Karvedilol

Karvedilol je neselektivni zaviralec β-adrenergičnih receptorjev in selektivno zavira tudi aktivnost α-receptorjev.

Ne kaže notranjega simpatomimetičnega delovanja, zmanjšuje skupno obremenitev atrijev in selektivno blokira α-adrenergične receptorje. Neselektivno blokiranje β-adrenergičnih receptorjev vodi do zaviranja ledvičnega RAS (zmanjšanje učinka intraplazemskega renina) in znižanja krvnega tlaka skupaj s srčnim utripom ter poleg tega tudi srčnega iztisa. Blokiranje α-receptorjev pomaga pri periferni vazodilataciji, kar vodi do zmanjšanja žilnega upora.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Indikacije Karvedilol

Uporablja se za naslednje motnje:

• zvišan krvni tlak (monoterapija ali kombinacija z drugimi antihipertenzivnimi zdravili);
• stabilna angina pektoris;
• kronična insuficienca kardiovaskularnega sistema.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Obrazec za sprostitev

Zdravilo se proizvaja v tabletah s prostornino 12,5 ali 25 mg. V celičnem pakiranju je 30 takih tablet.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Farmakodinamika

Kombinacija učinkov, kot sta blokada aktivnosti β-receptorjev in vazodilatacija, vodi do pojava takšnih reakcij:

• pri ljudeh s koronarno srčno boleznijo se izvaja preprečevanje razvoja bolečine in miokardne ishemije;
• pri ljudeh s povišanim krvnim tlakom se znižajo;
• Pri bolnikih, ki se zdravijo zaradi pomanjkanja pretoka krvi in disfunkcije levega prekata, se zmanjša velikost levega prekata, kar spremlja povečanje njegovega frakcijskega izmeta in izboljšanje hemodinamskih procesov.

Zdravilo ne vpliva na procese presnove lipidov.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Farmakokinetika

Raven biološke uporabnosti karvedilola je 25 %. Vrednosti Cmax so zabeležene 1 uro po peroralnem zaužitju zdravila. Zdravilo ima linearno razmerje med vrednostmi v krvi in odmerjenim odmerkom. Raven biološke uporabnosti se ne spreminja pod vplivom zaužite hrane.

Karvedilol je zelo lipofilen element. Približno 98–99 % komponente se sintetizira s krvnimi beljakovinami. Razpolovni čas je 6–10 ur. Volumni prvega intrahepatičnega prehoda so 60–75 %. Volumen porazdelitve je 2 l/kg. Vrednosti intraplazemskega očistka so 590 ml na minuto.

Presnovni procesi karvedilola potekajo v jetrih med oksidacijo, pri čemer pride do glukuronidacije fenolnega obroča. Dimetilacija in hidroksilacija, povezani z aromatskim obročem, vodita do tvorbe treh presnovnih komponent, ki kažejo aktivnost zaviranja β-receptorjev.

V predklinični fazi so ugotovili, da ima presnovni element 4'-hidroksifenol 13-krat večjo aktivnost (v primerjavi s karvedilolom). Krvni indeksi presnovnih elementov so približno desetkrat nižji od ravni karvedilola. Preostali dve presnovni komponenti (hidroksikarbazol) imata močne antioksidativne in adrenergične blokatorske lastnosti. Antioksidativni učinek razpadnih produktov presega učinek karvedilola za 30–80-krat.

Izločanje zdravila poteka z žolčem (in nato z blatom). Majhen del zdravila se izloči skozi ledvice.

Pri starejših ljudeh so zabeležili povišane ravni karvedilola (50 % višje).

Vrednosti biološke uporabnosti snovi pri bolnikih z jetrno cirozo so štirikrat višje, krvne vrednosti pa petkrat višje kot pri zdravi osebi.

Pri posameznikih z okvaro ledvic (očistek kreatinina ≤ 20 ml na minuto) in povišanim krvnim tlakom se zabeleži 40–55 % povečanje ravni zdravila v krvi (v primerjavi s posamezniki brez okvare ledvic).

[ 20 ]

Odmerjanje in dajanje

Karvedilol se jemlje peroralno, ne glede na hrano. Če ima bolnik kardiovaskularno insuficienco, je treba zdravilo jemati s hrano (to poveča absorpcijo in zmanjša verjetnost ortostatskega kolapsa).

Z zvišanimi vrednostmi krvnega tlaka.

Zdravilo je treba jemati 1-2 krat na dan. Odraslim se priporoča jemanje 12,5 mg na dan v prvih 1-2 dneh. Vzdrževalni odmerek na dan je 25 mg. Po potrebi se lahko odmerek postopoma povečuje s 14-dnevnimi odmori (najmanj), dokler se ne doseže največji priporočeni odmerek 50 mg.

Starejši naj bi na začetku jemali 12,5 mg zdravila enkrat na dan. Ta odmerek je običajno zadosten za nadaljnjo uporabo.

V primeru povišanega krvnega tlaka je dovoljeno jemati največ 50 mg zdravila na dan.

V primeru angine pektoris, ki ima stabilno obliko.

Prvih 1-2 dni tečaja morate jemati 25 mg na dan (odmerek razdelite na 2 odmerka). Vzdrževalni odmerek je 50 mg (v 2 odmerkih). Na dan lahko vzamete največ 0,1 g zdravila (v 2 odmerkih).

Starejši morajo v prvih 1-2 dneh enkrat vzeti 12,5 mg zdravila. Po tem se preide na vzdrževalni odmerek 50 mg (razdeljen na 2 odmerka). Za starejše bolnike je to največji odmerek.

Kronična insuficienca kardiovaskularnega sistema.

Karvedilol se uporablja kot dodatek k standardnemu zdravljenju z zaviralci ACE, digitalisom, diuretiki in vazodilatatorji. Za začetek jemanja zdravila mora biti bolnik v zadnjem mesecu pred prehodom na karvedilol v stabilnem stanju. Prav tako mora biti za jemanje zdravila srčni utrip nad 50 utripov na minuto, sistolični krvni tlak pa nad 85 mm Hg.

Sprva se vzame 6,25 mg na dan (1-krat). Če ni zapletov, se odmerek postopoma povečuje z minimalnim 14-dnevnim presledkom: najprej 6,25 mg 2-krat na dan, nato 12,5 mg 2-krat in nato 25 mg (2-krat).

Osebe s telesno težo ≤ 85 kg lahko vzamejo največ 50 mg na dan (v 2 odmerkih), osebe s telesno težo ≥ 85 kg pa 0,1 g (v 2 odmerkih). V slednjem primeru - razen pri osebah s kardiovaskularno insuficienco. Povečanje odmerka se izvaja le pod nadzorom zdravnika.

Na začetku zdravljenja se lahko opazi rahlo poslabšanje manifestacij bolezni (zlasti pri ljudeh, ki jemljejo diuretike v velikih odmerkih ali pri hudih oblikah patologije). V primeru takšnih kršitev zdravila ni treba preklicati, le opustiti je treba povečanje odmerka.

Med zdravljenjem mora bolnika nenehno spremljati terapevt (ali kardiolog). Pred povečanjem odmerka je treba bolnika dodatno pregledati (določiti telesno težo, kazalnike delovanja jeter, krvni tlak s srčnim utripom in stabilnostjo srčnega ritma). Če se pojavi zastajanje tekočine ali simptomi dekompenzacije, je treba izvesti simptomatske postopke (povečanje odmerka diuretikov). Odmerka zdravila se ne sme povečati (vsaj dokler se splošno stanje bolnika ne stabilizira).

V nekaterih primerih je treba zmanjšati odmerek zdravila ali ga začasno ukiniti (v takih primerih se lahko izvede titracija odmerka).

Če se zdravljenje prekine, ga je treba nadaljevati z minimalnim odmerkom (6,25 mg enkrat na dan). Nato se odmerek postopoma povečuje v skladu z zgoraj opisanimi navodili.

Pri prekinitvi zdravljenja je potrebno postopno zmanjševanje odmerka v obdobju 1-2 tednov.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Uporaba Karvedilol med nosečnostjo

Uporaba karvedilola je prepovedana med dojenjem in nosečnostjo. Testiranje na živalih ni potrdilo teratogenih učinkov zdravila, vendar je bilo premalo kliničnih preskušanj, ki bi preučevala varnost njegove uporabe pri tej skupini žensk. Zdravilo lahko zmanjša pretok krvi skozi posteljico, kar lahko povzroči smrt ploda v maternici ali prezgodnji porod. Uporaba zdravila med nosečnostjo lahko povzroči hipoglikemijo pri novorojenčku ali plodu, pa tudi hipotermijo, hudo bradikardijo ali pljučno insuficienco in kardiorespiratorne zaplete.

Uporaba zdravil pri nosečnicah je dovoljena le v primerih, ko je verjetna korist od njihove uporabe večja od tveganja negativnih posledic za otroka. Če nosečnica jemlje zdravilo, ga je treba prekiniti 2-3 dni pred predvidenim datumom poroda. Če se to priporočilo ne upošteva, je treba stanje novorojenčka spremljati prva 2-3 dni.

Testiranje na živalih je pokazalo sposobnost molekule z njenimi presnovnimi elementi, da se izloča v materino mleko. Zato se je treba pri uporabi zdravila v tem obdobju izogibati dojenju.

[ 21 ], [ 22 ]

Kontraindikacije

Glavne kontraindikacije:

• insuficienca delovanja kardiovaskularnega sistema v dekompenzirani fazi;
• obstruktivne bolezni, ki prizadenejo bronhopulmonalni sistem (kronična faza);
• AV blok (2-3 stopnje);
• BA;
• kardiogeni šok;
• bradikardija (srčni utrip ≤50 utripov na minuto);
• znaki alergije, povezani z aktivno sestavino ali drugimi elementi zdravila;
• SSSU (to vključuje sinoatrijski srčni blok);
• variantna angina;
• nezdravljen feokromocitom;
• kombinacija s parenteralnimi injekcijami verapamila ali diltiazema v žilno področje;
• močno znižanje tlaka s sistoličnimi odčitki krvnega tlaka pod 85 mm Hg;
• patologije, ki prizadenejo periferne žile;
• malabsorpcija glukoze in galaktoze;
• hipolaktazija, ki je dedna;
• Laponska pomanjkanje laktaze.

[ 23 ]

Stranski učinki Karvedilol

Neželeni učinki vključujejo:

• okvara hematopoetske funkcije: blaga stopnja trombocitopenije;
• Presnovne motnje: hipervolemija, -holesterolemija ali -glikemija, zastajanje tekočine in periferni edem. Hiperglikemija se običajno razvije pri diabetikih;
• Motnje osrednjega živčevja: težave s spanjem, omotica, sinkopa, depresija, glavoboli in parestezije;
• motnje vida: draženje oči, okvara vida in zmanjšano nastajanje solz;
• težave, ki vplivajo na sečila: motnje sečil, periferni edem in odpoved ledvic;
• prebavne motnje: driska, slabost, suha usta, bolečine v trebuhu, zaprtje, bruhanje in zvišane ravni transaminaz;
• spolna disfunkcija: impotenca ali otekanje, ki prizadene genitalije;
• okvara delovanja srčno-žilnega sistema: motnja perifernega pretoka krvi, bradikardija ali ortostatski kolaps;
• motnje, povezane z delovanjem mišično-skeletnega sistema: bolečina v okončinah;
• težave z dihalno funkcijo: dispneja (obstruktivni sindrom) pri ljudeh s KOPB in suha nosna sluznica;
• manifestacije, povezane s podkožnimi plastmi in povrhnjico: srbenje, eksantem alergijske narave, urtikarija, simptomi, podobni luskavici ali lichen planusu. Če bolnik trpi za luskavico, se lahko njegove epidermalne manifestacije poslabšajo;
• drugo: sistemska šibkost;
• redke motnje: AV blok, poslabšanje manifestacij bolezni, ki prizadenejo periferne žile (intermitentna klavdikacija, Raynaudova bolezen itd.) ali angina pektoris.

Uporaba karvedilola lahko izzove razvoj prej latentne sladkorne bolezni, poslabšanje obstoječe sladkorne bolezni in nepravilno uravnavanje ravni sladkorja v serumu.

Zaradi titracije zdravila se lahko občasno oslabi kontraktilna aktivnost miokarda.

[ 24 ], [ 25 ]

Preveliko odmerjanje

Preveliko odmerjanje lahko povzroči močan padec krvnega tlaka, bradikardijo, srčno popuščanje, bruhanje, bronhialni krč, izgubo zavesti, dihalno stisko, kardiogeni šok, konvulzije in srčni zastoj.

Med zdravljenjem je potrebno spremljati delovanje glavnih telesnih sistemov. Osebe z zastrupitvijo je treba po potrebi namestiti na intenzivno nego.

Podporni ukrepi: za preprečevanje hude bradikardije – intravensko dajanje 0,5–2 mg atropina; vzdrževanje delovanja srčno-žilnega sistema – uporaba glukagona (sprva z intravenskim curkom 1–10 mg, nato pa intravenska infuzija 2–5 mg na uro). Uporabljajo se tudi simpatomimetiki (dobutamin ali izoprenalin z adrenalinom), katerih odmerek je odvisen od bolnikove telesne teže.

V primeru bradikardije, ki se ne odziva na zdravljenje z zdravili, se izvede srčna električna stimulacija. Za odpravo bronhialnega spazma se uporabljajo β-simpatomimetiki z intravensko infuzijo ali inhalacijo; poleg tega je učinkovito intravensko dajanje aminofilina. Konvulzije se odpravijo z dajanjem diazepama z nizko hitrostjo.

Ker se karvedilol sintetizira z veliko hitrostjo iz krvnih beljakovin, hemodializa ne bo učinkovita.

Pri hudi zastrupitvi se podporni postopki izvajajo precej dolgo, ker se prerazporeditev in izločanje zdravil dogajata počasi. Trajanje takega tečaja je odvisno od bolnikovega stanja (dokler ni dosežena stabilnost).

[ 30 ]

Interakcije z drugimi zdravili

Antiaritmična zdravila in antagonisti kalcija.

Po sočasni uporabi karvedilola in diltiazema, amiodarona ali verapamila se včasih pojavi hipotenzija ali bradikardija. Pri takih bolnikih je treba spremljati krvni tlak in EKG.

Sinergistični učinek zdravila in antagonistov Ca lahko povzroči motnjo srčne AV prevodnosti s pojavom dekompenzacije.

Pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo v kombinaciji z antiaritmiki razreda 1 ali amiodaronom, je potrebno skrbno spremljanje. Pri posameznikih, ki jemljejo amiodaron, so po začetku zdravljenja s karvedilolom poročali o bradikardiji, ventrikularni fibrilaciji ali srčnem zastoju.

Pri parenteralni uporabi antiaritmikov lahko opazimo insuficienco srčno-žilne funkcije (antiaritmiki razredov Ia ali Ic).

Obstajajo podatki o razvoju bradikardije v primeru kombinacije snovi z metildopo ali gvanetidinom, pa tudi z gvanfacinom, rezerpinom ali zaviralci monoaminooksidaze (MAOI) (razen zaviralcev MAO-B). Pri takšnih kombinacijah je potrebno spremljati srčni utrip.

Zdravilo je prepovedano uporabljati z dihidropiridini, ker lahko to povzroči srčno-žilno odpoved ali močan padec krvnega tlaka.

V kombinaciji z nitrati se odčitki krvnega tlaka znižajo.

Uporaba zdravila skupaj z digoksinom povzroči povečanje ravnotežnih vrednosti digitoksina z digoksinom (za 13 % in 16 %). Pri uporabi takšne kombinacije je treba pred začetkom zdravljenja in do zaključka izbire vzdrževalnega odmerka določiti krvne vrednosti digoksina.

Zdravilo okrepi antihipertenzivno delovanje zdravil iz drugih farmakoloških kategorij (barbiturati, vazodilatatorji, fenotiazini s tricikličnimi antidepresivi, alkoholne pijače in antagonisti receptorjev α1).

Sočasna uporaba s ciklosporinom zahteva določanje njegovih krvnih vrednosti, saj se te lahko zvišajo.

Antidiabetična zdravila (vključno z insulinom).

Zdravilo lahko nevtralizira simptome hipoglikemije; poleg tega lahko okrepi učinek hipoglikemičnih snovi in insulina. V zvezi s tem je pri takih bolnikih potrebno stalno spremljanje ravni sladkorja v serumu.

Pri sočasni uporabi zdravila s klonidinom in če je treba prekiniti uporabo obeh zdravil, je treba najprej prekiniti zdravljenje s karvedilolom, nato pa odmerek klonidina postopoma zmanjševati.

Če je potrebna uporaba inhalacijske anestezije, je treba vedeti, da anestetiki v kombinaciji z zdravili vodijo do negativnega inotropnega in antihipertenzivnega učinka.

Terapevtska učinkovitost zdravila se oslabi v kombinaciji s snovmi, ki zadržujejo natrij in tekočino v telesu (protivnetna anestetična zdravila, estrogeni in kortikosteroidi).

Posamezniki, ki uporabljajo fluoksetin, verapamil, cimetidin s haloperidolom, barbiturate, ketokonazol z rifampicinom ali eritromicin (snovi, ki zavirajo ali inducirajo delovanje encimov hemoproteina P450), morajo biti pod zdravniškim nadzorom, ker se lahko raven karvedilola poveča (z uvedbo zaviralcev) ali zmanjša (z uporabo induktorjev).

Sočasna uporaba z ergotaminom povzroči razvoj močnega vazokonstrikcijskega učinka.

Kombinacija s snovmi, ki blokirajo živčno-mišično aktivnost, vodi do okrepitve blokade tega učinka.

Uporaba v kombinaciji s simpatomimetiki (agonisti α- in β-adrenergičnih receptorjev) poveča verjetnost zvišanega krvnega tlaka in razvoja hude bradikardije.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Pogoji shranjevanja

Karvedilol shranjujte v temnem prostoru, izven dosega majhnih otrok. Temperaturne vrednosti so v območju 15-25 °C.

[ 34 ], [ 35 ]

Rok uporabnosti

Karvedilol se lahko uporablja v 36 mesecih od datuma izdaje zdravila.

[ 36 ], [ 37 ]

Vloga za otroke

Karvedidol se ne predpisuje osebam, mlajšim od 18 let, ker ni podatkov o njegovi terapevtski učinkovitosti in varnosti za to podskupino bolnikov.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Analogi

Analogi zdravila so snovi Corvazan, Dilatrend in Coriol z akridilolom.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]

Ocene

Karvedilol prejema dobre ocene zdravstvenih delavcev - velja za učinkovitega pri zdravljenju srčnega popuščanja, pa tudi za sredstvo za nadzor AV prevodnih procesov v primeru atrijske fibrilacije. Poleg tega ga je dovoljeno predpisati za znižanje povišanega krvnega tlaka, kar povečuje njegovo vrednost kot zdravila.

[ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]