povečanega izločanja elementa ADH;
• dilatacijska hiponatremija;
• zatiranje hematopoetskih procesov v kostnem mozgu;
• zvišane ravni očesnega tlaka (IOP);
• hiperplazija prostate;
• bolezni, povezane z ledvicami.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Stranski učinki Karbamazepin

Resnost negativnega vpliva je odvisna od velikosti porcije. Neželeni učinki vključujejo:

• lezije živčnega sistema: astenija, akomodacijska pareza, ataksija, huda omotica ali hudi glavoboli. Redko se pojavijo nenormalni nehotni gibi (izrazit tremor, hudi tiki ali razvoj distonije), nistagmus, horeoatetoidne motnje, parestezija in motnje govora, pa tudi periferni nevritis, miastenija, okulomotorne motnje, znaki pareze in diskinezije orofacialne narave;
• duševne motnje: dezorientacija, občutek tesnobe ali opazne vznemirjenosti, aktivacija obstoječe psihoze, depresivno stanje, agresivno vedenje, izguba apetita in izrazite halucinacije (slušne ali vidne);
• znaki alergije: eritroderma, fotoalergija, srbenje, TEN, urtikarija ali SJS;
• motnje hematopoetskih procesov: levkocitoza, anemija, ki ima hemolitično ali aplastično obliko, limfadenopatija, pa tudi retikulocitoza in trombocitopenija;
• težave s prebavnim delovanjem: stomatitis, pankreatitis ali glositis, motnje črevesja in bolečine v epigastrični regiji, pa tudi zlatenica, odpoved jeter, granulomatozni hepatitis in povišane ravni jetrnih encimov;
• motnje srčno-žilnega sistema: poslabšanje kongestivnega srčnega popuščanja, AV blok, ki ga spremlja omedlevica, poslabšanje koronarne srčne bolezni, nestabilnost krvnega tlaka, bradikardija, tromboflebitis, aritmija, motnja intrakardialne prevodnosti in trombembolični sindrom;
• težave z endokrinim delovanjem in presnovo: hiponatremija, edemi, hiperprolaktinemija, znižane ravni L-tiroksina, hiperholesterolemija, zadrževanje tekočine v telesu, povečanje telesne mase in osteomalacija;
• lezije urogenitalnega sistema: ledvična disfunkcija, zmanjšana potenca, povečana pogostost uriniranja, hematurija ali albuminurija, pa tudi tubulointersticijski nefritis in oligurija;
• motnje mišično-skeletnega sistema: artralgija, krči ali mialgija;
• motnje čutilnih organov: hiper- ali hipoakuzija, konjunktivitis, tinitus, okvarjeno zaznavanje slišnega tona, motnje sluha ali okusa in motnost očesne leče;
• Drugo: akne, hirzutizem, hiperhidroza, motnja epidermalne pigmentacije, alopecija in purpura.

[ 24 ]

Preveliko odmerjanje

V primeru zastrupitve se pojavijo motnje delovanja živčnega sistema, kardiovaskularnega sistema in dihal.

NS in čutila: občutek močnega vzburjenja, dezorientacija ali zaspanost, dizartrija, nistagmus, epileptični napadi, sinkopa, mioklonus, pa tudi hiporefleksija, midriaza, halucinacije, motnje vida in hipotermija.

KVS: motnje prevodnosti znotraj prekatov, srčni zastoj, nestabilnost vrednosti krvnega tlaka in tahikardija.

Poleg tega se pojavijo depresija dihanja, oslabitev motilitete debelega črevesa, zadrževanje tekočine ali odstranjevanje hrane iz želodca; razvijejo se pljučni edem, anurija, hiperglikemija, bruhanje, hiponatremija, oligurija, slabost in metabolična acidoza.

Zdravilo nima protistrupa. Sprejmejo se simptomatski ukrepi.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Interakcije z drugimi zdravili

Presnovni procesi karbamazepina potekajo s sodelovanjem hemoproteina CYP3A4. Kombinacija s snovmi, ki upočasnjujejo aktivnost tega hemoproteina, vodi do povečanja njegovih vrednosti in resnosti negativnih simptomov. Snovi, ki inducirajo hemoprotein, povečajo hitrost presnovnih procesov in zmanjšajo krvne kazalnike zdravila, kar oslabi resnost njegovega terapevtskega učinka.

Vrednosti zdravila v krvi se zvišajo v kombinaciji s takimi zdravili: cimetidin in terfenadin z nikotinamidom, felodipin z verapamilom, fluvoksamin z danazolom ter fluoksetin z diltiazemom in viloksazinom. Ta seznam vključuje tudi desipramin, ritonavir z acetazolamidom, izoniazid s propoksifenom in loratadin, pa tudi azole (kot je itrakonazol s flukonazolom in ketokonazolom) in makrolide (eritromicin s klaritromicinom in troleandomicin z josamicinom).

Cisplatin, metsuksimid in fenobarbital s teofilinom, pa tudi rifampicin, primidon s fensuksimidom, valpromid s fenitoinom, doksorubicin z valprojsko kislino in klonazepam lahko prav tako zvišajo raven karbamazepina v krvi.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Pogoji shranjevanja

Karbamazepin je treba shranjevati na temnem in suhem mestu, izven dosega majhnih otrok. Temperatura ne sme presegati 25 °C.

[ 41 ]

Rok uporabnosti

Karbamazepin se lahko uporablja v 36 mesecih od datuma izdelave terapevtskega sredstva.

[ 42 ]

Vloga za otroke

Za otroke (ob upoštevanju pospešenega izločanja snovi) bo morda treba predpisati večje odmerke karbamazepina (izračunano v razmerjih mg/kg) kot za odrasle.

Zdravilo se lahko predpiše otrokom, starejšim od 5 let.

[ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Analogi

Analogi zdravila so snovi Finlepsin, Zeptol in Tegretol s Carbalexom, pa tudi Mezakar in Carbapine s Timonilom.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]