Kronična vnetna demielinizacijska polinevropatija

Kronična vnetna demielinizirajoča polinevropatija (CIDP) je simetrična polinevropatija ali poliradikulonevropatija, ki se kaže kot mišična oslabelost, zmanjšana občutljivost in parestezija.

Kronična vnetna demielinizirajoča polinevropatija je v otroštvu relativno redka. V eni študiji je bilo opisanih 13 bolnikov, starih od 1,5 do 16 let, od katerih so imeli 3 (23 %) monofazni potek, 4 (30 %) eno samo epizodo in 6 (46 %) več poslabšanj. Pri otrocih se simptomi redko pojavijo po okužbah, pogosto se pojavijo postopoma, prva manifestacija pa so pogosto spremembe v hoji.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Patogeneza

Tako kot pri Guillain-Barréjevem sindromu vnetje in demielinizacija korenin in proksimalnih živcev kažeta, da je potek bolezni in patološke spremembe najbolje pojasniti z vrsto imunskih procesov. V zvezi s tem so lahko pomembni limfociti T in B, specifična protitelesa proti nevronskim antigenom, aktivirani makrofagi, citokini (kot je TNF-a) in komponente komplementa. Pri kronični vnetni demielinizirajoči polinevropatiji pa je imunološka kaskada še manj razumljena kot pri Guillain-Barréjevem sindromu. Še posebej ni jasno, kateri specifični imunološki mehanizmi so odgovorni za daljši potek in manjšo incidenco spontanih remisij pri CIDP kot pri Guillain-Barréjevem sindromu. Iskanje odgovora na to vprašanje lahko privede do odkritja, da sta Guillain-Barréjev sindrom in kronična vnetna demielinizirajoča polinevropatija akutni in kronični različici istega procesa, ki se razlikujeta po nekaterih specifičnih imunskih mehanizmih.

Eksperimentalni alergijski nevritis (EAN) dokazuje pomen imunskih mehanizmov pri patogenezi kronične vnetne demielinizirajoče polinevropatije in možno povezavo med akutnimi in kroničnimi vnetnimi demielinizirajočimi poliradikulonevropatijami. Kunci, imunizirani z enim samim velikim odmerkom perifernega mielina, razvijejo eksperimentalni alergijski nevritis s kroničnim progresivnim ali recidivnim potekom. Klinične, elektrofiziološke in patomorfološke značilnosti tega stanja so podobne CIDP pri ljudeh. Čeprav so bila identificirana protitelesa proti mielinu, specifični odzivi T-celic, usmerjeni proti njim, niso bili identificirani. Dajanje mielina ali mielinskih proteinov P2 in P0 podganam Lewis povzroči akutnejšo različico EAN, ki se lahko prenese na singenetske živali z uporabo antigensko (P2 in P0) specifičnih T-celic. Humoralni mehanizmi so lahko prav tako pomembni, če protitelesa lahko prodrejo skozi krvno-nevralno pregrado. Krvno-nevralno pregrado je mogoče eksperimentalno porušiti z dajanjem ovalbumin-specifičnih aktiviranih T-limfocitov, ki mu sledi intranevralna injekcija ovalbumina. Sledi endonevralna perivenska vnetna infiltracija s T-limfociti in makrofagi z razvojem prevodnega bloka in blage demielinizacije, ki jo je mogoče znatno okrepiti s sočasnim dajanjem antimielinskih imunoglobulinov. Tako se v tem eksperimentalnem modelu T-limfociti kopičijo v perifernih živcih, spreminjajo prepustnost krvno-nevralne pregrade in skupaj z antimielinskimi protitelesi povzročajo primarno demielinizacijo, pri čemer je njihovo delovanje odvisno od odmerka.

Elementi imunskega napada, ki vodijo do razvoja kronične vnetne demielinizirajoče polinevropatije pri ljudeh, niso tako dobro znani kot pri Guillain-Barréjevem sindromu ali v eksperimentalnih modelih. Pri biopsiji suralnega živca pri bolnikih s CIDP so v 10 od 13 primerov ugotovili infiltracijo CD3 ⁺ T-limfocitov, v 11 od 13 primerov pa so v epinevriju našli T-celice. Poleg tega pogosto najdemo endonevrijske perivaskularne akumulacije CD68 ⁺ makrofagov. Za razliko od Guillain-Barréjevega sindroma pri kronični vnetni demielinizirajoči polinevropatiji raven citokinov v cerebrospinalni tekočini in raven TNF-α v serumu nista povišani.

Prisotnost in vloga dominantne skupine protiteles v krvnem obtoku pri kronični vnetni demielinizirajoči polinevropatiji sta bili manj raziskani kot pri Guillain-Barréjevem sindromu. Protitelesa proti gangliozidu GM1, ki spadajo v skupino IgM, so odkrili le pri 15 % bolnikov s CIDP, protitelesa IgG proti GM1 pa niso odkrili pri nobenem bolniku. Poleg tega ima le 10 % bolnikov s CIDP serološke dokaze o okužbi s C. jejuni. Protitelesa IgG in IgM proti drugim gangliozidom, hondroitin sulfatu, sulfatidom ali mielinskim beljakovinam so odkrili v manj kot 10 % primerov. Monoklonska protitelesa IgM, ki so se vezala na tubulin v človeških možganih, so odkrili pri več bolnikih s počasi napredujočim potekom in elektrofiziološkimi dokazi demielinizacije. Vendar pa so bila v večji seriji bolnikov s CIDP protitelesa proti beta-tubulinu z imunoblotingom odkrita le v 10,5 % primerov. Torej, za razliko od Guillain-Barréjevega sindroma, kronična vnetna demielinizirajoča polinevropatija ni povezana s specifičnimi okužbami ali povišanimi titri protiteles proti mielinskim avtoantigenom ali glukokonjugatom. Potrebne so dodatne študije za ugotavljanje dejavnikov, ki izzovejo razvoj kronične vnetne demielinizirajoče polinevropatije, in za določitev zaporedja patogenetskih reakcij, ki vodijo do razvoja bolezni.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Simptomi kronična vnetna demielinizacijska polinevropatija

Simptomi se običajno stopnjujejo vsaj 2 meseca, možne pa so tudi enakomerno napredovajoče, postopno napredovajoče ali recidivne različice poteka. Pri nekaterih bolnikih se simptomi lahko stopnjujejo do smrti, pri drugih pa je potek nihajoč z večkratnimi poslabšanji in remisijami v daljšem časovnem obdobju. Šibkost se lahko opazi tako v proksimalnih kot distalnih mišicah. Tetivni refleksi so oslabljeni ali izginejo. Prizadetost možganskih živcev, kot so okulomotorni, trohlearni in abducensni, je redka, vendar mogoča.

V eni študiji, ki je vključevala 67 bolnikov, ki so izpolnjevali klinična in elektrofiziološka merila za kronično vnetno demielinizirajočo polinevropatijo, jih je imelo 51 % nekaj odstopanj od klasične slike kronične vnetne demielinizirajoče polinevropatije, vključno z 10 % s povsem motoričnimi motnjami, 12 % s sindromom senzorične ataksije, 9 % s sliko multiplega mononevritisa, 4 % s sindromom paraplegije in 16 % z recidivnim potekom s ponavljajočimi se epizodami, ki so spominjale na Guillain-Barréjev sindrom. V isti seriji je imelo 42 % bolnikov sindrom bolečine, kar je pogostejše kot v prejšnjih opazovanjih. Bolniki s sladkorno boleznijo lahko razvijejo progresivno, zmerno, pretežno motorično polinevropatijo, ki zajema spodnje okončine in izpolnjuje tako elektrofiziološka kot klinična merila za kronično vnetno demielinizirajočo polinevropatijo.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diagnostika kronična vnetna demielinizacijska polinevropatija

Pri kronični vnetni demielinizirajoči polinevropatiji, kot je Guillain-Barréjev sindrom, imajo EMG, meritve hitrosti prevodnosti živcev in pregled cerebrospinalne tekočine veliko diagnostično vrednost. Biokemične krvne preiskave pomagajo izključiti presnovne polinevropatije, ki imajo lahko podobne manifestacije (na primer polinevropatije pri sladkorni bolezni, uremiji, okvari jeter in hipotiroidizmu). Pomembno je tudi izključiti polinevropatije, povezane z okužbo z virusom HIV in lajmsko boreliozo. Elektroforeza beljakovin pomaga izključiti monoklonsko gamopatijo, ki se lahko pojavi pri mielomu ali monoklonski gamopatiji neznanega izvora. Odkrivanje monoklonske gamopatije je indikacija za iskanje osteosklerotičnega mieloma ali izoliranega plazmocitoma z uporabo rentgenskega slikanja kosti. Poleg tega je v tem primeru potrebno testirati tudi urin na monoklonske beljakovine in včasih opraviti pregled kostnega mozga.

EMG razkriva spremembe potencialov motoričnih enot, značilne za denervacijo in različne stopnje fibrilacije, odvisno od trajanja in resnosti lezije. Hitrost prevajanja v motoričnih in senzoričnih vlaknih v zgornjih in spodnjih okončinah je običajno upočasnjena za več kot 20 % (če proces demielinizacije ni omejen na korenine hrbtenjačnih živcev in proksimalne živce). Zaznajo se lahko prevodni bloki različnih stopenj in časovne disperzije celotnega mišičnega akcijskega potenciala ali akcijskih potencialov živčnih vlaken. Distalne latence so pri tej bolezni običajno podaljšane. Hitrost prevajanja v proksimalnih živčnih segmentih je bolj upočasnjena kot v distalnih segmentih. Elektrofiziološki kriterij delnega prevodnega bloka pri kronični vnetni demielinizirajoči polinevropatiji je več kot 20-odstotno zmanjšanje amplitude celotnega mišičnega akcijskega potenciala med stimulacijo proksimalnega živca v primerjavi z distalno stimulacijo (npr. v komolcu in roki). Multifokalna motorična nevropatija velja za ločeno bolezen, ki ni povezana s CIDP. Vendar pa prisotnost delnih prevodnih blokov v motoričnih vlaknih pri kronični vnetni demielinizirajoči polinevropatiji kaže na določeno prekrivanje kliničnih in elektrofizioloških podatkov pri multifokalni motorični nevropatiji in kronični vnetni demielinizirajoči polinevropatiji.

Pri pregledu cerebrospinalne tekočine raven beljakovin običajno preseže 0,6 g/l, citoza pa ostane normalna (ne več kot 5 celic). Lokalna sinteza IgG je lahko povečana. Možno je tudi povečanje ravni Q-albumina, kar kaže na poškodbo hematonevralne ali hematoencefalne pregrade.

Biopsija suralnega živca ima lahko določeno diagnostično vrednost, saj razkrije znake vnetja in demielinizacije ter včasih izrazito otekanje mielinske ovojnice. Pregled živčnih vlaken lahko razkrije znake segmentne demielinizacije, vendar v nekaterih primerih prevladuje aksonska degeneracija.

V zadnjih letih je bilo objavljenih več poročil o sposobnosti magnetne resonance (MRI) za odkrivanje znakov vnetnega procesa v teku pri kronični vnetni demielinizirajoči polinevropatiji. MRI brahialnega pleksusa razkriva simetrično povečanje intenzivnosti signala na T2-uteženih slikah. Na MRI ledvenokrižne regije je mogoče zaznati tudi ostro odebelitev korenin cauda equina. Poleg tega je pri CIDP možno odebelitev živčnih debel s povečanjem intenzivnosti signala v gostoti protonov in T2-modih v elektrofiziološko ugotovljenih demielinizacijskih conah. Zanimivo je, da s kliničnim izboljšanjem lezije po dajanju gadolinija prenehajo kopičiti kontrast. To kaže, da lahko fokalne motnje prevodnosti ustrezajo conam vnetnih lezij s kršitvijo hematonevralne pregrade.

[ 15 ]

Zdravljenje kronična vnetna demielinizacijska polinevropatija

Imunosupresivna terapija ostaja ena glavnih metod zdravljenja kronične vnetne demielinizirajoče polinevropatije. Do nedavnega so kortikosteroidi veljali za zdravila izbire. Njihova učinkovitost je bila dokazana v randomiziranih kontroliranih preskušanjih. Zdravljenje s prednizolonom se običajno začne z odmerkom 60–80 mg/dan, ki ga bolnik jemlje enkrat zjutraj 8 tednov, nato pa odmerek počasi zmanjša za 10 mg na mesec in nato preide na jemanje zdravila vsak drugi dan. Povečanje mišične moči se običajno začne po več mesecih zdravljenja in traja 6–8 mesecev, do takrat pa doseže največjo možno vrednost. Ko se odmerek zmanjša ali se kortikosteroidi prekinejo, so možni recidivi, ki zahtevajo vrnitev na višji odmerek zdravila ali uporabo druge metode zdravljenja. Glavna težava pri dolgotrajni uporabi kortikosteroidov je povečanje telesne mase, pojav Cushingoidnih značilnosti, arterijska hipertenzija, zmanjšana toleranca za glukozo, vznemirjenost ali razdražljivost, nespečnost, osteoporoza, aseptična nekroza vratu stegnenice, katarakta. Ti neželeni učinki so lahko zelo pomemben klinični problem, zlasti če je treba zdravilo jemati v visokih odmerkih. Včasih prisilijo k prehodu na drugo metodo zdravljenja.

Plazmafereza se je izkazala za učinkovito tudi pri kronični vnetni demielinizirajoči polinevropatiji. V zgodnji prospektivni, dvojno slepi, kontrolirani študiji je plazmafereza pri približno tretjini bolnikov s CIDP povzročila znatno izboljšanje. V nedavni dvojno slepi študiji je bilo 18 predhodno nezdravljenih bolnikov naključno razporejenih v dve skupini: ena skupina je prejela 10 sej plazmafereze v 4 tednih, druga skupina pa je prejela lažni postopek. Rezultati so pokazali, da je plazmafereza pri 80 % bolnikov povzročila znatno izboljšanje vseh ocenjenih parametrov. Po zaključku tečaja plazmafereze je imelo 66 % bolnikov recidiv, ki se je po ponovni uvedbi plazmafereze z odprtim postopkom umiril. Vendar pa je bilo ugotovljeno, da je za stabilizacijo učinka potrebno imunosupresivno zdravljenje. Prednizolon je bil učinkovit pri bolnikih, ki se niso odzvali na zdravljenje s plazmaferezo. Predstavljeni podatki torej kažejo na učinkovitost plazmafereze pri kronični vnetni demielinizirajoči polinevropatiji. Vendar je to draga metoda zdravljenja, ki zahteva več postopkov, samostojno ali v kombinaciji z imunosupresivnimi sredstvi, kot je prednizolon. Ker ni kontroliranih študij, ki bi nam omogočile določitev optimalne pogostosti plazmafereze, kadar se uporablja samostojno ali v kombinaciji s prednizolonom, so bile empirično razvite različne sheme. Nekateri avtorji priporočajo, da se na začetku izvajajo 2-3 plazmafereze na teden 6 tednov, drugi priporočajo 2 plazmaferezi na teden 3 tedne in nato 1 sejo na teden še 3 tedne. Po doseganju izboljšanja kliničnih in elektrofizioloških podatkov se lahko zdravljenje prekine, bolnika pa je treba pregledati enkrat na 1-2 tedna. Včasih je priporočljivo, da se zdravljenja ne prekine, temveč se nadaljujejo plazmafereze, vendar redkeje. Če se doseže izboljšanje, vendar so za njegovo vzdrževanje potrebne pogoste plazmafereze, lahko dodajanje 50 mg prednizolona na dan zmanjša potrebo po plazmaferezi. Nato se lahko zmanjša pogostost plazmafereze in prednizolon se lahko daje vsak drugi dan. Če plazmafereza ni učinkovita, je treba razmisliti o alternativnih imunosupresivnih zdravilih.

Klinične študije so pokazale, da je intravenski imunoglobulin pri kronični vnetni demielinizirajoči polinevropatiji enako učinkovit kot plazmafereza. V dvojno slepi, s placebom nadzorovani, prospektivni, navzkrižni študiji je 25 bolnikov 5 zaporednih dni zaporedno prejemalo imunoglobulin (400 mg/kg) ali placebo. Vsi ocenjeni parametri so bili pri imunoglobulinu bistveno boljši kot pri placebu. Ugotovljeno je bilo tudi, da je bil učinek imunoglobulina večji pri bolnikih s trajanjem bolezni največ 1 leto. Pri 10 bolnikih s ponavljajočo se kronično vnetno demielinizirajočo polinevropatijo, ki so se odzvali na imunoglobulin, je izboljšanje vida trajalo v povprečju približno 6 tednov. V tem primeru se je učinek ohranil in stabiliziral pri vseh 10 bolnikih z uporabo pulzne terapije z imunoglobulinom, ki je bil dan v odmerku 1 g/kg. Tako je učinkovitost imunoglobulina pri kronični vnetni demielinizirajoči polinevropatiji približno enaka učinkovitosti plazmafereze. Kot smo že omenili, je imunoglobulin drago zdravilo, vendar so njegovi stranski učinki relativno blagi. Ena študija je poskušala primerjati vse tri metode zdravljenja pri 67 bolnikih s CIDP. Pokazalo se je, da plazmafereza, intravenski imunoglobulin in kortikosteroidi povzročajo izboljšanje s približno enako pogostostjo, vendar je bilo pri plazmaferezi opaženo večje funkcionalno izboljšanje. Od 26 bolnikov, ki se niso odzvali na začetno zdravljenje, jih je 9 (35 %) opazilo izboljšanje z alternativno metodo zdravljenja, od 11 bolnikov, ki so potrebovali tretjo metodo zdravljenja, pa se je stanje izboljšalo le pri 3 bolnikih (27 %). Na splošno se je 66 % bolnikov v tej seriji pozitivno odzvalo na eno od treh glavnih metod zdravljenja kronične vnetne demielinizirajoče polinevropatije. Tako kot pri Guillain-Barréjevem sindromu je treba v prospektivnem kontroliranem kliničnem preskušanju oceniti učinkovitost različnih kombinacij treh glavnih zdravljenj.