Leponex

Leponex je antipsihotik, ki se bistveno razlikuje od standardnih nevroleptikov in se uporablja za zdravljenje shizofrenije, ki je odporna na zdravljenje z zgoraj navedenimi zdravili.

Testi, opravljeni na zdravilu, niso pokazali njegove sposobnosti izzivanja katalepsije niti zatiranja stereotipnega vedenja, ki ga opazimo v primeru njegove uporabe pri zdravljenju z amfetaminom ali apomorfinom.

[ 1 ], [ 2 ]

Indikacije Leponexa

Uporablja se pri shizofreniji, v primerih, ko uporaba konvencionalnih nevroleptikov ne prinese rezultatov ali pa ima bolnik močno občutljivost na ta zdravila.

Pomanjkanje učinka uporabe običajnega nevroleptika se diagnosticira, če bolnik ne opazi pozitivne dinamike pri dajanju zdravila v skladu z izbranim režimom odmerjanja in uporabi 2+ zdravil iz zgornje kategorije.

Preobčutljivost glede na standardne nevroleptike se določi v odsotnosti pozitivne dinamike, pa tudi ob pojavu intenzivnih stranskih učinkov nevrološke etiologije.

[ 3 ]

Obrazec za sprostitev

Zdravilo se sprošča v tabletah, 10 kosov v celičnih pakiranjih. V škatli po 5, 10 ali 12 ali 25 pakiranj.

[ 4 ], [ 5 ]

Farmakodinamika

Zdravilo nekoliko upočasni aktivnost dopaminskih D1, D2 ter D3 in D5 končičev, hkrati pa zelo intenzivno blokira delovanje dopaminskih D4 končičev. Zdravilo ima močne antihistaminske, α-adrenolitične in holinolitične lastnosti ter kaže antiserotonergično delovanje.

Med kliničnimi preskušanji je bila ugotovljena sposobnost zdravila, da povzroči izrazit in hiter sedativni učinek, ter močan antipsihotični učinek, ki so ga opazili pri posameznikih s shizofrenijo in odpornostjo na zdravljenje z drugimi nevroleptiki.

Učinek zdravila je opazen pri relativno produktivnih manifestacijah shizofrenije, kognitivnih motenj in znakov izgube. Ugotovljena je bila neposredna povezava med pozitivno dinamiko in trajanjem uporabe Leponexa. Ob uvedbi tega zdravila se število poskusov samomora zmanjša za sedemkrat v primerjavi z ljudmi, ki uporabljajo standardne nevroleptike.

Opažena je izjemno nizka incidenca neželenih učinkov (ekstrapiramidne motnje, simptomi, podobni Parkinsonovi bolezni, in akatizija), skupaj s šibkim učinkom na raven prolaktina (to zmanjšuje verjetnost razvoja amenoreje, impotence, ginekomastije ali galaktoreje) v primerjavi z uporabo običajnih nevroleptikov.

Vendar pa lahko uporaba zdravila Leponex povzroči hudo granulocitopenijo oziroma agranulocitozo, ki se razvije v 3 % oziroma 0,7 % vseh primerov. Glede na resnost teh bolezni se zdravilo lahko predpiše le, če je diagnosticirana odpornost ali preobčutljivost na konvencionalne nevroleptike.

[ 6 ]

Farmakokinetika

Leponex se intenzivno absorbira – 90–95 %, če ga jemljemo peroralno, ne glede na vnos hrane.

Klozapin, ki je aktivna sestavina zdravila, se po prvem intrahepatičnem prehodu skoraj v celoti presnovi. Od nastalih presnovnih komponent ima le ena zdravilni učinek (desmetilni derivat). Deluje podobno kot klozapin, vendar sta intenzivnost in trajanje njegovega delovanja precej manjša.

Biološka uporabnost zdravila je 50–60 %. Za dosego intraplazemskih vrednosti Cmax je potrebno od 0,4 do 4,2 ure (povprečna vrednost je 2,1 ure).

Vrednosti Vd so 1,6 l/kg. Intraplazemska sinteza z beljakovinami je 95 %.

Izločanje poteka v dveh fazah. Razpolovni čas terminalne faze se giblje v območju od 6 do 26 ur, s povprečno vrednostjo 12 ur. Po enkratnem odmerku 75 mg je povprečni razpolovni čas terminalne faze 7,9 ure in se pri 7-dnevni uporabi 75 mg na dan poveča na 14,2 ure. Raven AUC je odvisna od velikosti odmerkov zdravila.

Izločanje se izvaja predvsem v obliki presnovnih elementov preko ledvic in črevesne sekrecije (50 % oziroma 30 %). V blatu z urinom so prisotne le sledi aktivnega elementa.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Odmerjanje in dajanje

Zdravilo se lahko uporablja le na recept zdravnika.

Ker lahko zdravilo povzroči agranulocitozo, ga zdravnik predpiše ljudem s shizofrenijo pod naslednjimi pogoji:

• ljudje, ki se ne odzivajo dobro na konvencionalne nevroleptike ali so preobčutljivi na takšna zdravila;
• osebe, ki so bile predhodno podvržene testiranju vrednosti belih krvničk in so rezultati v normalnih mejah (število belih krvničk in število belih krvničk);
• ljudje, ki nimajo težav z rednim spremljanjem števila nevtrofilcev z levkociti v krvi (enkrat na teden v prvih 4 mesecih zdravljenja, nato enkrat na mesec in še 1 mesec po prenehanju uporabe zdravila Leponex).

Zdravstveni delavec mora biti pri predpisovanju zdravila zelo previden, najprej preučiti bolnikovo zdravstveno anamnezo in podatke krvnih preiskav ter ugotoviti, katera zdravila bolnik sistematično uporablja.

Bolnika je treba obvestiti o potrebi po rednem obiskovanju zdravnika za posvetovanja in upoštevanju vseh njegovih priporočil. Zdravnika je nujno treba obvestiti o vseh spremembah v počutju, zlasti če se pojavijo simptomi okužbe ali gripi podobni simptomi (boleče grlo, hipertermija itd.), saj so lahko predhodniki nevtropenije.

Režim odmerjanja se izbere individualno, začenši z uvedbo nizkih odmerkov zdravila (12,5 mg enkrat na dan) in nato z določitvijo najmanjšega učinkovitega odmerka.

Pri sistematičnem jemanju zdravil, ki povzročajo klinično pomembne interakcije s klozapinom (SSRI ali benzodiazepini itd.), je treba izbrati režim, ki upošteva te podatke, in po potrebi ustrezno spremeniti priporočeni odmerek.

Režimi odmerjanja zdravil.

Začetni deli.

Prvi dan se daje 12,5 mg 1-2 krat na dan; drugi dan 25-50 mg, 1-2 krat na dan. Kasneje, če se ne pojavijo negativni simptomi, se dnevni odmerek postopoma poveča za 25-50 mg, tako da po 2-3 tednih zdravljenja dosežemo odmerek 0,3 g.

Če zdravnik odloči, da je potrebno nadaljnje povečanje odmerka, je treba to storiti manj intenzivno - za 0,05-0,1 g, 2-krat na teden (priporočljivo pa je 1-krat na 7 dni).

Odmerjanje zdravil.

Potreben antipsihotični učinek se pri večini ljudi s shizofrenijo opazi z uvedbo 0,3-0,45 g na dan (odmerek je razdeljen na več odmerkov (možna je neenakomernost delov), največja količina zdravila se predpiše zvečer). Ob upoštevanju osebnih značilnosti bolnika in poteka bolezni lahko minimalni učinkoviti odmerek niha v območju 0,2-0,6 g na dan.

Intenzivnost in učinkovitost razvijajočega se zdravilnega vpliva osebno oceni lečeči zdravnik.

Največje velikosti porcij.

Osebni odziv na tekoče zdravljenje lahko zahteva nadaljnje povečanje dnevnega odmerka (nad 0,6 g), vendar ne sme preseči 0,9 g.

Upoštevati je treba, da je intenzivnost negativnih simptomov neposredno sorazmerna s povečanjem odmerka zdravila. Takoj po prekoračitvi dnevnega odmerka 0,45 g je treba zelo skrbno spremljati bolnikovo stanje, saj lahko to poveča resnost negativnih simptomov (krči itd.).

Vzdrževalni deli.

Po doseganju največje terapevtske aktivnosti se pogosto preide na vzdrževalne odmerke. Odmerek je treba zmanjševati tudi postopoma. Vzdrževalni cikel naj traja vsaj 6 mesecev. Po vzpostavitvi takšnega odmerka, ki je manjši od 0,2 g na dan, se lahko zdravilo Leponex jemlje enkrat zvečer.

Prekinitev jemanja zdravil.

Ko zdravnik načrtuje prenehanje jemanja zdravila, je treba postopoma zmanjšati porcije na minimum (v 7-14 dneh, da se zmanjša verjetnost odtegnitvenih simptomov).

Če je treba zdravilo nujno prekiniti (če se odkrije levkopenija), je treba okrepiti zdravniški nadzor nad bolnikom, saj obstaja možnost poslabšanja psihotičnih simptomov in razvoja odtegnitvenih simptomov (s slabostjo, mehkim blatom, bruhanjem in hudimi glavoboli) zaradi prenehanja antiholinergičnega učinka zdravila.

Dajanje zdravil po določenem premoru.

Če je bilo zdravilo izpuščeno več kot 2 dni, se zdravljenje nadaljuje z odmerkom 12,5 mg, 1-2-krat na dan. Drugi dan, če ni preobčutljivosti, se lahko odmerek poveča bolj intenzivno (dokler ni dosežen terapevtski odmerek) kot med začetnim zdravljenjem.

Če se pri bolniku med prvim ciklom zdravljenja pojavi huda dihalna in srčna disfunkcija, se pri ponovni uporabi zdravila odmerek povečuje še počasneje in z izjemno previdnostjo.

Režim odmerjanja zdravila v primerih prehoda nanj z nevroleptikov.

Zdravilo Leponex lahko začnete uporabljati vsaj 7 dni po prenehanju jemanja nevroleptikov. Če je potrebno nujno dajanje zdravila, mora od zadnje uporabe nevroleptika miniti vsaj 24 ur. Odmerjanje se izbere v skladu z zgoraj opisanimi shemami.

Prepovedano je kombinirati zdravilo z drugimi nevroleptiki.

Uporaba pri starejših.

Za to skupino bolnikov naj bo začetni dnevni odmerek največ 12,5 mg, enkrat na dan. Kasneje se odmerek zelo počasi povečuje do terapevtske ravni – največ 25 mg na dan.

Upoštevati je treba tudi, da zdravilni učinek in varnost zdravila Leponex pri zdravljenju shizofrenije pri starejših nista bila dovolj raziskana.

Med testiranjem so ugotovili povečano resnost negativnih simptomov v primerjavi z mlajšimi bolniki (tahikardija, ortostatski kolaps itd.). Poleg tega je pri starejših možna povečana pogostost razvoja antiholinergičnih znakov zdravil (zaprtje, urinska inkontinenca itd.).

[ 16 ]

Uporaba Leponexa med nosečnostjo

Med predkliničnimi preskušanji niso opazili patoloških učinkov zdravila na plod, niti reproduktivnih motenj pri ženskah. Vendar pa je glede na majhno število študij, povezanih z varnostjo zdravila pri nosečnicah, dovoljeno predpisati zdravilo v določenem obdobju le s strogimi indikacijami in zdravniško oceno možnih posledic.

Poleg tega so med predkliničnimi preskušanji odkrili sposobnost zdravila, da se izloča v materino mleko, zato dojenja in jemanja zdravila ni mogoče kombinirati.

Kontraindikacije

Glavne kontraindikacije:

• huda intoleranca na sestavine zdravila;
• ugotovljena agranulocitoza ali granulocitopenija idiosinkratičnega ali toksičnega izvora (razen indiciranih bolezni, ki so se razvile zaradi uporabe kemoterapevtskih sredstev);
• prisotnost disfunkcije kostnega mozga;
• potrjena epilepsija, ki je ni mogoče zdraviti;
• psihoze, povezane z zlorabo alkoholnih pijač ali drugih strupenih snovi, pa tudi komatozne razmere in zastrupitev z drogami;
• vaskularni kolaps ali huda upočasnitev osrednjega živčnega sistema v različnih oblikah;
• prisotnost hudih nefro- ali kardioloških motenj (na primer miokarditis);
• diagnosticirane intenzivne hepatopatologije različnega izvora, med katerimi opazimo izgubo apetita, slabost in zlatenico.

[ 12 ], [ 13 ]

Stranski učinki Leponexa

Neželeni učinki vključujejo:

• okvara hematopoetske funkcije: znatno povečanje verjetnosti razvoja granulocitopenije ali agranulocitoze. Najpogosteje se pojavijo (približno 85 % primerov) v prvih 4 mesecih zdravljenja. Zaradi agranulocitoze se lahko razvije sepsa s poznejšo smrtjo, zato je pred uporabo zdravila in med zdravljenjem potrebno spremljati število levkocitov skupaj z levkocitno formulo. Če se takšna bolezen razvije, je treba zdravilo takoj ukiniti. Lahko se razvije eozinofilija ali levkocitoza (najpogosteje opažena v prvih tednih zdravljenja). Lahko se pojavi trombocitopenija;
• Motnje osrednjega živčevja: huda zaspanost ali utrujenost, omotica z visokim sedativnim učinkom, glavoboli in spremembe v odčitkih EKG. Pojavijo se lahko mioklonični znaki ali generalizirani epileptični napadi, katerih resnost je odvisna od odmerka. Tveganje za te motnje se znatno poveča v primeru ostrega in hitrega povečanja odmerka zdravila ter v primeru epilepsije pri bolniku. Po pojavu takšnih simptomov je treba takoj zmanjšati odmerek zdravila Leponex in predpisati (če je potrebno) antikonvulzive (razen karbamazepina, ker zavira kostni mozeg). Možni so tudi povečana anksioznost, delirij, motnje zavesti, mišična oslabelost, živčno vzburjenje, tremor, ekstrapiramidne motnje (izražene so šibkejše kot pri običajnih nevroleptikih) in akatizija. V primeru kombinacije zdravil z litijevimi sredstvi se pojavijo motnje osrednjega živčevja;
• težave, povezane z avtonomnim živčnim sistemom: hiposekrecija, ki prizadene slinične žleze, ali hipersalivacija, hiperhidroza, motnje vida in motnje, povezane s termoregulacijskim centrom;
• motnje srčno-žilnega sistema: hud ortostatski kolaps ali tahikardija, ki lahko povzroči izgubo zavesti (opaženo v prvih tednih zdravljenja), zvišan krvni tlak, hud žilni kolaps, spremembe v EKG podatkih in trombembolija. Poleg tega se lahko razvijejo miokarditis, perikarditis ali palpitacije srca, kar lahko povzroči smrt. Bolnikovo stanje je treba skrbno spremljati in, če se pojavijo znaki miokarditisa (s poznejšo diagnozo bolezni), prenehati z jemanjem zdravila;
• motnje dihanja: zaviranje dihalnega centra (lahko pride do popolne zaustavitve dihalnih procesov), kar lahko spremlja vaskularni kolaps. Lahko se pojavi aspiracija želodčne vsebine (hrana v želodcu ali želodčni sok prodre v dihalne kanale), povečano tveganje za to pa je opaženo pri ljudeh z disfagijo ali pri jemanju velikih odmerkov zdravil;
• lezije, ki vplivajo na prebavo in prebavila: slabost, zaprtje, črevesna obstrukcija in bruhanje. Poleg tega so opaženi vnetje jeter, začasno povečanje aktivnosti intrahepatičnih encimov, aktivna faza vnetja trebušne slinavke, intrahepatična holestaza (zdravilo je treba prekiniti) in hipertrofija, ki prizadene obušesne žleze;
• motnje, povezane z urogenitalnim sistemom: zastajanje urina ali nehoten razvoj tega procesa, pa tudi priapizem. Lahko se pojavi aktivna faza tubulointersticijskega nefritisa;
• Drugi simptomi vključujejo povečanje telesne mase, epidermalne izpuščaje, benigno hipertermijo (običajno v prvih tednih zdravljenja) in hudo hiperglikemijo, ki vodi v ketoacidozo.

Diagnosticirano je bilo dejstvo nepojasnjenih smrti pri psihiatričnih bolnikih z intoleranco na terapijo in tudi v povezavi z jemanjem zdravil ali drugih antipsihotikov.

[ 14 ], [ 15 ]

Preveliko odmerjanje

To zdravilo je treba odmerjati zelo previdno, saj v primeru zastrupitve smrt nastopi v 12 od 100 primerov. Posledice zastrupitve so individualne in niso odvisne od velikosti porcije.

Pri enkratni uporabi odmerka, večjega od 2 g, zdravilo Leponex pogosto povzroči smrt zaradi razvoja aspiracijske pljučnice ali srčnega zastoja. Vendar pa obstajajo tudi poročila o okrevanju pri ljudeh, ki so zdravilo uporabili v odmerku, večjem od 10 g.

Poleg tega obstajajo informacije o razvoju smrtno nevarnega komatoznega stanja (včasih s smrtnim izidom) pri ljudeh, ki so enkrat vzeli 0,4 g snovi (povečano tveganje za tako intenziven učinek zdravila na telo opazimo pri odraslih, ki ga uporabljajo prvič).

Uvedba 0,05-0,2 g zdravila v pediatriji vodi do razvoja močnega sedativnega učinka z razvojem kome (vendar se smrt ne pojavi).

V primeru prevelikega odmerjanja zdravila se pojavijo naslednji simptomi: letargija, okvarjena zavest, huda zaspanost, pojav vizij, koma, izguba refleksov, povečano čustveno vzburjenje in ekstrapiramidne motnje. Poleg tega se pojavijo delirij, tahikardija, hiperrefleksija, midriaza, bolezni vida, hipersalivacija, konvulzije, kolaps, motnje srčnega ritma, spremembe temperature, padec krvnega tlaka, težave z dihanjem (do njegovega prenehanja) in aspiracijska pljučnica.

Če se pojavijo takšni simptomi, morate upoštevati naslednja navodila:

• če je od zaužitja zdravila minilo manj kot 6 ur, je treba opraviti izpiranje želodca in bolniku dati adsorbente;
• Peritonealne ali hemodialize se ne sme izvajati, ker ni podatkov o učinkovitosti takšnih postopkov v primeru zastrupitve z zdravilom Leponex;
• izvajati ustrezne simptomatske postopke, pri čemer nenehno spremljati delovanje dihalnega in kardiovaskularnega sistema ter vrednosti kislinsko-baznega ravnovesja (v primeru nizkega krvnega tlaka je uporaba adrenalina prepovedana);
• spremljajte bolnikovo klinično stanje vsaj 5 dni, ker obstaja možnost zapoznelega razvoja simptomov zastrupitve.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Interakcije z drugimi zdravili

Medsebojno delovanje zdravil.

Uporaba z zdravili, ki povzročajo hudo disfunkcijo kostnega mozga, lahko povzroči aditivno toksičnost za delovanje kostnega mozga, zato teh zdravil ne smemo kombinirati.

Zdravilo poveča terapevtski učinek zaviralcev MAO, benzodiazepinov, etilnega alkohola z antihistaminiki in sistemskih anestetikov.

Uporaba v kombinaciji s psihotropnimi snovmi (ali uporaba zdravila Leponex po uporabi psihotropnih snovi) je prepovedana ali pa se izvaja z izjemno previdnostjo, ker lahko takšna kombinacija povzroči kolaps z verjetnostjo razvoja hude (ali popolne) supresije srčne in dihalne aktivnosti.

Sočasna uporaba z antihipertenzivnimi in antiholinergičnimi zdravili ter s sredstvi, ki upočasnjujejo delovanje dihal, povzroči medsebojno okrepitev terapevtskega učinka.

V kombinaciji z litijevimi snovmi in zdravili, ki vplivajo na centralni živčni sistem, je opaženo povečanje tveganja za razvoj NMS.

Zdravilo oslabi hipotenzivni učinek α-adrenomimetikov in norepinefrina.

Kombinacija z adrenalinom vodi do blokiranja vazokonstrikcijskega učinka te snovi.

Uporaba skupaj z valprojsko kislino lahko povzroči hude epileptične napade (tudi pri posameznikih brez te diagnoze) in poleg tega akutno duševno motnjo, pri kateri opazimo hude spremembe zavesti in vida (delirij).

Medsebojno delovanje glede na farmakokinetične značilnosti.

Snovi, ki inducirajo ali zavirajo delovanje izoencimov hemoproteina P450, lahko povzročijo spremembe v aktivnosti procesov presnove zdravil.

Sredstva, ki inducirajo aktivnost encimov hemoproteina P450, lahko zmanjšajo plazemske koncentracije zdravila.

Elementi, ki zavirajo delovanje encimov hemoproteina P450, vodijo do hiperkoncentracije zdravila v krvi.

V primeru močnega znižanja ravni nikotina v telesu bolnika (na primer zaradi nenadnega prenehanja kajenja) se razvije hiperkoncentracija zdravila v serumu, kar vodi do povečanja njegovega negativnega vpliva na telo.

Pri uporabi z eritromicinom, cimetidinom ali fluvoksaminom so opazne spremembe v presnovnih procesih zdravila.

Uporaba skupaj s snovmi, ki zavirajo aktivnost proteaz, kot tudi s fungicidnimi sredstvi, lahko zviša plazemske vrednosti zdravila in s tem poveča njegovo toksičnost.

Paroksetin, fluoksetin in kofein s sertralinom znatno zvišajo raven Leponexa v krvi.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Pogoji shranjevanja

Zdravilo Leponex je treba shranjevati na suhem in temnem mestu pri temperaturi največ 30 °C.

[ 27 ]

Rok uporabnosti

Zdravilo Leponex se lahko uporablja 3 leta od datuma prodaje farmacevtskega izdelka.

Vloga za otroke

Ustrezna testiranja glede zdravilnega učinka in varnosti pri pediatriji niso bila izvedena.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Analogi

Analogi zdravila so Adagio, Nantarid, Zolafren in Azaleptin z Olanom, poleg tega pa še Azaleptol, Parnasan z Azapinom, Clozapin in Seroquel s Hedoninom. Na seznamu so tudi Zyprexa, Olanzapin, Quetiron z Egolanzo in Ketilept s Skizorilom.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]