Zilt

Zilt je antitrombotično zdravilo, ki spada v skupino antiagregacijskih zdravil.

Indikacije Zilta

Uporablja se za preprečevanje pojava aterotrombotičnih simptomov pri posameznikih:

• tisti, ki so imeli miokardni infarkt (zdravljenje je treba začeti v obdobju od nekaj dni do 35 dni po njegovem nastanku);
• tisti, ki so utrpeli ishemično možgansko kap (tečaj se mora začeti v 7 dneh, vendar najkasneje šest mesecev po njenem nastanku);
• pri katerih je bila diagnosticirana patologija na področju perifernih arterij (arterijska lezija, pa tudi žilna aterotromboza v nogah).

Za preprečevanje tudi za ljudi z AKS:

• brez elevacije ST segmenta (pri razvoju nestabilne angine pektoris ali miokardnega infarkta brez prisotnosti vala Q). V to kategorijo spadajo tudi osebe, ki so jim med perkutano koronarno angioplastiko vstavili stent; skupaj z aspirinom;
• pri akutnem miokardnem infarktu, ko pride do zvišanja ravni segmenta ST - skupaj z aspirinom; ljudje, ki prejemajo terapijo s standardnimi zdravili in potrebujejo trombolitično zdravljenje.

Zdravilo se uporablja tudi za preprečevanje trombemboličnih in aterotrombotičnih manifestacij med atrijsko fibrilacijo.

Za zgoraj navedeni namen se klopidogrel v kombinaciji z aspirinom predpisuje posameznikom z atrijsko fibrilacijo, ki imajo vsaj en dejavnik tveganja za žilne motnje. Poleg tega imajo taki posamezniki kontraindikacije za uporabo antagonistov filokinona, hkrati pa imajo nizko tveganje za krvavitev.

Obrazec za sprostitev

Izdano v tabletah, 7 kosov znotraj pretisnega omota. V ločenem pakiranju - 4 taki pretisni omotji.

Farmakodinamika

Snov klopidogrel selektivno zavira proces sinteze ADP z receptorjem, ki se nahaja na trombocitu, kot tudi posledično aktivacijo kompleksa GP IIb/IIIa (kot posledica učinka ADP), s čimer zavira možnost agregacije trombocitov.

Za pridobitev aktivnega zaviralca procesa agregacije trombocitov je potrebna biotransformacija snovi klopidogrel. Ta komponenta zavira tudi agregacijo trombocitov, ki jo povzročajo drugi agonisti - tako, da blokira povečanje aktivnosti trombocitov pod vplivom sproščenega ADP elementa. Izvede se ireverzibilna vezava aktivne komponente zdravila na ADP receptorje trombocitov. Posledično se tisti trombociti, ki so bili izpostavljeni klopidogrelu, poškodujejo pred koncem svojega življenjskega cikla. Hkrati se obnovitev normalne funkcije trombocitov odvija s hitrostjo, podobno hitrosti obnavljanja trombocitov.

Od prvega dne uporabe zdravila v ponavljajočih se dnevnih odmerkih (75 mg) je opaziti opazno zaviranje ADP-inducirane agregacije trombocitov. Ta učinek se postopoma povečuje in nato stabilizira v obdobju 3-7 dni. V ravnovesju je povprečna stopnja zaviranja procesa agregacije pod vplivom dnevnega odmerka 75 mg med 40 in 60 %. Časi krvavitve in agregacija trombocitov se vrnejo na začetne vrednosti 5 dni (v povprečju) po koncu zdravljenja.

Farmakokinetika

Po večkratnem peroralnem dajanju zdravila Zilt v dnevnem odmerku 75 mg se klopidogrel hitro absorbira. Najvišja koncentracija nespremenjenega zdravila v plazmi (približno 2,2–2,5 ng/ml po enkratnem peroralnem odmerku 75 mg) je dosežena približno 45 minut po dajanju. Stopnja absorpcije je vsaj 50 %, odvisno od količine razgradnih produktov zdravila, izločenih z urinom.

Klopidogrel skupaj z neaktivnim glavnim produktom razgradnje kroži v krvnem obtoku. Reverzibilno se sintetizirata (in vitro) s plazemskimi beljakovinami – v 98 % oziroma 94 %. To razmerje ostaja nenasičeno med delovanjem in vitro v širokem razponu različnih koncentracij.

Klopidogrel se obsežno presnavlja v jetrih. In vitro in in vivo obstajata dve glavni presnovni poti snovi: ena poteka z esterazami in povzroča hidrolizo, kar ima za posledico nastanek neaktivnega derivata karboksilne kisline (predstavlja 85 % vseh produktov razgradnje v plazmi v krvnem obtoku). Druga pot je delovanje s sodelovanjem encimov sistema hemoproteina P450. Sprva se klopidogrel pretvori v vmesni produkt razgradnje: 2-okso-klopidogrel. Med nadaljnjo presnovo se ta element pretvori v tiolni derivat, ki je aktivni produkt razgradnje. In vitro to presnovno pot posredujejo encimi CYP3A4 s CYP2C19 in CYP1A2 s CYP2B6. Tiolni derivat, izoliran in vitro, se ireverzibilno in dokaj hitro sintetizira z receptorji, ki se nahajajo na trombocitih, kar preprečuje agregacijo z njimi.

Po peroralni uporabi enkratnega odmerka zdravila Zilt (75 mg) je razpolovni čas aktivne sestavine približno 6 ur. Glavni produkt razgradnje v krvnem obtoku ima razpolovni čas 8 ur (pri enkratnem ali večkratnem zaužitju).

Ko se odmerek zdravila z indeksom 14C zaužije peroralno, se približno 50 % snovi izloči z urinom, nadaljnjih 46 % pa z blatom v 120 urah po zaužitju.

[ 1 ]

Odmerjanje in dajanje

Klopidogrel se jemlje enkrat na dan v odmerku 75 mg, ne glede na vnos hrane.

Za ljudi z AKS:

• Če ni elevacije ST segmenta, se zdravljenje začne z enkratnim odmerkom 300 mg, ki mu sledi 75 mg enkrat na dan (v kombinaciji z aspirinom v odmerku 75–325 mg na dan). Ker uporaba aspirina v močnejših odmerkih poveča verjetnost krvavitve, pri odmerjanju ne prekoračite 100 mg. Podatkov o optimalnem trajanju zdravljenja ni. Rezultati kliničnih preskušanj kažejo, da je najprimernejši režim zdravljenja tisti, ki ne traja dlje kot 1 leto. Največji učinek zdravila se opazi po 3 mesecih zdravljenja;
• Osebe z akutnim napadom miokardnega infarkta, pri katerem opazimo povečanje segmenta ST: zdravilo je treba jemati 75 mg enkrat na dan, začenši z nakladalnim odmerkom 300 mg, v kombinaciji z aspirinom in trombolitiki ali brez njih. Hkrati naj osebe, starejše od 75 let, začnejo zdravljenje brez uporabe nakladalnega odmerka. Kompleksno zdravljenje je treba začeti čim prej po pojavu znakov motnje in ga nadaljevati vsaj 1 mesec. Pri tej kategoriji bolnikov koristi uporabe zdravila Zilt v kombinaciji z aspirinom v obdobju, daljšem od 4 tednov, niso preučevali.

Ljudje z atrijsko fibrilacijo morajo zdravilo jemati v količini 75 mg enkrat na dan. Skupaj z zdravilom se uporablja tudi aspirin (v dnevnem odmerku 75–100 mg).

Če je odmerek izpuščen:

• če je od običajnega časa jemanja zdravila minilo manj kot 12 ur, je treba pozabljeni odmerek vzeti takoj, naslednji odmerek pa ob standardnem času;
• Če je minilo več kot 12 ur, mora bolnik vzeti naslednjo tableto po vrstnem redu ob standardnem času. Podvojitev odmerka za nadomestitev izpuščene tablete je prepovedana.

[ 3 ]

Uporaba Zilta med nosečnostjo

Ker ni podatkov o učinkih klopidogrela na nosečnice, je zdravilo v tem obdobju kontraindicirano.

Prav tako ni podatkov o prehodu klopidogrela v materino mleko, zato je treba med uporabo zdravila dojenje prekiniti.

Niso odkrili negativnega vpliva zdravila Zilt na plodnost laboratorijskih živali.

Kontraindikacije

Med kontraindikacijami:

• preobčutljivost na aktivno sestavino zdravila ali druge pomožne elemente;
• huda disfunkcija jeter;
• akutna oblika krvavitve (na primer intrakranialna krvavitev ali razjeda);
• Ni podatkov o uporabi zdravila v otroštvu ali adolescenci.

Stranski učinki Zilta

Uporaba zdravila lahko povzroči pojav določenih stranskih učinkov:

• motnje limfnega in sistemskega pretoka krvi: razvoj levkopenije, nevtro- (vključno s hudimi oblikami), granulocito-, pancito- ali trombocitopenije (tudi hude), pa tudi eozinofilije. Poleg tega se lahko opazijo TTP, anemija (normalna in aplastična), agranulocitoza in pridobljena hemofilija;
• imunske manifestacije: razvoj serumske bolezni, pa tudi anafilaktoidni simptomi. Lahko se razvije tudi navzkrižna intoleranca med tienopiridini (npr. prasugrel ali tiklopidin);
• duševne motnje: občutek zmedenosti, pa tudi pojav halucinacij;
• reakcije živčnega sistema: krvavitev v lobanji (včasih vodi v smrt), parestezija, omotica, motnje okusa in glavoboli;
• težave z vidnimi organi: krvavitev v očeh (v konjunktivi, pa tudi krvavitev v mrežnici ali očesu);
• manifestacije v žilnem sistemu: huda krvavitev, pojav vaskulitisa, hematoma, krvavitev iz kirurške rane, pa tudi znižanje krvnega tlaka;
• motnje dihal, prsnih organov in mediastinuma: krvavitve iz nosu, pa tudi krvavitve v dihalnih kanalih (krvavitve v pljučih, pa tudi hemoptiza), bronhialni krči, fibrozni alveolitis in eozinofilna pljučnica;
• manifestacije v prebavilih: krvavitev na tem področju, bolečine v trebuhu, driska, dispeptične manifestacije, gastritis, napihnjenost, pa tudi bruhanje in ulcerozna patologija v želodcu ali dvanajstniku. Poleg tega se razvijejo slabost, retroperitonealne krvavitve, gastrointestinalne in retroperitonealne krvavitve (smrtne), pa tudi stomatitis in pankreatitis s kolitisom (vključno z limfocitno ali ulcerativno obliko);
• manifestacije iz žolčnih poti in jeter: akutna disfunkcija jeter, hepatitis, pa tudi nenormalne ravni funkcionalnih parametrov jeter;
• manifestacije v podkožju in koži: izpuščaji, podkožna krvavitev, srbenje, purpura in bulozni dermatitis (TEN, multiformni eritem in Stevens-Johnsonov sindrom). Poleg tega se razvijejo Quinckejev edem, eritematozni izpuščaj, urtikarija, sindrom intolerance na zdravila, izpuščaj, podoben zdravilu, ki ga spremlja eozinofilija, pa tudi splošni simptomi (tako imenovani DRESS sindrom) in lichen planus ali ekcem;
• vezivno tkivo in kostna struktura z mišicami: razvoj mialgije, hemartroze, artralgije ali artritisa;
• motnje sečil in ledvic: razvoj glomerulonefritisa ali hematurije, pa tudi zvišanje ravni kreatinina;
• sistemske motnje: vročično stanje;
• spremembe rezultatov instrumentalnih in laboratorijskih preiskav: zmanjšanje števila trombocitov z nevtrofilci, pa tudi podaljšanje časa krvavitve.

[ 2 ]

Preveliko odmerjanje

Zaradi prevelikega odmerjanja se lahko obdobje krvavitve podaljša z nadaljnjim razvojem zapletov.

Zdravljenje je namenjeno odpravljanju manifestacij motnje. Zdravilo nima protistrupa. Če je potrebna takojšnja korekcija dolgotrajne krvavitve, lahko učinke zdravila odpravimo s transfuzijo mase trombocitov.

Interakcije z drugimi zdravili

Peroralni antikoagulanti.

Kombinacija s temi zdravili ni priporočljiva, ker lahko takšna kombinacija izzove povečanje intenzivnosti krvavitve. Čeprav uporaba klopidogrela v dnevnem odmerku 75 mg ne vpliva na farmakokinetiko S-varfarina ali INR pri ljudeh, ki se z varfarinom zdravijo dlje časa, pa kombinirana uporaba teh zdravil poveča verjetnost krvavitve zaradi prisotnosti neodvisnih učinkov na proces hemostaze.

Zdravila, ki zavirajo aktivnost glikoproteina IIb/IIIa.

Klopidogrel je treba uporabljati previdno pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitve zaradi operacije, travme ali drugih motenj, skupaj z zdravili, ki zavirajo glikoprotein IIb/IIIa.

Aspirin.

Aspirin ne vpliva na ADP-inducirano agregacijo trombocitov zaradi klopidogrela, vendar klopidogrel okrepi učinek aspirina na agregacijo trombocitov, ki jo povzroča kolagen. Čeprav kombinirana uporaba 500 mg aspirina dvakrat na dan prvi dan ni povzročila znatnega povečanja časa krvavitve, ki se pri uporabi klopidogrela podaljša. Ker lahko aspirin in klopidogrel medsebojno delujeta in povečata verjetnost krvavitve, je treba pri kombinirani uporabi teh zdravil biti previden. Vendar pa obstajajo podatki o sočasni uporabi zdravila Zilt z aspirinom do 12 mesecev.

Heparin.

Ker interakcija zdravila s heparinom poveča verjetnost krvavitve, je treba ta zdravila kombinirati previdno.

Trombolitična zdravila.

Varnost kombinirane uporabe klopidogrela, pa tudi heparina in fibrin-specifičnih ali fibrin-nespecifičnih trombolitikov, je bila ocenjena pri ljudeh z akutnim miokardnim infarktom. Incidenca krvavitev, povezanih z zdravili, je bila podobna kot pri kombinirani uporabi trombolitikov in aspirina s heparinom.

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID).

Kombinacija zdravila z naproksenom poveča pojavnost skritih krvavitev v prebavilih. Vendar pa še ni bilo mogoče ugotoviti, ali se verjetnost krvavitev v prebavilih poveča pri uporabi katerega koli nesteroidnega protivnetnega zdravila (NSAID). Zato je pri kombiniranju zdravila z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (to vključuje tudi zaviralce COX-2) potrebna previdnost.

Kombinacija z drugimi zdravili.

Ker se klopidogrel pretvori v svoj aktivni produkt razgradnje, kar se deloma zgodi zaradi delovanja elementa CYP2C19, bo uporaba zdravil, ki zmanjšujejo aktivnost tega encima, verjetno znižala tudi plazemske vrednosti presnovka. Da bi preprečili takšen učinek, se je treba izogibati sočasni uporabi zdravila z močnimi ali zmernimi zaviralci elementa CYP2C19.

Zdravila, ki zmanjšujejo učinkovitost CYP2C19, vključujejo esomeprazol, vorikonazol z omeprazolom, fluoksetin, flukonazol s fluvoksaminom, pa tudi tiklopidin z moklobemidom, cimetidin s kloramfenikolom, ciprofloksacin in okskarbazepin s karbamazepinom.

Zdravila PPI.

Enkratni dnevni odmerek omeprazola 80 mg v kombinaciji s klopidogrelom ali če so ta zdravila jemana v 12 urah, se je raven aktivnega produkta razpada zmanjšala za 45 % (z nakladalnim odmerkom) in 40 % (z vzdrževalnim odmerkom). Ob takšnem zmanjšanju se je zmanjšala tudi zaviranje agregacije trombocitov - za 39 % (z nakladalnim odmerkom) in za 21 % (z vzdrževalnim odmerkom). Pričakovati je mogoče, da bo zdravilo imelo podobno interakcijo z esomeprazolom. Zato jemanje zgoraj navedenih zdravil v kombinaciji ni priporočljivo.

Manj opazno znižanje ravni presnovka v krvi so opazili v primeru kombinacije z lansoprazolom ali pantoprazolom. Uporaba zdravila Zilt in pantoprazola v kombinaciji je povsem mogoča.

Kombinirana terapija z drugimi zdravili.

Antacidi ne vplivajo na stopnjo absorpcije klopidogrela. Produkti razgradnje karboksilnih skupin snovi lahko zavirajo aktivnost hemoproteina P450 2C9. Posledično se lahko poveča plazemska vrednost naslednjih zdravil - tolbutamida, fenitoina, pa tudi nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID), ki se presnavljajo s sodelovanjem hemoproteina P450 2C9. Tolbutamid s fenitoinom je dovoljeno kombinirati s klopidogrelom.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Pogoji shranjevanja

Zdravilo Zilt je treba hraniti na mestu, zaščitenem pred vlago in sončno svetlobo, ter nedostopnem majhnim otrokom.

[ 9 ], [ 10 ]

Posebna navodila

Ocene

Zilt velja za zelo učinkovito zdravilo. Njegova prednost je tudi precej nizka cena (v primerjavi z drugimi analogi). Mnenja kažejo, da je zdravilo zelo učinkovito v primeru uporabe po namestitvi stenta, pa tudi po srčnem infarktu. Opažajo izboljšanje zdravja, izginotje napadov angine pektoris in tromboze v venah z arterijami.

Med pomanjkljivostmi - posamezni bolniki poročajo o razvoju stranskih učinkov (kot sta huda dispneja in urtikarija). Toda z nadaljnjo terapijo te negativne manifestacije po kratkem času izginejo same od sebe.

[ 11 ], [ 12 ]

Rok uporabnosti

Zdravilo Zilt se lahko uporablja 3 leta od datuma izdelave zdravila.