Lokalni anestetiki

Lokalni anestetiki so zdravila selektivnega delovanja, ki namerno zagotavljajo reverzibilno prekinitev, prvič, bolečinskih impulzov v prevodnikih perifernega živčnega sistema.

Prvič se je priložnost za selektivno spreminjanje občutljivosti bolečine in doseganje lokalne anestezije tkiv pritegnila pozornost VK. Anrep (1878), ki je opisal lokalno anestezijo učinek kokaina, ki je namenjena skoraj 20 let, preden je nemški kemik Niemann (Niemann, 1860) iz listov koka. Kmalu je Carl Koller (K. Roller, 1984) uspešno uporabil raztopino kokaina za anestezijo manipulacije roženice očesa. Naslednja dva desetletja sta postala impresivna demonstracija velikega potenciala klinične uporabe kokaina za lokalno anestezijo na različnih področjih. Takšne perspektive so nenehno spodbudili nenaklonjen interes klinike pri iskanju alternativa zgodnjemu uresničljivemu tveganju maske za anestezijo.

Pojavnost prokain (Einhorn, 1904), in kasneje sintezo drugih, manj toksičnih zdravil z lokalno anestetično aktivnostjo (tetrakaina - 1934 g, lidokain - 1946 g, bupivakaina - 1964, pri -1994 g ropivakin et al.), Skupaj z razvoj in izboljšanje različnih tehnik, ki dosegajo blokado bolečine vodnikov različnih delih telesa, ki v tej fazi razvoja anesteziologije v celoti upravičena tak pristop pri razvoju lokalne anestezije.

Trenutno lokalni anesteziji je ločen področju anesteziologije, ki zajema različne tehnike, kot je uvedba lokalni anestetiki in operacijski patofiziologije, ki so odgovorni za farmakoloških učinkov teh zdravil, in se uporablja kot glavna sestavina ali posebno anestezijo. Z položajev uporabe lokalnih anestetičnih učinkov je običajno razlikovati:

• aplikacijska anestezija;
• infiltracijska anestezija;
• v / v regiji pod snopom po A. Biru;
• prožilna blokada perifernih živcev;
• prevodna blokada živčnega pleksusa;
• epiduralna anestezija;
• subarahnoidna anestezija.

Razpoložljivost in dostopnost zelo učinkovitega, vendar različnega v spektru glavnega delovanja lokalnih anestetikov, je bila izbira zdravil za lokalno anestezijo resnično neodvisen problem. Ta raznolikost klinične manifestacije primarnih farmakoloških ukrepov, povezanih s tako resnično Histomorfološke in fiziološke lastnosti živčnih struktur in fizikalno-kemijskih lastnosti PM, ki določa enkratnost farmakodinamiko in farmakokinetiko vsakega zdravila in različne možnosti za lokalno anestezijo. Zato je treba izbrati lokalni anestetik kot prvi korak k doseganju racionalne in varne lokalne anestezije.

Kemične spojine z lokalno anestetiko imajo določene skupne strukturne značilnosti. Lufgren je najprej opozoril, da skoraj vsi lokalni anestetiki sestavljajo hidrofilne in hidrofobne (lipofilne) sestavine, ločene z vmesno verigo. Hidrofilni skupina - to je predvsem sekundarne ali terciarne amine in hidrofobno skupino - ponavadi aromatski ostanek na razlike v strukturi spojine z aromatsko skupino razvrstitev na lokalnih anestetikov. Lokalni anestetiki z eterno spojino med aromatskim delom in vmesno verigo so znani kot amino estri. Primeri lokalnih anestetikov v tej skupini so kokain, prokain in tetrakain. Lokalni anestetiki z amidnega sklopitve med aromatsko skupino in vmesnih amino amidov, so znane kot verige ter toliko anestetiki, kot lidokain, trimekain, bupivakaina in drugimi znanimi predstavljajo droge. Vrsta povezave z aromatično skupino določa presnovne poti lokalnih anestetikov; eterične spojine so v plazmi zlahka hidrolizirane s psevdoholinesterazo, medtem ko se amidni lokalni anestetiki počasneje presnavljajo z jetrnimi encimi.

[1], [2], [3], [4], [5]

Lokalni anestetiki: mesto zdravljenja

Možnost lokalni anestetiki povzroči popolno vodnika enoto in regionalno anestezijo ali selektivno izklopiti simpatičnega ali senzorično inervacijo se zdaj široko uporabljajo v anestetika praksi za zagotavljanje različnih kirurških posegov, kot tudi za terapevtske in diagnostične namene. Hkrati se prevodna blokada uresničuje bodisi kot glavna bodisi kot posebna komponenta pripomočka za anestezijo.

Primerno je razlikovati variante periferne in osrednje ali segmentne anestezije. Izraz "anestezija" pomeni doseganje blokade vseh vrst občutljivosti, medtem ko analgezija označuje izključitev predvsem senzorične občutljivosti. Podobno terminološko breme nosi tudi koncept bloka, medtem ko bi bilo treba izraz "blokada" uporabiti za sklicevanje na tehniko nekaterih, zlasti prevodnih variant lokalnih anestezij. V domači literaturi izraz "regionalna anestezija" pokriva samo tehniko prevodnih blokade. Vendar je pošteno, kot je poudarjeno v vseh sodobnih smernicah, za vse variante lokalne anestezije. Izraz "podaljšanim prevodna blok" tehnika vključuje uporabo kateterizacijo paraneural struktur za podporo blok z večkratnim injekcije ali infuzijske raztopine lokalni anestetiki v intra- in po operaciji:

• Aplikacijsko anestezijo dosežemo z nanašanjem (brizganjem) zelo učinkovitih lokalnih anestetikov (na primer z 2-10% raztopino lidokaina) na kožo ali sluznico (npr. Intravrajalno anestezijo Bonice). V to varianto anestezije je uvedba lokalnega anestetika v votline, obložene z sero membrano, bogato z receptorskim aparatom (na primer, intrapleuralna anestezija);
• infiltracijska anestezija vključuje zaporedno injiciranje lokalne anestetske raztopine v mehka tkiva na območju predlagane operacije. Najučinkovitejšo varianto takšne anestezije se šteje za anestezijo z uporabo metode plazilnega infiltracije po A.V. Vishnevsky;
• dirigentske anestezije perifernih živcev vključuje natančno preverjanje anatomskih struktur z namenom ustvarjanja kompaktnega depoja lokalnega anestetika. Največji praktični pomen je blokada velikih živčnih debla okončin;
• I / regionalno anestezijo z Bir uporabljajo pri operacijah do 100 minut pri zgornjih in spodnjih ekstremitet po obodni turnstile. Lokalni anestetik (0,5% raztopine lidokain ali prilokaina brez dodanega epinefrina) uvedene v periferno veno po uporabi pnevmatskega dvojno svetlino Vrtljiva zapora v volumnu 50 ml za zgornjih okončin ali 100 ml za nižje. Ta anestezija je prednost, ko operacije mehkih tkiv. Operacije na kosti in živcev v teh pogojih, je lahko boleče. Različni I / regionalni anesteziji je Intraosalna anesteziji z 0,5% raztopino lidokain v odmerku 6 mg / kg, ko so lokalni anestetiki dajemo v cevasti kosti na mestih, kjer je tanka lupina;
• Prevodna blokada živčnih pleksusov temelji na ustvarjanju kompaktnega depoja lokalnega anestetika v anatomskem primeru, ki vsebuje živčne debla. Glede na anatomske strukturnih značilnosti posameznih živčnih pleksusi več ravneh za doseganje učinkovitega blokado (npr aksilarno, subklaviji in supraklavikularnih interscalene dostopi do brahialne pleteža);
• Epiduralna anestezija se doseže z uvajanjem raztopin anestetikov v epiduralni prostor z razvojem blokade hrbteničnih korenin ali hrbteničnih živcev, ki potekajo skozi njo;
• hrbtenica (subarahnoidna) anestezija se pojavi kot posledica injiciranja lokalne anestetske raztopine v cerebrospinalno tekočino hrbteničnega subarahnoidnega prostora;
• kombinirana spinalno-epiduralna anestezija je kombinacija hrbtenice in epiduralne blokade iglo preluknjati epiduralni prostor (igle tipa "Tuohy") služi kot kanal za uvajanje fino (26g) iglo z injekcijo namenom subarahnoidno lokalnega anestetika in kasnejše kateterizacijo epiduralni prostor.

Glavne razlike indikacij za uporabo lokalnega anestetika se uporablja za določeno tehniko njene uvedbe je ujemanje farmakološke lastnosti PM operacijo znakov. Kratek delovanje, pogosto izvajajo ambulantno, zahtevajo uporabo lokalni anesteziji s kratkotrajnim delovanjem, kot so prokainom in lidokaina. Ta izbira zdravil zagotavlja kratko obdobje okrevanja bolnika in skrajša obdobje bivanja v zdravstveni ustanovi. Nasprotno, v operacijah, ki trajajo več kot 2 uri, je indicirana uporaba bupivakaina in ropivakaina. Nujnost klinično stanje omogoča izbrati ne le lokalni anestetik s kratko obdobje latence, ampak tudi tehniko drug tak prednost, npr subarahnoidne anestetik Bupivakain 0,5% ali 0,5% raztopino tetrakain za opravljanje v sili carskim rezom.

Poleg tega so posebnosti porodniške prakse anesteziolog izbrali lokalni anestetik z minimalno sistemsko toksičnostjo. V zadnjem času so takšna zdravila postala ropivakain za bolečino in vaginalno dostavo ter carski rez.

Doseganje posebnih učinkov regionalnih blokad (regionalnega simpatičnega bloka, postoperativne analgezije, zdravljenja kronične bolečine) zagotavlja nizka koncentracija raztopin lokalnih anestetikov. Najbolj priljubljena zdravila za ta namen so 0,125-0,25% raztopine bupivakaina in 0,2% raztopine ropivakaina.

Mehanizem delovanja in farmakološki učinki

Cilj interesa lokalnih anestetikov je periferni živčni sistem. Vključuje korenine, veje in debla tako kranialnih kot tudi hrbtnih živcev, kot tudi sestavine avtonomnega živčnega sistema. Periferni in osrednji živčni sistem lahko razdelimo na surove anatomske in histološke komponente v skladu z dvema stopnjama razvoja lokalne anestezije. Bruto anatomska struktura živčnega tvorjenja določa latentno obdobje blokade drog, ki se uporablja na tej lokaciji. V nasprotju s histološko strukturo, poleg sorodnih nevrofizioloških dejavnikov (bolečina, vnetje), ki vplivajo na delovanje zdravil pri določanju, prodirajo sposobnost zdravil preko membrane živčnih vlaken, preden se njegova funkcija prekine.

Nervna vlakna so funkcionalne enote perifernega živca. Ta izraz se nanaša izključno na akson, ki izvira iz centralnega nevrona, vendar se pogosteje uporablja kot širša opredelitev, ki se poleg nevronov in membrane celice Schwann, ki ga obkroža. Ta lupina zagotavlja strukturne in podporne funkcije, vendar je njegova najpomembnejša funkcija sodelovanje pri prenosu zagona.

Obstajata dve vrsti naprave živčnih vlaken. V prvi vrsti izstopa iz ene Schwananove celice okrog več aksonov, ki so opisani kot demielin. V spojinah se Schwannove celice, ki imajo največjo dolžino 500 mikronov, preprosto prekrivajo vsakega zaporednega. Druga vrsta naprave je izrastka vsake Schwannijske celice, ki večkrat obrača en akson. Tak akson je obdana s "cevjo", ki jo tvori več dvojnih slojev fosfolipidne celične membrane, mejne plasti. Vsaka Schwannija celica se razteza na 1 mm ali več in na križiščih (Ranvier presledki) mielin ni. Hkrati je pomemben razmik med procesi posameznih celic prekrit z izboklinami, tako da imajo aksonske membrane dodatno ovojnico. Axoplasm vsebuje skupne organele, kot so mitohondriji in mehurji, ki so potrebni za normalno celično presnovo. Obstaja možnost, da nekateri kemični "oddajniki" prehajajo v aksoplazmo.

Razlike v histomorfološki strukturi vlaken, ki sestavljajo živec, omogočajo diferencirano blokado vlaken, ki nosijo specifično funkcionalno obremenitev. To postane možno, ko je živec izpostavljen različnim lokalnim anestetikom v različnih koncentracijah, kar je pogosto potrebno v klinični praksi regionalnih blokad.

Najpomembnejša struktura prenosa živčnih impulzov je aksonalna membrana. Njegova osnovna struktura je dvojna plošča fosfolipidov, usmerjena tako, da so polarne hidrofilne fosfatne skupine v stiku z intersticijsko in znotrajcelično tekočino. Hidrofobne lipidne skupine so usmerjene, nasprotno, na sredino membrane. Velike molekule beljakovin so vključene v membrano. Nekateri imajo strukturno funkcijo, drugi so aktivni in delujejo kot encimi, receptorji za hormone in droge ali kot kanali za gibanje ionov iz celice in vanj.

Za uresničitev učinkov lokalnih anestetikov so ti proteinski ionski kanali najpomembnejši. Vsakdo ima čas, skozi katerega se premikajo ioni. Obstaja več različnih vrst filtrov, zaradi katerih je kanal specifičen za določen ion. Ta specifičnost lahko temelji na premeru por ali na elektrostatičnih lastnostih kanala ali na obeh. Mnogi kanali imajo še vedno vrata, ki uravnavajo gibanje ionov skozi njih. To je posledica senzoričnega mehanizma, ki povzroča strukturne spremembe v beljakovini, skupaj z odpiranjem ali zapiranjem vrat. Lokalni anestetiki povzroči zmanjšanje celične membrane prepustnost za natrijeve ione, tako da obstaja čeprav so možna počivajo in potencial prag shranjena izrazito depresija membrana stopnja depolarizacija, zaradi česar je nezadostna, da bi dosegli potencial prag. Zato se širjenje akcijskega potenciala ne pojavi, se razvije prevodni blok.

Ugotovljeno je bilo, da je povečanje natrijeve prepustnosti povezano z depolarizacijo celične membrane in je zagotovljeno z odpiranjem vrat ali por (natrijevega kanala) v njem. Izhod natrija iz celice skozi pore preprečuje presežek kalcijevih ionov. Odprtje natrijevega kanala je razloženo s premikom kalcija v zunajcelično tekočino med depolarizacijo. V stanju počitka kalcijevi ioni prispevajo k temu, da je kanal še vedno zaprt. Te hipoteze temeljijo na hipotezi, da lokalni anestetiki tekmujejo s kalcijevimi ioni za namestitev v natrijevem kanalu, t.j. Tekmujejo s kalcijem za receptor, ki nadzira prepustnost membrane natrijevim ionom.

Natančen mehanizem delovanja lokalnega anestetika je do danes predmet obravnave. Razpravljamo o treh glavnih mehanizmih za blokiranje prevodnosti živcev, ki jih povzročajo ti drogi:

• receptorjeva teorija, po kateri lokalni anestetiki komunicirajo s receptorji natrijevih kanalov živčne membrane, ki blokirajo prevodnost vzdolž živca;
• teorija membranske ekspanzije omogoča, da lokalni anestetiki povzročijo širjenje živčne membrane, stiskanje natrijevih kanalov in s tem blokiranje prevodnosti živcev;
• teorija površinskega naboja temelji na dejstvu, da se lipofilni del lokalnega anestetika veže na hidrofilno povezavo konca živčne membrane. To zagotavlja, da je pozitivni naboj presežen, tako da se poveča transmembranski potencial. Približni impulz lahko zmanjša stopnjo potenciala do praga in pojavi se prevodni blok.

Mnogi biotoksini (na primer tetrodotoksin, saksitoksin), fenotiazini, zaviralci adrenergičnih receptorjev beta in nekateri opioidi lahko blokirajo natrijeve kanale pri njihovi in vitro aplikaciji. V klinični praksi pa se uporabljajo samo lokalni anestetiki za blokado živčnega prevoda, saj lahko prodrejo v živčno membrano in so relativno brez lokalne in sistemske toksičnosti. Osnova mehanizma delovanja teh zdravil je njihovo kemično vedenje v raztopini. Vsi klinično uporabljani lokalni anestetiki imajo skupne strukturne elemente: aromatski obroč in aminsko skupino, ki je povezana z vmesno verigo. Poleg blokade bolečinskih impulzov imajo lokalni anestetiki klinično pomembne sočasne učinke na CNS, CCC in nevromuskularni prenos.

Vpliv na osrednji živčni sistem

Lokalni anestetiki zlahka prodrejo v BBB, povzročajo stimulacijo CNS in s presežnimi odmerki - njeno depresijo. Resnost CNS odzivnih učinkov je v povezavi s koncentracijo drog v krvi. Pri tako imenovanih terapevtskih koncentracijah anestetikov v plazmi so opazili minimalne učinke. Majhni simptomi toksičnosti se kažejo v obliki otrplosti jezika in kože okoli ust, kar lahko spremlja zvonjenje v ušesih, nistagmusu in omotici. Nadaljevanje povečanja koncentracije anestetika v plazmi povzroča vzburjenje CNS v obliki tesnobe in tremorja. Ti simptomi kažejo na bližino koncentracije zdravil na toksično raven, ki se kaže v krčih, komi in prekinitvi krvnega obtoka in dihanja.

Vpliv na kardiovaskularni sistem

Lokalni anestetiki povzročajo dilatacijo perifernih arteriol in miokardno depresijo. Koncentracija v plazmi lidokaina v območju od 2 do 5 μg / ml povzroči šibko periferno vazodilatacijo, odsotnost ali minimalne spremembe v kontraktilnosti, diastolični volumen in CB. Lidokain v koncentraciji od 5 do 10 μg / ml postopoma poslabša miokardno kontraktilnost, zviša diastolični volumen in zmanjša CB. Pri koncentracijah nad 10 μg / ml se pojavi depresija OPSS in znatno zmanjšanje miokardialne kontraktilnosti, kar vodi do globoke hipotenzije. Kardiovaskularni učinki lokalnih anestetikov se običajno ne pojavijo pri večini regionalnih anestezij, razen če pride do naključne intravaskularne injekcije, ko nastane velika koncentracija v krvi. Ta položaj je značilen za epiduralno dajanje anestetikov kot rezultat absolutnega ali relativnega prevelikega odmerka.

Nekateri lokalni anestetiki imajo antiaritmični učinek na srce. Procaine poveča ognjevzdržno obdobje, dviguje prag vznemirljivosti in povečuje porabljen čas. Čeprav se prokain ne uporablja kot antiaritmično zdravilo, je procainamid še vedno priljubljen pri zdravljenju srčnih aritmij.

Vpliv na nevromuskularno prevodnost

Lokalni anestetiki lahko vplivajo na živčno-mišično prevodnost in v določenih situacijah povečujejo učinke depolariziranja in negepolarizacije mišičnih relaksantov. Poleg tega obstajajo ločena poročila, ki povezujejo razvoj maligne hipertermije z uporabo bupivakaina.

Farmakokinetika

Fizikalno-kemijske lastnosti

Strukturne spremembe v molekuli močno vplivajo na fizikalno-kemične lastnosti zdravil, ki nadzirajo moč in toksičnost lokalnega anestetika. Topnost v maščobah je pomemben dejavnik pri anestetični moči. Spremembe v aromatičnem ali aminskem delu lokalnega anestetika lahko spremenijo maščobno topnost in s tem anestetično moč. Poleg tega podaljšanje vmesne zveze povzroči povečanje anestetične moči, dokler ne doseže kritične dolžine, po kateri se moč običajno zmanjša. Povečanje stopnje vezave na beljakovine povzroči povečanje trajanja lokalne anestetske aktivnosti. Tako dodajanje butilne skupine k aromatičnemu ostanku eteričnega lokalnega anestetika prokaina poveča topnost maščobe in sposobnost, da se veže na protein. Na ta način smo dobili tetrakain, ki ima visoko aktivnost in dolgo trajanje delovanja.

Tako je resnost osnovnega farmakološkega delovanja lokalnih anestetikov odvisna od njihove maščobne topnosti, sposobnosti vezanja na plazemske beljakovine in pKa.

Topnost v maščobah

Visoko topna zdravila zlahka prodrejo v celično membrano. Na splošno so najbolj lokalni anestetiki, ki so topni v maščobi, močnejši in imajo daljše trajanje delovanja.

[6], [7], [8]

Vezava na beljakovine

Povečano trajanje anestetičnega učinka je povezano z visoko zmožnostjo zadrževanja v plazmi. Čeprav vezava na proteine zmanjša količino brezplačnega zdravila, ki je sposobna difuzije, zagotavlja zaščito zdravil za ohranitev lokalne anestezije. Poleg tega vezava večje mase aktivnih zdravil na beljakovine v plazmi zmanjšuje verjetnost sistemske toksičnosti lokalnega anestetika.

[9], [10], [11], [12],

Koncentracija disociacije

Stopnja ionizacije igra pomembno vlogo pri porazdelitvi drog in v veliki meri določa resnost njegovega glavnega farmakološkega učinka, le neionizirane oblike tega lahko zlahka prehajajo skozi celične membrane. Stopnja ionizacije snovi je odvisna od narave te snovi (kisline ali baze), pKa in pH medija, v katerem se nahaja. PKa LS je pH, pri katerem je 50% zdravila v ionizirani obliki. Šibka osnova je bolj ionizirana v kislih raztopinah, zato znižanje pH poveča ionizacijo baze. Lokalni anestetiki so šibke osnove s pKa vrednostmi od 7,6 do 8,9. Lokalni anestetiki s pKa blizu fiziološkega pH (7,4) so podani v obliki raztopine višjo koncentracijo ne-ionizirane molekule (ki lahko razprši skozi ohišje živec membrano in na mesto delovanja) kot lokalni anestetik z višjo pKa. LS z visoko koncentracijo pKa bo bolj razdrobljena pri fiziološkem pH, zato je manj neioniziranega zdravila, ki lahko prodre v živčni primer in membrano. Zato se lokalni anestetiki z vrednostmi pKa, ki so blizu fiziološkim vrednostim pH, začnejo hitreje (lidokain - 7,8, mepivakain - 7,7).

Glede na zgoraj navedeno so razlogi za nizko učinkovitost amino-etrov, prokaina in tetrakaina postali bolj razumljivi. Kot je razvidno iz tabele 6.2, je prokain značilna nizka maščobna topnost, šibka sposobnost vezanja na beljakovine in zelo visoka vrednost pKa. Po drugi strani se tetrakain na prvi pogled, vsaj v dveh pogledih, približa idealnemu lokalnemu anestetiku. To potrjuje tudi dejstvo, da je zdravnikom dobro znano, da je zelo močna. Lahko se uskladimo z dolgim latentnim obdobjem tetrakaina, ki ga določi visoka pKa, vendar je za visoko koncentracijo učinkovine v krvi odgovorna nezadostno visoka vezava zdravil na beljakovine. Če je prokain le blagi lokalni anestetik, je treba tetracaine šteti za izredno strupen lokalni anestetik. Zaradi tega je danes dovoljeno uporabljati tetrakain samo za aplikacijo in subarahnoidno anestezijo.

Nasprotno, sodobni lokalni anestetiki so danes Aminoamides (lidokain in bupivakain ultrakain) ugodni v primerjavi z prokainom in tetrakain o fizikalnih in kemijskih lastnostih, ki normo njihovo visoko učinkovitost in zadostne varnosti. Razumna kombinacija fizikalnih in kemijskih lastnosti, ki je značilna za vsako od teh zdravil, predeterminira velik obseg kliničnih priložnosti pri njihovi uporabi.

Pojav zelo učinkovitih lokalnih anestetikov (articain in ropivakain) poveča izbiro lokalnega anestetika za različne prevodne blokade. Artikain - novi lokalni anestetik ima nenavadne fizikalne in kemijske lastnosti: pKa = 8,1; maščobna topnost - 17; vezava z beljakovinami - 94%. To pojasnjuje njeno minimalno toksičnost in značilnosti klinične farmakologije - kratko latentno obdobje in relativno dolgo trajanje delovanja.

Poznavanje farmakokinetičnih zakonov obnašanja lokalnih anestetikov v telesu je ključnega pomena pri izvedbi lokalne anestezije (tabela 6.3), tk. Sistemska toksičnost in resnost terapevtskega učinka teh zdravil sta odvisna od ravnotežja med procesi njihove absorpcije in sistemske porazdelitve. Z mesta injiciranja lokalni anestetik prodre v kri skozi stene krvnih žil in vstopi v sistemsko cirkulacijo. Aktivna oskrba krvi z CNS in CCC ter visoka topnost lipidov lokalnih anestetikov povzročajo hitro razporeditev in rast koncentracij v potencialno toksične ravni v teh sistemih. To preprečujejo ionizacijski procesi (kationi ne prečkajo membrane), ki se vežejo na beljakovino (vezava LS tudi ne more prestopati membrane), biotransformacijo in izločanje skozi ledvice. Nadaljnja ponovna razdelitev zdravil na druge organe in tkiva je odvisna od regionalnega krvnega pretoka, gradientov koncentracije in koeficientov topnosti.

[13], [14], [15], [16]

Absorpcija

Farmakokinetika lokalni anestetiki lahko razdelimo v dve osnovni procesov - kinetika absorpcije (absorbanca) in kinetiko distribucije in sistem odstranjevanja (odstranitev).

Večina farmakokinetičnih študij lokalnih anestetikov pri ljudeh je vključevala merjenje koncentracij v krvi ob različnih časih po dajanju zdravila. Koncentracija zdravila v plazmi je odvisna od absorpcije z mesta injiciranja, intersticijska porazdelitve in izločanja (metabolizma in izločanja). Dejavniki, ki določajo resnost sistemsko absorpcijo vključuje fizikalno-kemijske lastnosti lokalnega anestetika, odmerek, način dajanja zdravila, dodajanje vazokonstriktor k raztopini vazoaktivnih lastnosti lokalnega anestetika in patofizioloških sprememb obstoječe drugih bolezni povzročajo.

Sistemska absorpcija po epiduralni injekciji je torej lahko predstavljena kot dvofazni proces - tvorba lokalnega depoja za anestezijo in pravilno absorpcijo. Na primer absorpcija iz epiduralnega prostora dolgotrajnega, dobro maščobolov, z visoko sposobnostjo povezovanja z anestetičnimi proteini se bo počasneje pojavila. To je verjetno posledica večje zamude pri zdravilih v maščobnih in drugih tkivih epiduralnega prostora. Jasno je, da bo vazokonstrikcijski učinek adrenalina imel nepomemben učinek na absorpcijo in trajanje delovanja zdravila z dolgotrajnim delovanjem. Hkrati počasna absorpcija zdravil z dolgotrajnim delovanjem povzroči manj sistemske toksičnosti.

Mesto injiciranja vpliva tudi na sistemsko absorpcijo drog, ker pretok krvi in prisotnost beljakovin v tkivih, ki lahko povezujejo lokalne anestetike, predstavljajo pomembne elemente, ki določajo aktivnost absorpcije zdravila z mesta dajanja. Najvišja koncentracija v krvi so bili odkriti po medrebrni bloku, in so bila nižja v naslednjem vrstnem redu: repna blok, epiduralni blok, brahialne pleksusa blok, blokade stegnenice in kolčnega živcev in subkutana infiltracijo lokalnega raztopini anestetika.

[17], [18],

Distribucija in odbitka

Po absorpciji je lokalni anestetik z mesta injiciranja in vstopom v sistemsko cirkulacijo lokalni anestetiki predvsem naval krvi v intersticijski in znotrajcelični tekočini in nato izloča predvsem s presnovo v majhnih količinah preko ledvic.

Na porazdelitev zdravil vplivajo njegove fizikalno-kemijske lastnosti, kot so topnost maščob, vezava na plazemske beljakovine in stopnjo ionizacije ter fiziološke razmere (regionalni pretok krvi). Dolge delujoče amidne lokalne anestetike tesneje vežejo plazemski proteini kot lokalni anestetiki s kratkim delovanjem amida in etra. Poleg tega se ti lokalni anestetiki tudi vežejo na eritrocite in razmerje koncentracij v krvi / plazmi je obratno sorazmerno s plazemsko vezavo. Glavni vezavni protein za večino večjih amida lokalnih anestetikov je a-kisli glikoprotein in zmanjšanje vezanja neonatalne mepivakaina pojasniti, zlasti majhno število njih a1-kisli glikoprotein.

Anestetiki amidne vrste se presnavljajo predvsem v jetrih, zato se njihova očistka v takšnih bolezenskih stanj zmanjšuje kot srčno popuščanje, ciroza, ko se krvni pretok jeter zmanjša.

Anestetiki eteričnega tipa se dezintegrirajo tako v plazmi kot v jetrih, pri katerih se plazemska holinesteraza podvrže hitro hidrolizi. Hitrost metabolizma se močno razlikuje pri različnih zdravilih. Kloroprokaina ima najvišjo stopnjo hidrolize (4,7 mmol / ml x ur), prokain - 1,1 pmol / ml xv in Tetrakain - 0,3 pmol / ml x h To razloži razliko v njihove toksičnosti ;. Klorprokain - najmanj strupeni LAN esterske skupine in tetrakain je najbolj strupen anestetik. Izločanje lokalnih anestetikov izvajajo ledvice in jetra, predvsem v obliki metabolitov in v manjšem obsegu v nespremenjenem stanju.

[19], [20], [21], [22]

Kontraindikacije

Kontraindikacije za uporabo lokalnih anestetikov so:

• sklicevanja na alergične reakcije na lokalne anestetike;
• Prisotnost okužbe na območju predvidenega vnosa.

Relativne kontraindikacije vključujejo vse pogoje, povezane s hipoproteinemijo, anemijo, presnovno acidozo in hiperkaniijo.

[23], [24], [25], [26]

Toleranca in neželeni učinki

Alergijske reakcije

Alergija na lokalne anestetike je redka in se lahko pojavi kot lokalni edem, urtikarija, bronhospazem in anafilaksa. Dermatitis se lahko pojavi pri dermalnih aplikacijah ali v kontaktnem dermatitisu v zobozdravstvu. Derivati bistvene anestetiki - derivati parabenov povzroči večino preobčutljivostnih reakcij ter preobčutljivosti na amid pojavi lokalni anestetik zelo redka, čeprav so bili nekateri stališča preobčutljivost za lidokaina opisano.

[27], [28], [29], [30]

Lokalna strupenost

Primer lokalne toksičnosti je razvoj sindroma "ponytail" v praksi subarahnoidne anestezije z lidokainom. Glavni vzrok škodljivega učinka tega široko uporabljenega zdravila so šibke difuzijske barije, ki ležijo med anestetikom in subarahnoidnimi živčnimi strukturami. Uporaba bolj koncentriranih raztopin, kot je priporočena za vsako od tehnik, lahko privede do razvoja nevrološkega deficita, kar je manifestacija lokalne toksičnosti lokalnih anestetikov glede na ustrezne različice lokalne anestezije.

Sistemska strupenost

Prekomerna absorpcija lokalnih anestetikov v krvi je vzrok za sistemske toksične reakcije. Najpogosteje je nenamerna intravaskularno injiciranje in / ali absolutna ali relativna, zaradi prisotnosti sočasno patoloških sprememb, prevelikega odmerka drog. Resnost manifestacij lokalne toksičnosti anestetika je tesno povezana s koncentracijo zdravila v plazmi arterijske krvi. Dejavniki, ki določajo koncentracije zdravila v krvni plazmi in posledično toksičnost anestetika vključujejo mestu injiciranja in hitrost injiciranja, koncentracije injiciranega raztopine in je celotni odmerek zdravila, uporabo za zoževanje krvnih žil, hitrost prerazporeditev v različnih tkivih, stopnjo ionizacije, stopnjo vezave na plazemske proteine ter tkiva, pa tudi hitrost presnove in izločanja.

Klinična slika toksičnih reakcij

Toksični učinki lokalnih anestetikov kažejo spremembe v kardiovaskularnem sistemu (CCC) in CNS. Obstajajo 4 faze manifestacije toksičnega odziva na lokalni anestetik s strani centralnega živčnega sistema in CCC.

Nosečnost je posebej občutljiva na toksične učinke bupivakaina na CCC. SSS je bolj odporen na toksične učinke lokalnih anestetikov kot centralni živčni sistem, vendar močni lokalni anestetiki, zlasti bupivakain, lahko povzročijo resno motnjo njegove funkcije. Opisani so primeri razvoja ventrikularnih aritmij.

[31], [32], [33], [34], [35], [36],

Zdravljenje toksičnih reakcij

Zgodnja, pravočasna diagnosticiranje toksičnih reakcij in takojšnji začetek zdravljenja sta ključnega pomena za varnost bolnikov v regionalni anesteziji. Obvezna razpoložljivost in razpoložljivost za uporabo celotne opreme in zdravil za zdravljenje toksičnih reakcij. Obstajata dve osnovni pravili:

• vedno uporabljajte kisik, in če obstaja potreba, potem umetno prezračevanje skozi masko;
• za krče epileptičnih napadov, če trajajo več kot 15-20 sekund, IV injekcijo 100-150 mg tiopental ali 5-20 mg diazepama.

Nekateri strokovnjaki raje dajejo 50-100 mg susametetija, ki hitro ustavi konvulzije, vendar zahteva intubacijo sapnika in prezračevanje. Manifestacije strupenih reakcij lahko izgine tako hitro, kot so se pojavili, vendar je to čas, je treba sprejeti odločitev: ali naj odloži operacijo in ponovite za vstavljanje blokado z drugačnim tehnike (npr spinalni epiduralni namesto tega), ali pa pojdite v splošni anesteziji.

Če obstajajo znaki hipotenzije ali depresije miokarda, je treba uporabiti vazopresor z alfa in beta-adrenergično aktivnostjo, zlasti z efedrinom v odmerku 15-30 mg IV. Treba je opozoriti, da je uporaba lokalnih anestetikov raztopin, ki vsebujejo adrenalina, odpravlja vdihavanju halotanom med anestezijo, saj se v tem primeru, občutljivost srčne mišice na kateholaminov, sledi razvoj hudih aritmij.

Srčno popuščanje, ki ga povzroča prevelik odmerek lokalnih anestetikov, zahteva podaljšano in intenzivno oživljanje, pogosto neuspešno. To narekuje potrebo po upoštevanju previdnostnih ukrepov in ne zanemarjanja vseh ukrepov preprečevanja zastrupitve. Za začetek intenzivnega zdravljenja sledimo v najzgodnejših fazah razvoja.

Interakcija

V luči lokalni anestetik, lidokain izvede vedno obstaja nevarnost absolutno ali relativno prevelikega drog pri poskusu uporabe lidokaina za zdravljenje ventrikularne aritmije, ki lahko vodi do sistemske toksičnosti.

Revizija odnos, da je treba za odpravo beta blokatorje zahteva skrbno uporabo lokalnih anestetikov za regionalne blokad zaradi nevarnosti grozeče bradikardije, ki se lahko prikriti z učinki regionalne simpatičnega bloka. Podobno je tveganje za bradikardijo in hipotenzijo prisotno pri uporabi zdravil z alfa-adrenolitičnimi aktivnostmi (droperidol) v pogojih regionalnih blokad.

Vasokonstriktorji

Uporaba vazopresorjev z regionalnimi blokadami ima vsaj dva različna vidika. Na splošno velja, da vazokonstriktorji lahko povečajo učinke in povečajo varnost regionalne blokade, tako da upočasnjujejo absorpcijo lokalnih anestetikov v območju injiciranja. To velja za centralne (segmentne) in periferne blokade živčnih žic. V zadnjem času je velik pomen povezan z mehanizmom neposrednega adrenomimetičnega delovanja adrenalina na adrenergični antinociceptivni sistem želatine snovi hrbtenjače. Zaradi tega neposrednega delovanja se okrepi osnovni farmakološki učinek lokalnega anestetika. Ta mehanizem je bolj pomemben pri hrbtenici kot pri epiduralni anesteziji. Vendar pa je zaradi posebnosti prekrvavitve hrbtenjače ne smemo pozabiti nevarnosti ishemične poškodbe z resnimi nevrološkimi posledicami kot rezultat lokalne prekomerne koncentracije akcijske epinefrina do spinalne arterije. Primerna rešitev v tem primeru je uporaba formalnih raztopin, ki vsebujejo fiksni odmerek epinefrina (5 μg / ml) ali zavrnitev dodajanja v lokalni anestetiki ex tempore. Zadnji zaključek je odvisen od dejstva, da je v klinični praksi pogosto dovoljeno jemati epinefrin v kapljicah, ki je omenjen v domačih izdelkih, priročnikih in včasih v pripisih lokalnemu anestetiku. Varno ravnanje za pripravo takih rešitev predvideva razredčitvi epinefrina pri koncentraciji, ki ni manjša od 1: 200 000, kar ustreza dodatkom 0,1 ml 0,1% raztopine epinefrina do 20 ml lokalnega anestetika raztopine. Očitno je uporaba takih kombinacij pravico v skladu s hkratnim epiduralno tehniko, medtem ko dolgoročni infuzijo anestetika tehnike, je zelo priljubljena v porodništvu, je verjetnost nevroloških zapletov povečuje večkrat. Pri perifernih blokadah je dovoljeno zlasti v zobozdravstveni praksi, uporabi epinefrina in razredčitvi 1: 100.000.

Lokalni anestetiki estrske skupine hidrolizirajo, tvorijo para-aminobenzojsko kislino, ki je antagonist farmakološkega delovanja sulfonamidov. Aminoetri lahko podaljšajo učinek suxamethonium, t. Jih presnavlja isti encim. Antikolinesterazna zdravila povečajo toksičnost običajnih odmerkov prokaina, ki zavirajo njegovo hidrolizo. Presnovo novocine se zmanjša tudi pri bolnikih s prirojeno patologijo holinesteraze v plazmi.

Opozorila

V večini primerov se lahko izognemo strupenim reakcijam ob upoštevanju številnih pravil:

• Ne začnemo anestezijo brez vdihavanja kisika z masko;
• Vedno uporabljajte samo priporočene odmerke;
• Pred injiciranjem lokalnega anestetika skozi iglo ali kateter vedno opravljajte aspiracijske teste;
• uporabite testni odmerek raztopine, ki vsebuje epinefrin. Če se igla ali kateter nahaja v lumenu vene, bo testni odmerek povzročil hitro povečanje srčnega utripa v 30-45 sekundah po injiciranju. Tahikardija hitro izgine, vendar je v tem primeru potrebno stalno spremljanje EKG;
• če je treba uporabiti velike količine zdravil ali jih injicirati intravensko (npr. Intravensko regionalno anestezijo), uporabite zdravila z minimalno toksičnostjo in zagotovite počasno razporeditev zdravil v telesu;
• vedno injicirajte počasi (ne hitreje kot 10 ml / min) in vzdržujte verbalni stik s pacientom, ki lahko takoj poroča o minimalnih pojavih strupene reakcije.

[37], [38], [39]