Lokalni anestetiki

Lokalni anestetiki so selektivna zdravila, ki specifično zagotavljajo reverzibilno prekinitev predvsem bolečinskih impulzov v prevodnikih perifernega živčnega sistema.

Možnost selektivnega spreminjanja občutljivosti na bolečino in doseganja lokalne tkivne anestezije je prvi opazil V. K. Anrep (1878), ki je opisal lokalni anestetični učinek kokaina, ki ga je skoraj 20 let prej izoliral nemški kemik Niemann (1860) iz listov koke Erythroxylum. Kmalu je Karl Koller (K. Roller, 1984) uspešno uporabil raztopino kokaina za anestezijo manipulacij na roženici očesa. Naslednji dve desetletji sta bili impresiven prikaz širokih možnosti klinične uporabe kokaina za lokalno anestezijo različnih področij. Takšne možnosti je nenehno spodbujalo neomajno zanimanje zdravnikov za iskanje alternative zgodaj prepoznanim nevarnostim anestezije z masko.

Pojav prokaina (Einhorn, 1904) in kasneje sinteza drugih, manj strupenih zdravil z lokalnim anestetičnim delovanjem (tetrakain - 1934, lidokain - 1946, bupivakain - 1964, ropivakin - 1994 itd.), skupaj z razvojem in izboljšanjem različnih tehničnih metod, ki zagotavljajo doseganje blokade prevodnikov bolečine za različne dele telesa, je ta pristop k razvoju lokalne anestezije na tej stopnji razvoja anesteziologije naredil povsem upravičen.

Trenutno je lokalna anestezija ločeno področje anesteziologije, ki zajema tako različne tehnike dajanja lokalnih anestetikov kot tudi operativno patofiziologijo, za katero so odgovorni farmakološki učinki teh zdravil, in se uporablja kot glavna ali posebna komponenta anestezije. Z vidika uporabe učinkov lokalnih anestetikov je običajno razlikovati:

• aplikacijska anestezija;
• infiltracijska anestezija;
• intravenska regionalna injekcija pod žvečilnim pasom po A. Biru;
• prevodni bloki perifernih živcev;
• prevodni bloki živčnih pleksusov;
• epiduralna anestezija;
• subarahnoidna anestezija.

Razpoložljivost in dostopnost visoko učinkovitih lokalnih anestetikov, ki pa se razlikujejo po spektru glavnega delovanja, je izbiro zdravil za lokalno anestezijo naredila resnično neodvisen problem. Ta raznolikost kliničnih manifestacij glavnega farmakološkega delovanja je upravičeno povezana tako s histomorfološkimi in fiziološkimi značilnostmi živčnih struktur kot s fizikalno-kemijskimi lastnostmi samega zdravila, kar določa edinstvenost farmakodinamike in farmakokinetike posameznega zdravila ter različne možnosti za lokalno anestezijo. Zato je treba izbiro lokalnega anestetika obravnavati kot prvi korak k doseganju racionalne in varne lokalne anestezije.

Kemijske spojine z lokalnim anestetičnim delovanjem imajo določene skupne strukturne značilnosti. Lufgren je prvi ugotovil, da skoraj vsi lokalni anestetiki sestavljata hidrofilna in hidrofobna (lipofilna) komponenta, ločena z vmesno verigo. Hidrofilna skupina je običajno sekundarni ali terciarni amin, hidrofobna skupina pa je običajno aromatski ostanek. Razvrstitev lokalnih anestetikov temelji na razlikah v strukturi spojine z aromatsko skupino. Lokalni anestetiki z estrsko povezavo med aromatskim ostankom in vmesno verigo so znani kot aminoestri. Primeri lokalnih anestetikov te skupine so kokain, prokain in tetrakain. Lokalni anestetiki z amidno povezavo med aromatsko skupino in vmesno verigo so znani kot aminoamidi in jih predstavljajo anestetiki, kot so lidokain, trimekain, bupivakain in druga dobro znana zdravila. Vrsta spojine z aromatsko skupino določa presnovne poti lokalnih anestetikov; estrske spojine se v plazmi zlahka hidrolizirajo s psevdoholinesterazo, medtem ko se amidni lokalni anestetiki počasneje presnavljajo z jetrnimi encimi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Lokalni anestetiki: mesto v terapiji

Sposobnost lokalnih anestetikov, da povzročijo popoln prevodni blok in regionalno anestezijo ali selektivno izklopijo simpatično ali senzorično inervacijo, se danes pogosto uporablja v anesteziološki praksi, tako za izvajanje različnih kirurških posegov kot tudi v terapevtske in diagnostične namene. V tem primeru se prevodni blok izvaja bodisi kot glavna bodisi kot posebna komponenta anestezije.

Priporočljivo je razlikovati med različicami periferne in centralne oziroma segmentne anestezije. Izraz "anestezija" pomeni doseganje blokade vseh vrst občutljivosti, medtem ko analgezija označuje izklop pretežno senzorične občutljivosti. Tudi koncept blokade nosi podobno terminološko obremenitev, medtem ko bi se izraz "blokada" moral uporabljati za označevanje tehnike nekaterih, zlasti prevodnih, različic lokalne anestezije. V domači literaturi izraz "regionalna anestezija" zajema izključno tehniko prevodnih blokad. Vendar pa, kot je poudarjeno v vseh sodobnih priročnikih, velja za vse različice lokalne anestezije. Izraz "podaljšana prevodna anestezija" pomeni uporabo tehnike kateterizacije paranevralnih struktur za vzdrževanje blokade s ponavljajočimi se injekcijami ali infuzijami lokalnih anestetičnih raztopin tako v intra- kot pooperativnem obdobju:

• Aplikacijska anestezija se doseže z nanosom (pršenjem) visoko učinkovitih lokalnih anestetikov (npr. 2-10 % raztopine lidokaina) na kožo ali sluznice (npr. intratrahealna anestezija Bonica). Ta vrsta anestezije vključuje vnos lokalnega anestetika v votline, prekrite s serozno membrano, bogato z receptorskim aparatom (npr. interplevralna anestezija);
• Infiltracijska anestezija vključuje zaporedno vnašanje lokalne anestetične raztopine v mehka tkiva na območju predlagane operacije. Najučinkovitejša različica takšne anestezije velja za anestezijo z metodo plazečega infiltrata po A. V. Višnevskem;
• Prevodna anestezija perifernih živcev vključuje natančno preverjanje anatomskih struktur z namenom natančnega ustvarjanja kompaktnega depoja lokalnega anestetika. Največji praktični pomen imajo blokade velikih živčnih debel okončin;
• I/v regionalna anestezija po Biruju se uporablja za operacije, ki trajajo do 100 min na zgornjih in spodnjih okončinah pod perifernim podveznim pasom. Lokalni anestetiki (0,5 % raztopine lidokaina ali prilokaina brez dodatka adrenalina) se po aplikaciji dvosvetlečega pnevmatskega podveznega pasu injicirajo v periferno veno v volumnu do 50 ml za zgornjo okončino ali do 100 ml za spodnjo okončino. Ta anestezija je bolj zaželena za operacije mehkih tkiv. Operacije na kosteh in živcih so v teh pogojih lahko boleče. Različica i/v regionalne anestezije je intraosealna anestezija z 0,5 % raztopino lidokaina v odmerku do 6 mg/kg, ko se lokalni anestetiki injicirajo v cevaste kosti na mestih, kjer je tanka kortikalna plast;
• Prevodna blokada živčnih pletežev temelji na ustvarjanju kompaktnega depoja lokalnega anestetika znotraj anatomskega ovoja, ki vsebuje živčna debla. Ob upoštevanju anatomskih značilnosti strukture različnih živčnih pletežev se za doseganje učinkovite blokade razlikuje več ravni (na primer aksilarni, subklavialni, supraklavikularni in interskalenski pristopi k brahialnemu pletežu);
• epiduralna anestezija se doseže z vnosom anestetičnih raztopin v epiduralni prostor, kar povzroči blokado hrbteničnih korenin ali hrbteničnih živcev, ki potekajo skozenj;
• spinalna (subarahnoidna) anestezija nastane kot posledica vnosa lokalne anestetične raztopine v cerebrospinalno tekočino subarahnoidnega prostora hrbtenjače;
• Kombinirana spinalno-epiduralna anestezija je kombinacija spinalne in epiduralne blokade, pri kateri igla za punkcijo epiduralnega prostora (igla tipa Tuohy) služi kot vodilo za uvedbo tanke (26G) igle za subarahnoidno injiciranje lokalnega anestetika in kasnejšo kateterizacijo epiduralnega prostora.

Temeljne razlike v indikacijah za uporabo določenega lokalnega anestetika glede na specifično tehniko njegove uporabe so skladnost farmakoloških lastnosti zdravila z naravo kirurškega posega. Kratki kirurški posegi, ki se pogosto izvajajo ambulantno, zahtevajo uporabo lokalnih anestetikov s kratkim trajanjem delovanja, kot sta novokain in lidokain. Ta izbira zdravila zagotavlja kratko obdobje okrevanja za pacienta in skrajša čas njegovega bivanja v zdravstveni ustanovi. Nasprotno pa je pri operacijah, ki trajajo več kot 2 uri, indicirana uporaba bupivakaina in ropivakaina. Nujnost klinične situacije sili k izbiri ne le lokalnih anestetikov s kratkim latentnim obdobjem, temveč tudi tehniko, ki ima takšno prednost, na primer subarahnoidna anestezija z 0,5 % bupivakainom ali 0,5 % tetrakainom za nujni carski rez.

Poleg tega posebnosti porodniške prakse silijo anesteziologa, da izbere lokalni anestetik z minimalno sistemsko toksičnostjo. V zadnjem času je takšno zdravilo postal ropivakain za lajšanje bolečin tako pri vaginalnih porodih kot pri carskih rezih.

Doseganje posebnih učinkov regionalnih blokad (regionalna simpatična blokada, lajšanje pooperativne bolečine, zdravljenje kronične bolečine) je zagotovljeno z uporabo nizkih koncentracij lokalnih anestetičnih raztopin. Najbolj priljubljeni zdravili za te namene sta 0,125-0,25 % raztopini bupivakaina in 0,2 % raztopini ropivakaina.

Mehanizem delovanja in farmakološki učinki

Predmet zanimanja lokalnih anestetikov je periferni živčni sistem. Vključuje korenine, veje in debla možganskih in spinalnih živcev ter komponente avtonomnega živčnega sistema. Periferni in centralni živčni sistem lahko razdelimo na grobo anatomsko in histološko komponento v skladu z dvema fazama razvoja lokalne anestezije. Groba anatomska struktura živčne tvorbe določa latentno obdobje blokade zdravila, apliciranega na določeno mesto. Nasprotno pa histološka struktura, poleg spremljajočih nevrofizioloških dejavnikov (bolečina, vnetje), ki vplivajo na delovanje zdravila, določa tudi sposobnost prodiranja zdravila skozi ovojnice živčnega vlakna, preden je njegovo delovanje prekinjeno.

Živčno vlakno je funkcionalna enota perifernega živca. Izraz se nanaša izključno na akson, ki izvira iz centralno lociranega nevrona, vendar se pogosto uporablja kot širša definicija, ki se poleg nevrona nanaša tudi na ovojnico Schwannovih celic, ki ga obdaja. Ta ovojnica zagotavlja strukturne in podporne funkcije, vendar je njena najpomembnejša funkcija sodelovanje pri prenosu impulzov.

Obstajata dve vrsti razporeditve živčnih vlaken. Pri prvi vrsti izrastek iz ene Schwannove celice obdaja več aksonov, ki so opisani kot nemielinizirani. Na stičiščih se Schwannove celice, ki imajo največjo dolžino 500 mikronov, preprosto delno prekrivajo z vsako naslednjo. Druga vrsta razporeditve je sestavljena iz izrastka iz vsake Schwannove celice, ki se večkrat ovije okoli enega samega aksona. Takšen akson je obdan s "cevko", ki jo tvori več dvojnih plasti fosfolipidne celične membrane - mielinsko ovojnico. Vsaka Schwannova celica se razteza 1 mm ali več, na stičiščih (Ranvierjeva vozlišča) pa mielin ni prisoten. Hkrati se znatne vrzeli med odrastki posameznih celic prekrivajo z izrastki, tako da imajo aksonske membrane dodatno ovojnico. Aksoplazma vsebuje običajne organele, kot so mitohondriji in vezikli, ki so potrebni za normalen celični metabolizem. Obstaja možnost, da v aksoplazmo preidejo nekateri kemični "prenašalci".

Razlike v histomorfološki strukturi vlaken, ki sestavljajo živec, omogočajo doseganje diferencirane blokade vlaken, ki nosijo specifično funkcionalno obremenitev. To postane mogoče, ko je živec izpostavljen različnim lokalnim anestetikom v različnih koncentracijah, kar je pogosto potrebno v klinični praksi regionalnih blokad.

Najpomembnejša struktura za prenos živčnih impulzov je aksonska membrana. Njena osnovna struktura je dvojna fosfolipidna plast, usmerjena tako, da so polarne hidrofilne fosfatne skupine v stiku z intersticijsko in znotrajcelično tekočino. Hidrofobne lipidne skupine so usmerjene, nasprotno, proti središču membrane. V membrani so vključene velike beljakovinske molekule. Nekatere od njih imajo strukturno funkcijo, druge so aktivne in delujejo kot encimi, receptorji za hormone in zdravila ali kot kanali za gibanje ionov v celico in iz nje.

Najpomembnejši za učinke lokalnih anestetikov so ti proteinski ionski kanali. Vsak ima poro, skozi katero se premikajo ioni. Obstaja več različnih vrst filtrov, zaradi katerih je kanal specifičen za določen ion. Ta specifičnost lahko temelji na premeru pore ali na elektrostatičnih lastnostih kanala ali obojem. Mnogi kanali imajo tudi vrata, ki uravnavajo gibanje ionov skozi njih. To je posledica senzoričnega mehanizma, ki povzroči strukturne spremembe v beljakovini, da odprejo ali zaprejo vrata. Lokalni anestetiki povzročijo zmanjšanje prepustnosti celične membrane za natrijeve ione, tako da čeprav se mirujoči in pragovni potencial ohranita, pride do izrazitega znižanja hitrosti depolarizacije membrane, zaradi česar ta ne zadostuje za doseganje pragovnega potenciala. Zato ne pride do širjenja akcijskega potenciala in razvije se prevodni blok.

Ugotovljeno je bilo, da je povečanje prepustnosti za natrij povezano z depolarizacijo celične membrane in je zagotovljeno z odpiranjem vrat oziroma por (natrijevega kanalčka) v njej. Izhod natrija iz celice skozi pore preprečujejo presežki kalcijevih ionov. Odprtje natrijevega kanala je razloženo s premikanjem kalcija v zunajcelično tekočino med depolarizacijo. V mirovanju kalcijevi ioni prispevajo k temu, da kanal ostane zaprt. Te ideje so osnova za hipotezo, da lokalni anestetiki tekmujejo s kalcijevimi ioni za namestitev v natrijev kanalček, tj. tekmujejo s kalcijem za receptor, ki nadzoruje prepustnost membrane za natrijeve ione.

Natančen mehanizem delovanja lokalnih anestetikov je še vedno predmet razprav. Obravnavani so trije glavni mehanizmi blokade živčne prevodnosti, ki jih povzročajo ta zdravila:

• teorija receptorjev, po kateri lokalni anestetiki interagirajo z receptorji natrijevih kanalov živčne membrane in blokirajo prevodnost vzdolž živca;
• Teorija ekspanzije membrane nakazuje, da lokalni anestetiki povzročajo ekspanzijo živčne membrane, stiskanje natrijevih kanalov in s tem blokiranje živčne prevodnosti;
• Teorija površinskega naboja temelji na dejstvu, da se lipofilni del lokalnega anestetika veže na hidrofilno vez na koncu živčne membrane. To zagotavlja, da je pozitivni naboj presežen, tako da se transmembranski potencial poveča. Približujoči se impulz lahko zniža potencial na pragovne vrednosti in pride do blokade prevodnosti.

Številni biotoksini (npr. tetrodotoksin, saksitoksin), fenotiazini, zaviralci adrenergičnih receptorjev beta in nekateri opioidi lahko blokirajo natrijeve kanalčke v pogojih njihove uporabe in vitro. Vendar pa se v klinični praksi za blokado živčne prevodnosti uporabljajo le lokalni anestetiki, saj so sposobni prodreti v živčno ovojnico in so relativno brez lokalne in sistemske toksičnosti. Osnova mehanizma delovanja teh zdravil je njihovo kemijsko obnašanje v raztopini. Vsi klinično uporabljeni lokalni anestetiki imajo skupne strukturne elemente: aromatski obroč in amino skupino, ki ju povezuje vmesna veriga. Poleg blokiranja prevajanja bolečinskih impulzov imajo lokalni anestetiki klinično pomembne sočasne učinke na centralni živčni sistem, srčno-žilni sistem in živčno-mišični prenos.

Vpliv na centralni živčni sistem

Lokalni anestetiki zlahka prodrejo v krvno-možgansko bariero (BBB) in povzročijo stimulacijo centralnega živčnega sistema (CŽS), pri prevelikih odmerkih pa njegovo depresijo. Resnost odzivnih učinkov CŽS je povezana s koncentracijo zdravila v krvi. Pri tako imenovanih terapevtskih koncentracijah anestetika v plazmi so učinki minimalni. Manjši simptomi toksičnosti se kažejo v obliki odrevenelosti jezika in kože okoli ust, kar lahko spremljajo zvonjenje v ušesih, nistagmus in omotica. Nenehno naraščanje koncentracije anestetika v plazmi povzroča vzbujanje CŽS v obliki tesnobe in tremorja. Ti simptomi kažejo, da je koncentracija zdravila blizu toksične ravni, kar se kaže v konvulzijah, komi ter prenehanju krvnega obtoka in dihanja.

Vpliv na srčno-žilni sistem

Lokalni anestetiki povzročajo periferno arteriolarno dilatacijo in depresijo miokarda. Plazemske koncentracije lidokaina od 2 do 5 μg/ml povzročijo malo ali nič periferne vazodilatacije in malo ali nič sprememb v kontraktilnosti, diastoličnem volumnu ali CO. Koncentracije lidokaina od 5 do 10 μg/ml progresivno poslabšajo miokardno kontraktilnost, povečajo diastolični volumen in zmanjšajo CO. Koncentracije nad 10 μg/ml povzročijo znižanje celotnega perifernega žilnega upora in izrazito zmanjšanje miokardne kontraktilnosti, kar vodi v hudo hipotenzijo. Kardiovaskularni učinki lokalnih anestetikov običajno niso opazni pri večini regionalnih anestetikov, razen če pride do nenamerne intravaskularne injekcije, ki povzroči visoke koncentracije v krvi. To stanje je pogosto pri epiduralnih anestetikih zaradi absolutnega ali relativnega prevelikega odmerka.

Nekateri lokalni anestetiki imajo antiaritmični učinek na srce. Prokain poveča refraktorno dobo, poveča prag vzdražnosti in podaljša čas prevodnosti. Čeprav se prokain ne uporablja kot antiaritmik, je prokainamid še vedno priljubljen pri zdravljenju srčnih aritmij.

Vpliv na živčno-mišično prevodnost

Lokalni anestetiki lahko vplivajo na živčno-mišično prevodnost in v določenih situacijah okrepijo učinke depolarizirajočih in nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov. Poleg tega obstajajo posamezna poročila, ki povezujejo razvoj maligne hipertermije z uporabo bupivakaina.

Farmakokinetika

Fizikalno-kemijske lastnosti

Strukturne spremembe v molekuli pomembno vplivajo na fizikalno-kemijske lastnosti zdravila, ki nadzorujejo učinkovitost in toksičnost lokalnega anestetika. Topnost v maščobah je pomemben dejavnik učinkovitosti anestetika. Spremembe v aromatskem ali aminskem delu lokalnega anestetika lahko spremenijo topnost v lipidih in s tem učinkovitost anestetika. Poleg tega podaljšanje vmesne povezave poveča učinkovitost anestetika, dokler ne doseže kritične dolžine, po kateri se učinkovitost običajno zmanjša. Povečanje stopnje vezave na beljakovine podaljša trajanje delovanja lokalnega anestetika. Tako dodajanje butilne skupine aromatskemu ostanku etra lokalnega anestetika prokaina poveča topnost v lipidih in sposobnost vezave na beljakovine. Na ta način so dobili tetrakain, ki je zelo aktiven in ima dolgo trajanje delovanja.

Tako je resnost glavnega farmakološkega delovanja lokalnih anestetikov odvisna od njihove topnosti v lipidih, sposobnosti vezave na plazemske beljakovine in pKa.

Topnost v maščobah

Zdravila, ki so zelo topna v lipidih, zlahka prodrejo skozi celično membrano. Na splošno so lokalni anestetiki, ki so najbolj topni v lipidih, močnejši in imajo daljše trajanje delovanja.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Vezava na beljakovine

Daljše trajanje anestetičnega delovanja je povezano z visoko sposobnostjo zadrževanja v plazmi. Čeprav vezava na beljakovine zmanjša količino prostega zdravila, ki je sposobno difuzije, omogoča odlaganje zdravila za vzdrževanje lokalne anestezije. Poleg tega vezava večje mase aktivnega zdravila na plazemske beljakovine zmanjša verjetnost sistemske toksičnosti lokalnega anestetika.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Disociacijska konstanta

Stopnja ionizacije igra pomembno vlogo pri porazdelitvi zdravila in v veliki meri določa resnost njegovega glavnega farmakološkega delovanja, saj le njegove neionizirane oblike zlahka prehajajo skozi celične membrane. Stopnja ionizacije snovi je odvisna od narave snovi (kislina ali baza), pKa in pH okolja, v katerem se nahaja. pKa zdravila je vrednost pH, pri kateri je 50 % zdravila v ionizirani obliki. Šibka baza je v kisli raztopini ionizirana v večji meri, zato znižanje pH poveča ionizacijo baze. Lokalni anestetiki so šibke baze z vrednostmi pKa od 7,6 do 8,9. Lokalni anestetiki z vrednostjo pKa blizu fiziološkega pH (7,4) so v raztopini predstavljeni z višjo koncentracijo neionizirane oblike molekul (ki lažje difundira skozi živčne ovojnice in membrane do mesta njihovega delovanja) kot lokalni anestetiki z višjim pKa. Zdravila z visokim pKa se bodo pri fiziološkem pH bolj disociirala, zato je na voljo manj neioniziranega zdravila, ki bi prodrlo skozi živčno ovojnico in membrano. Zato imajo lokalni anestetiki z vrednostmi pKa blizu fiziološkega pH običajno hitrejši začetek delovanja (lidokain - 7,8; mepivakain - 7,7).

Glede na zgoraj navedeno postanejo razlogi za nizko učinkovitost aminoestrov - prokaina in tetrakaina - bolj jasni. Kot je razvidno iz tabele 6.2, je za prokain značilna nizka topnost v lipidih, šibka sposobnost vezave na beljakovine in zelo visoka vrednost pKa. Po drugi strani pa se tetrakain na prvi pogled vsaj v dveh pogledih približa idealnemu lokalnemu anestetiku. To potrjuje dejstvo, ki je zdravnikom dobro znano - njegova visoka učinkovitost. Lahko bi se sprijaznili z dolgim latentnim obdobjem tetrakaina, ki ga določa visok pKa, vendar je premalo visoka vezava zdravila na beljakovine odgovorna za visoko koncentracijo aktivne snovi v krvi. Če je za prokain značilen zgolj šibek lokalni anestetični učinek, potem je treba tetrakain šteti za izjemno strupen lokalni anestetik. Posledično je danes uporaba tetrakaina dovoljena le za aplikacijo in subarahnoidno anestezijo.

Nasprotno pa se sodobni lokalni anestetiki, danes dostopni aminoamidi (lidokain, ultrakain in bupivakain), od prokaina in tetrakaina ugodno razlikujejo po svojih fizikalno-kemijskih lastnostih, kar vnaprej določa njihovo visoko učinkovitost in zadostno varnost. Racionalna kombinacija fizikalno-kemijskih lastnosti, ki so lastne vsakemu od teh zdravil, vnaprej določa širok spekter kliničnih možnosti pri njihovi uporabi.

Pojav visoko učinkovitih lokalnih anestetikov (artikain in ropivakain) širi možnosti izbire lokalnega anestetika za različne prevodne blokade. Artikain je nov lokalni anestetik z nenavadnimi fizikalno-kemijskimi lastnostmi: pKa = 8,1; topnost v lipidih - 17; vezava na beljakovine - 94 %. To pojasnjuje njegovo minimalno toksičnost in značilnosti klinične farmakologije - kratko latentno obdobje in relativno dolgo trajanje delovanja.

Poznavanje farmakokinetičnih zakonov delovanja lokalnih anestetikov v telesu je ključnega pomena pri dajanju lokalne anestezije (tabela 6.3), saj sta sistemska toksičnost in resnost terapevtskega učinka teh zdravil odvisni od ravnovesja med procesi njihove absorpcije in sistemske porazdelitve. Z mesta injiciranja lokalni anestetik prodre v kri skozi stene krvnih žil in vstopi v sistemski krvni obtok. Aktivna prekrvavitev centralnega živčnega in kardiovaskularnega sistema ter visoka topnost lokalnih anestetikov v lipidih predisponirajo k hitri porazdelitvi in rasti koncentracij do potencialno toksičnih ravni v teh sistemih. To preprečujejo procesi ionizacije (kationi ne prehajajo skozi membrano), vezave na beljakovine (vezana zdravila prav tako ne morejo prehajati skozi membrano), biotransformacije in izločanja skozi ledvice. Nadaljnja prerazporeditev zdravil v druge organe in tkiva poteka glede na regionalne pretoke krvi, koncentracijske gradiente in koeficiente topnosti.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Absorpcija

Farmakokinetiko lokalnih anestetikov lahko razdelimo na dva glavna procesa - kinetiko absorpcije in kinetiko sistemske porazdelitve in izločanja.

Večina farmakokinetičnih študij lokalnih anestetikov pri ljudeh je vključevala merjenje njihovih koncentracij v krvi v različnih časovnih točkah po dajanju zdravila. Koncentracije zdravila v plazmi so odvisne od absorpcije z mesta injiciranja, intersticijske porazdelitve in izločanja (presnove in izločanja). Dejavniki, ki določajo obseg sistemske absorpcije, vključujejo fizikalno-kemijske lastnosti lokalnega anestetika, odmerek, pot uporabe, dodatek vazokonstriktorja raztopini, vazoaktivne lastnosti lokalnega anestetika in patofiziološke spremembe, ki jih povzročajo osnovna zdravstvena stanja.

Sistemsko absorpcijo po epiduralni injekciji lahko torej predstavimo kot dvofazni proces – nastanek lokalnega anestetičnega depoja in sama absorpcija. Na primer, absorpcija dolgodelujočega, v maščobah dobro topnega anestetika z visoko sposobnostjo vezave na beljakovine iz epiduralnega prostora bo potekala počasneje. To je verjetno mogoče pojasniti z večjo zamudo zdravila v maščobnem in drugih tkivih epiduralnega prostora. Jasno je, da bo vazokonstriktorni učinek adrenalina imel zanemarljiv vpliv na absorpcijo in trajanje delovanja dolgodelujočega zdravila. Hkrati počasna absorpcija dolgodelujočega zdravila povzroča manjšo sistemsko toksičnost.

Mesto injiciranja vpliva tudi na sistemsko absorpcijo zdravila, saj sta pretok krvi in prisotnost tkivnih beljakovin, ki se lahko vežejo na lokalne anestetike, pomembna elementa, ki določata aktivnost absorpcije zdravila z mesta injiciranja. Najvišje koncentracije v krvi so bile ugotovljene po medrebrnem bloku, zmanjševale pa so se v naslednjem vrstnem redu: kaudalni blok, epiduralni blok, blok brahialnega pleksusa, blok femoralnega in ishiadičnega živca ter subkutana infiltracija raztopine lokalnega anestetika.

[ 17 ], [ 18 ]

Porazdelitev in izločanje

Po absorpciji lokalnih anestetikov z mesta injiciranja in vstopu v sistemski krvni obtok se lokalni anestetiki primarno prenesejo iz krvi v intersticijsko in znotrajcelično tekočino, nato pa se izločijo predvsem s presnovo in v majhnih količinah z izločanjem skozi ledvice.

Na porazdelitev zdravila vplivajo njegove fizikalno-kemijske lastnosti, kot so topnost lipidov, vezava na plazemske beljakovine in stopnja ionizacije, ter fiziološki pogoji (regionalni pretok krvi). Dolgodelujoči amidni lokalni anestetiki se v večji meri vežejo na plazemske beljakovine kot kratkodelujoči amidni in estrski lokalni anestetiki. Poleg tega se ti lokalni anestetiki vežejo tudi na eritrocite, razmerje med koncentracijo v krvi in plazmi pa je obratno sorazmerno z vezavo v plazmi. Glavni vezavni protein za večino glavnih amidnih lokalnih anestetikov je α-glikoproteinska kislina, zmanjšanje vezave mepivakaina pri novorojenčkih pa je pojasnjeno zlasti z nizko količino α1-glikoproteinske kisline v njih.

Anestetiki amidnega tipa se presnavljajo predvsem v jetrih, zato je njihov očistek zmanjšan pri bolezenskih stanjih, kot so srčno popuščanje, ciroza jeter in zmanjšan pretok krvi v jetrih.

Estrski anestetiki se razgrajujejo tako v plazmi kot v jetrih, kjer jih plazemska holinesteraza hitro hidrolizira. Hitrost presnove se pri različnih zdravilih precej razlikuje. Kloroprokain ima najvišjo hitrost hidrolize (4,7 μmol/ml xh), prokain - 1,1 μmol/ml xh in tetrakain - 0,3 μmol/ml xh. To pojasnjuje njihovo razliko v toksičnosti; kloroprokain je najmanj toksično zdravilo iz estrske skupine, tetrakain pa je najbolj toksičen anestetik. Izločanje lokalnih anestetikov poteka preko ledvic in jeter predvsem v obliki presnovkov in v manjši meri v nespremenjenem stanju.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Kontraindikacije

Kontraindikacije za uporabo lokalnih anestetikov so:

• indikacije alergijskih reakcij na lokalne anestetike;
• prisotnost okužbe na območju predvidene uporabe.

Relativne kontraindikacije vključujejo vsa stanja, povezana s hipoproteinemijo, anemijo, metabolno acidozo in hiperkapnijo.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Prenašanje in neželeni učinki

Alergijske reakcije

Alergija na lokalne anestetike je precej redka in se lahko kaže kot lokalni edem, urtikarija, bronhospazem in anafilaksa. Dermatitis se lahko pojavi po nanosu na kožo ali kot kontaktni dermatitis v zobozdravstvu. Derivati estrskih anestetikov – derivati para-aminobenzojske kisline povzročajo večino preobčutljivostnih reakcij, preobčutljivost na amidne lokalne anestetike pa je izjemno redka, čeprav so opisani posamezni primeri preobčutljivosti na lidokain.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Lokalna toksičnost

Primer lokalne toksičnosti je razvoj sindroma "konjskega repa" pri uporabi subarahnoidne anestezije pri uporabi lidokaina. Glavni razlog za škodljiv učinek tega široko uporabljenega zdravila so šibke difuzijske ovire med anestetikom in subarahnoidnimi živčnimi strukturami. Uporaba bolj koncentriranih raztopin, kot je priporočeno za posamezno tehniko, lahko privede do razvoja nevrološkega deficita, ki je manifestacija lokalne toksičnosti lokalnih anestetikov v primerjavi z ustreznimi možnostmi lokalne anestezije.

Sistemska toksičnost

Prekomerna absorpcija lokalnih anestetikov v kri je vzrok za sistemske toksične reakcije. Najpogosteje gre za nenamerno intravaskularno injiciranje in/ali absolutno ali relativno, zaradi prisotnosti sočasnih patoloških sprememb, preveliko odmerjanje zdravila. Resnost toksičnosti lokalnega anestetika je tesno povezana s koncentracijo zdravila v arterijski krvni plazmi. Dejavniki, ki določajo koncentracijo zdravila v krvni plazmi in s tem toksičnost anestetika, vključujejo mesto injiciranja in hitrost injiciranja, koncentracijo uporabljene raztopine in skupni odmerek zdravila, uporabo vazokonstriktorja, hitrost prerazporeditve v različnih tkivih, stopnjo ionizacije, stopnjo vezave na plazemske in tkivne beljakovine ter hitrost presnove in izločanja.

Klinična slika toksičnih reakcij

Toksični učinki lokalnih anestetikov se kažejo s spremembami v srčno-žilnem sistemu (KŽS) in osrednjem živčnem sistemu (OŽS). Obstajajo 4 faze manifestacij toksične reakcije na lokalni anestetik tako s strani OŽS kot OŽS.

Nosečnice so še posebej občutljive na toksični učinek bupivakaina na srčno-žilni sistem. Srčno-žilni sistem je bolj odporen na toksični učinek lokalnih anestetikov kot centralni živčni sistem, vendar lahko močni lokalni anestetiki, zlasti bupivakain, povzročijo hudo okvaro njegovega delovanja. Opisani so primeri ventrikularne aritmije.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Zdravljenje toksične reakcije

Zgodnja in pravočasna diagnoza toksičnih reakcij ter takojšen začetek zdravljenja sta ključ do varnosti pacienta med regionalno anestezijo. Razpoložljivost in pripravljenost za uporabo vse opreme in zdravil za zdravljenje toksičnih reakcij je obvezna. Obstajata dve osnovni pravili:

• vedno uporabljajte kisik in po potrebi umetno prezračevanje z masko;
• Konvulzije, če trajajo več kot 15–20 sekund, ustavite z intravenskim dajanjem 100–150 mg tiopentala ali 5–20 mg diazepama.

Nekateri strokovnjaki raje dajejo 50–100 mg suksametonija, ki hitro ustavi napade, vendar zahteva intubacijo sapnika in mehansko prezračevanje. Manifestacije toksične reakcije lahko izginejo tako hitro, kot so se pojavile, vendar je treba v tem času sprejeti odločitev: bodisi preložiti operacijo in ponoviti prevodni blok z drugačno tehniko (na primer s spinalno anestezijo namesto epiduralne) bodisi preiti na splošno anestezijo.

Če se pojavijo znaki hipotenzije ali depresije miokarda, je treba uporabiti vazopresor z alfa- in beta-adrenergičnim delovanjem, zlasti efedrin v odmerku 15-30 mg intravensko. Ne smemo pozabiti, da uporaba lokalnih anestetičnih raztopin, ki vsebujejo adrenalin, popolnoma izključuje vdihavanje fluorotana med anestezijo, saj to povzroči senzibilizacijo miokarda na kateholamine s poznejšim razvojem hude aritmije.

Srčni zastoj, ki ga povzroči preveliko odmerjanje lokalnih anestetikov, zahteva dolgotrajne in intenzivne ukrepe oživljanja, ki so pogosto neuspešni. To narekuje potrebo po upoštevanju previdnostnih ukrepov in ne zanemarjanju vseh ukrepov za preprečevanje zastrupitve. Intenzivno zdravljenje je treba začeti v najzgodnejših fazah razvoja.

Interakcija

V kontekstu lokalne anestezije, ki se izvaja z lidokainom, vedno obstaja tveganje absolutnega ali relativnega prevelikega odmerjanja zdravila v primeru poskusov uporabe lidokaina za zdravljenje ventrikularnih ekstrasistol, kar lahko privede do razvoja sistemske toksičnosti.

Ponovna obravnava potrebe po prekinitvi uporabe zaviralcev beta narekuje previdnost pri uporabi lokalnih anestetikov pri regionalnih blokadah zaradi tveganja za razvoj grozeče bradikardije, ki jo lahko prikrijejo učinki regionalne simpatične blokade. Podobno je tveganje za bradikardijo in hipotenzijo prisotno pri uporabi zdravil z alfa-adrenolitično aktivnostjo (droperidol) pri regionalnih blokadah.

Vazokonstriktorji

Uporaba vazopresorjev pri regionalnih blokadah ima vsaj dva neodvisna vidika. Splošno znano je, da lahko vazokonstriktorji okrepijo učinke in povečajo varnost regionalne blokade z upočasnitvijo absorpcije lokalnih anestetikov v območju injiciranja. To velja tako za centralne (segmentne) kot za periferne živčne blokade. V zadnjem času se velik pomen pripisuje mehanizmu neposrednega adrenomimetičnega delovanja adrenalina na adrenergični antinociceptivni sistem želatinaste snovi hrbtenjače. Zaradi tega neposrednega delovanja se okrepi glavni farmakološki učinek lokalnega anestetika. Ta mehanizem je pomembnejši pri spinalni kot pri epiduralni anesteziji. Hkrati pa zaradi posebnosti prekrvavitve hrbtenjače ne smemo pozabiti na nevarnost njene ishemične poškodbe z resnimi nevrološkimi posledicami zaradi lokalnega delovanja prekomernih koncentracij adrenalina na arterije hrbtenjače. Razumna rešitev v tej situaciji se zdi bodisi uporaba oficinalnih raztopin, ki vsebujejo fiksni odmerek adrenalina (5 mcg/ml), bodisi zavrnitev njegovega dodajanja lokalnemu anestetiku ex tempore. Slednji sklep je posledica dejstva, da je v klinični praksi pogosto dovoljeno grobo odmerjanje adrenalina v kapljicah, kar je omenjeno v domačih člankih, priročnikih in včasih tudi v opombah k lokalnemu anestetiku. Varna praksa za pripravo takšne raztopine vključuje redčenje adrenalina do koncentracije vsaj 1:200.000, kar ustreza dodajanju 0,1 ml 0,1% raztopine adrenalina 20 ml raztopine lokalnega anestetika. Očitno je uporaba takšne kombinacije upravičena pri tehniki enostopenjske epiduralne blokade, medtem ko se pri dolgotrajni infuziji anestetika, tehniki, ki je v porodništvu precej priljubljena, verjetnost nevroloških zapletov večkrat poveča. Pri izvajanju perifernih blokad je dovoljeno, zlasti v zobozdravstveni praksi, uporabljati adrenalin v razredčitvi 1:100.000.

Lokalni anestetiki estrske skupine se hidrolizirajo in tvorijo para-aminobenzojsko kislino, ki je antagonist farmakološkega delovanja sulfonamidov. Aminoestri lahko podaljšajo učinek suksametonija, saj jih presnavlja isti encim. Antiholinesterazna zdravila povečajo toksičnost običajnih odmerkov prokaina in zavirajo njegovo hidrolizo. Presnova novokaina je zmanjšana tudi pri bolnikih s prirojeno patologijo plazemske holinesteraze.

Previdnostni ukrepi

Toksičnim reakcijam se je v večini primerov mogoče izogniti z upoštevanjem številnih pravil:

• Ne začnite anestezije brez vdihavanja kisika z masko;
• Vedno uporabljajte le priporočene odmerke;
• Pred injiciranjem lokalnega anestetika skozi iglo ali kateter vedno opravite aspiracijske teste;
• Uporabite testni odmerek raztopine, ki vsebuje adrenalin. Če se igla ali kateter nahaja v lumnu vene, bo testni odmerek 30–45 sekund po injiciranju povzročil hitro povečanje srčnega utripa. Tahikardija hitro izgine, vendar je v tem primeru potrebno stalno spremljanje EKG-ja;
• če je treba uporabiti velike količine zdravil ali jih dajati intravensko (na primer intravenska regionalna anestezija), je treba uporabiti zdravila z minimalno toksičnostjo in zagotoviti počasno porazdelitev zdravila v telesu;
• Vedno dajajte počasi (ne hitreje kot 10 ml/min) in vzdržujte ustni stik s pacientom, ki lahko takoj poroča o minimalnih manifestacijah toksične reakcije.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]