Kronični hepatitis C: vzroki

Vzrok kroničnega hepatitisa C – virus hepatitisa C (HCV) je majhen virus, velik 30–38 nm, ima lupino in notranji del – jedro. Lupina vsebuje glikoproteine E1 in E2, NS1. Notranji del vsebuje virusni genom – dolgo enoverižno linearno RNA in protein C-antigen (protein C-jedro).

Virusni genom ima regije, ki kodirajo sintezo strukturnih in nestrukturnih beljakovin. Strukturne beljakovine vključujejo C-protein jedra in membranska glikoproteina E1 in E2. Nestrukturne beljakovine vključujejo encime, ki igrajo vlogo pri replikaciji virusa, RNA-odvisno RNA polimerazo, beljakovine NS2, NS4 in NS3 helikazo (metaloproteinazo). Ključno vlogo pri replikaciji virusa C ima NS3 proteinaza - encim, ki katalizira zadnjo fazo sinteze virusnega poliproteina. Za vsako od strukturnih in nestrukturnih beljakovin se proizvajajo protitelesa, ki krožijo v krvi. Ta protitelesa nimajo lastnosti nevtralizacije virusa.

Obstaja 6 genotipov virusa hepatitisa C, katerih razvrstitev temelji na analizi 5'-terminalne regije nestrukturne regije NS5 (genotipi la, lb, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4, 5, 6).

V Severni Afriki so pogosti 4 genotipi, v Severni in Jugovzhodni Aziji ter na Daljnem vzhodu - 1, 2, 6, v ZDA - 1.

Po vsem svetu je več kot 500.000.000 nosilcev virusa hepatitisa C. Genotip 1b je povezan s hujšim potekom bolezni, višjimi serumskimi ravnmi HCV RNA, slabšim odzivom na protivirusno zdravljenje in večjo verjetnostjo resnega ponovitve hepatitisa C po presaditvi jeter. Genotip 4 je povezan s slabim odzivom na zdravljenje z interferonom.

Kronična okužba s HCV se običajno začne v blagi obliki, vendar pri 50 % bolnikov bolezen napreduje več kot 10 let, pri 10–20 % se razvije ciroza jeter, redkeje pa rak jeter.

Virus hepatitisa C je virus RNA. Serumski označevalci virusa hepatitisa C so virusna RNA in protitelesa proti HCV (HCVAb).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Kako se prenaša hepatitis C?

Kronični hepatitis C se prenaša na več načinov:

• parenteralno, zlasti transfuzijsko (transfuzija krvi, njenih komponent - krioprecipitat, fibrinogen, faktorja VIII in IX; parenteralno dajanje različnih zdravil; hemodializa); HCV je glavni vzrok za posttransfuzijski hepatitis (85-95 % vseh primerov);
• spolni trakt;
• od matere do ploda (skozi posteljico).

Histološke manifestacije kroničnega hepatitisa C se razlikujejo od kronične hiperpigmentacije (CPH) do kronične apneje (CAH) z ali brez ciroze. Širjenje hepatitisa C je v veliki meri odvisno od okoljskih dejavnikov.

Obstajata dva glavna mehanizma poškodbe jeter, ki jih povzroča virus hepatitisa C:

• neposredni citopatski (citotoksični) učinek virusa na hepatocite;
• imunsko posredovana okvara jeter, kar podpirajo podatki, da je virusni hepatitis C lahko povezan z avtoimunskimi boleznimi (Sjögrenov sindrom, krioglobulinemija itd.), pa tudi odkrivanje infiltracije limfoidnih celic, ki jo sestavljajo B- in T-limfociti, v biopsijah jeter bolnikov z virusnim hepatitisom C.

Markerji virusa hepatitisa C so odkriti med zdravstvenim osebjem hematoloških oddelkov pri 12,8 %, pri bolnikih s krvnimi boleznimi pri 22,6 %, pri bolnikih s kroničnim hepatitisom pri 31,8 %, pri bolnikih z jetrno cirozo pri 35,1 % primerov, med prebivalstvom Rusije pa pri 1,5–5 % prebivalcev.

Imunost pri hepatitisu C ni optimalna (imenuje se suboptimalna), kar ne zagotavlja zanesljivega nadzora nad infekcijskim procesom. Zato akutni virusni hepatitis C tako pogosto preide v kroničnega, kar pojasnjuje tudi pogosto ponovno okužbo z virusom C. Virus hepatitisa C "izgine" iz imunološkega nadzora. To je razloženo z edinstveno sposobnostjo virusa hepatitisa C, da nenehno spreminja antigensko strukturo in se v eni minuti večkrat obnovi. Takšna stalna spremenljivost virusa hepatitisa C vodi do dejstva, da se v 24 urah pojavi 10 ^10-11 antigenskih variant HCV, ki so si blizu, a še vedno imunološko različne. V takšni situaciji imunski sistem nima časa, da bi nenehno prepoznaval vedno več novih antigenov in nenehno proizvajal protitelesa, ki jih nevtralizirajo. V strukturi HCV je največja spremenljivost opažena v membranskih antigenih, protein C jedra se malo spreminja.

Potek okužbe z virusom HCV traja več let (kot počasna virusna okužba). Klinično izražen kronični hepatitis se v povprečju razvije po 14 letih, ciroza jeter po 18 letih, hepatokarcinom pa po 23–18 letih.

Posebnost akutnega virusnega hepatitisa C je torpidni, latentni ali nesimptomatski potek, ki običajno dolgo časa ostane neprepoznan, hkrati pa postopoma napreduje in nato hitro vodi v razvoj jetrne ciroze s hepatocelularnim karcinomom (virus hepatitisa C je "tihi morilec").

Označevalci replikacijske faze virusa hepatitisa C so detekcija protiteles anti-HCVcoreIgM in IgG v krvi s koeficientom anti-HCVlgG/IgM znotraj 3-4 enot v odsotnosti aHTH-HCVNS4 in detekcija HCV-RNA v krvi.

Virus hepatitisa C se lahko razmnožuje tudi zunaj jeter, vključno z monociti.

Mehanizmi okvare jeter pri kroničnem hepatitisu C

Domneva se, da ima virus neposreden citopatski učinek. Ta učinek se razlikuje od škode, ki jo povzroča HBV, za katero velja, da je imunsko posredovana. Vedno več dokazov kaže, da imajo tudi imunski mehanizmi vlogo pri kroničnosti okužbe s HCV.

Citotoksični flavivirusi ponavadi povzročijo neposredno poškodbo jetrnih celic brez znatnega vnetja. Pri kronični okužbi s HCV histologija jeter kljub napredovanju kaže minimalno poškodbo. Limfocitni odziv je šibek, z eozinofilijo citoplazme hepatocitov. Za razliko od kroničnega hepatitisa B zdravljenje kronične okužbe s HCV z IFN spremlja hitro zmanjšanje aktivnosti ALT in koncentracije HCV-RNA.

Obstaja korelacija med resnostjo bolezni in stopnjo viremije. Pri bolnikih s kronično okužbo s HCV po presaditvi jeter opazimo zelo visoke stopnje viremije in hudo okvaro jeter.

Imunski odziv na HCV je šibek, kar dokazuje povečana aktivnost ALT, ki jo spremlja povečanje titrov HCV-RNA. Pri inokulaciji znatnega števila virusnih delcev (transfuzija krvi) je bolezen jeter hujša kot pri manj masivnem vnosu virusov v telo (intravenska uporaba drog).

NosilciHCV imajo perzistentno viremijo HCV brez klinično očitne bolezni jeter. Med ravnmi HCV RNA v jetrnem tkivu in histološko aktivnostjo ni povezave.

Imunosupresivna terapija zmanjša aktivnost serumskih transaminaz, čeprav se viremija poveča.

Rezultati imunoelektronske mikroskopije kažejo, da intralobularne citotoksične celice T podpirajo poškodbo jeter. Citotoksični limfociti prepoznajo epitope jedra in beljakovinske ovojnice HCV. In vitro študije avtologne hepatocitotoksičnosti so prepričljivo pokazale, da je toksičnost celic CD8⁺ T, restriktivnih na HLA 1, pomemben patogenetski mehanizem pri kronični okužbi s HCV.

Serološki testi za avtoprotitelesa (antinuklearna, gladkomišična in revmatoidni faktor) so pozitivni. Vendar ta avtoprotitelesa ne vplivajo na resnost bolezni in nimajo patogenetskega pomena.

Pri kronični okužbi s HCV so bili pridobljeni dokazi o citotoksičnosti jeter. Imunski odziv na HCV je prav tako jasno dokumentiran, vendar njegova vloga kot zaščitnega dejavnika in dejavnika, ki povzroča kronično okužbo, ostaja nejasna.